復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍病因的研究進(jìn)展

陳正紅 綜述 程亞杰 審校

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(RAU)是口腔黏膜疾病中最為常見的潰瘍性病變，也是放射性治療后最常見并發(fā)癥之一。流行病學(xué)調(diào)查顯示無論性別、年齡、人種，RAV 發(fā)病率均無顯著性差異，常發(fā)生于唇、舌、頰、軟腭等無角化或角化較差的黏膜部位，有自發(fā)性燒灼痛和刺激性痛疼，痛重者連續(xù)發(fā)作，無間歇期，影響進(jìn)食及言語，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。綜合近年來RAU 病因研究情況，現(xiàn)綜述如下。

1.細(xì)胞免疫學(xué)說

近年來對(duì)細(xì)胞免疫研究主要集中在對(duì)RAU 患者T 淋巴細(xì)胞亞群的分析、功能測(cè)定和淋巴因子的研究等方面，大量研究表明T 淋巴細(xì)胞在RAU 的發(fā)病中起到重要作用。有學(xué)者進(jìn)行免疫學(xué)的研究觀察到本癥細(xì)胞免疫功能降低，IgA、IgG、IgM 多數(shù)位于正常范圍內(nèi)，補(bǔ)體成分多數(shù)屬正常，血清蛋白電泳結(jié)果顯示γ 球蛋白減低。Nalia Lewkowicz［3］等研究結(jié)果提示CD4降低、CD8不變或升高以及CD4/CD8倒置。在潰瘍發(fā)作期CD3、CD4細(xì)胞減少，而CD8細(xì)胞與對(duì)照組無顯著性差異，導(dǎo)致CD4/CD8之細(xì)胞比值降低。由于T 淋巴細(xì)胞減少，引起機(jī)體和/或局部細(xì)胞免疫功能降低，加之在一些其他因素的參與下，導(dǎo)致口腔黏膜上皮局部發(fā)生損傷、破壞，進(jìn)而壞死形成潰瘍。RAU 患者的PBMC 經(jīng)絲裂原PHA 誘導(dǎo)后，其分泌IL-2 和IFN-r 的功能、增殖能力及表面所表達(dá)的IL-2 受體亦低于對(duì)照組，進(jìn)一步說明RAU 發(fā)病與細(xì)胞免疫異常有一定關(guān)聯(lián)。

2.基因遺傳學(xué)說

對(duì)RAU 單基因遺傳、多基因遺傳、遺傳物質(zhì)和遺傳標(biāo)記物的研究顯示，RAU 的發(fā)病有遺傳傾向。Natalia Lewkowicz［4］等用家族系譜分析法對(duì)6 個(gè)家族4 代人中318 人患病情況進(jìn)行Th1/Th2/Th3/Th17 基因分析，發(fā)現(xiàn)RAU 的發(fā)病第一代為23.3%，第二代為39.9%，第三代為40%，第四代為39.4%，有明顯的家族性。Ozdemir M［5］等對(duì)患者血液中HLA 基因產(chǎn)物—HLA 抗原的研究顯示，RAU 患者攜帶HLA～HLA-A2、B12、B5、AW29、DR4 的頻率明顯高于正常人。利用HLA—A、B、C 和抗HLA—DR 的單克隆抗體對(duì)RAU 局部病變組織上皮細(xì)胞進(jìn)行HLA—I、II 類抗原研究，結(jié)果顯示潰瘍前期HLA—I、II 類抗原只存在于基底細(xì)胞，愈合后HLA 再次大大減少，證明CD8Tc 對(duì)上皮破壞與遺傳標(biāo)記物HLA 基因產(chǎn)生的調(diào)控有極為密切的關(guān)系。

3.環(huán)境影響學(xué)說

隨著“生物—心理—社會(huì)”醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)化，近年來對(duì)RAU 患者心理環(huán)境、社會(huì)環(huán)境、工作生活環(huán)境等的研究引起重視。Eleni Albanidou-Farmaki［6］等通過人格問卷調(diào)查結(jié)果表明，RAU 患者的A 型行為類型得分高于正常人。對(duì)發(fā)病者1年內(nèi)進(jìn)行回顧，多數(shù)人有明顯的重要生活事件存在，表明RAU 與緊張刺激后心理反應(yīng)密切相關(guān)。戴寧翔［7］等248 名研究生研究發(fā)現(xiàn)，學(xué)生RAU 復(fù)發(fā)率在考試前明顯上升;更換工作崗位的人在工作環(huán)境變化初期更容易復(fù)發(fā)RAU。此外，Scott T.Kozlak［8］等研究表明，RAU 發(fā)生與Vit B12及葉酸等攝入不足一定的相關(guān)性。

4.感染因素學(xué)說

近年來，在對(duì)口腔黏膜病的研究中，越來越多的學(xué)者注意到口腔黏膜所存在的環(huán)境，認(rèn)為RAU 的發(fā)病與HP 有關(guān)。Karaca S［9］等研究表明，HP 參與了口腔黏膜潰瘍病變的發(fā)生發(fā)展過程。HP 具有不需其他因素的介導(dǎo)直接致人體靶細(xì)胞突變的作用，通過細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，口腔HP 和消化道內(nèi)HP 的免疫特性與胃黏膜HP 十分相似，這可能是導(dǎo)致口腔潰瘍和消化道疾病的原因。有研究者應(yīng)用三聯(lián)法治療RAU 取得了較好的療效，并使RAU 的復(fù)發(fā)率明顯下降，這表明了RAU 與HP 有一定相關(guān)性。

5.氧自由基學(xué)說

近來有研究表明，氧自由基可能是眾多RAU 致病因素的共同樞紐環(huán)節(jié)。氧自由基能使富含多價(jià)不飽和脂肪酸的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的脂質(zhì)過氧化物(LPO)，造成細(xì)胞生物膜損傷，膜通透性增高，內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，最終導(dǎo)致細(xì)胞腫脹溶解。ArikanS［10］等研究表明，RAU 患者的SOD 活性有降低趨勢(shì)，而LPO 水平顯著升高，RAU 患者血漿和紅細(xì)胞SOD 含量較正常人減低，并且脂質(zhì)過氧化物含量明顯升高，提示氧自由基對(duì)黏膜細(xì)胞的損傷是RAU 發(fā)病的重要因素之一。

綜上所述，RAU 病因的研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展，但目前病因尚未完全明了，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)正從“分析時(shí)代”走向“系統(tǒng)時(shí)代”，系統(tǒng)方法已逐步向醫(yī)學(xué)領(lǐng)域滲透。如果分別從各個(gè)角度孤立地對(duì)這些致病因素進(jìn)行探討，很難得到一個(gè)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，難以完全解釋其發(fā)病機(jī)理。應(yīng)當(dāng)運(yùn)用系統(tǒng)方法探討RAU 的發(fā)病機(jī)制，形成新見解、新思想，為本病的防治探索出新的道路。

1 陳謙明，周曾同.口腔黏膜病學(xué)［M］.第3 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:58 -61.

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4 Lewkowicz N，Kur B，Kurnatowska A，et al.Expression of Th1/Th2/Th3/Th17-related genes in recurrent aphthous ulcers ［J］.Arch.Immunol.Ther.Exp，2011，59:399 -406.

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6 Albanidou-Farmaki E，Poulopoulos AK，Epivatianos A，er al.Increased anxiety level and high salivary and serum cortisol concentrations in patients with recurrent aphthous stomatitis［J］.Tohoku J Exp Med，2008，214:291 -296.

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