《國際心肺移植協(xié)會心臟移植受者管理指南》解讀——供心選擇與獲取

蘇文君 黃潔 鄭哲

心臟移植受者和供者的選擇對受者術后早期恢復及遠期預后產生重要影響。我國心臟移植總體數(shù)量與北美洲、歐洲相距甚遠，腦死亡供者心臟移植臨床經驗不足。近年來，隨著國內腦死亡供者的增多，迫切需要相關指南來指導心臟移植供者的選擇。國際心肺移植協(xié)會(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)于2010 年首次制定了《ISHLT 心臟移植受者管理指南》，在此對該指南供心選擇與獲取兩部分內容進行解讀。

移植心臟功能恢復受到供者術前狀況以及供、受者匹配等多方面因素的影響，其中受者因素包括受者進行心臟移植的時機、存在的并發(fā)疾病以及受者的心臟儲備功能。在使用“邊緣供心”的情況下，缺血時間是另一個重要因素。匹配一個特定的受者，供心的冷缺血時間非常重要，但這不是對移植物功能產生不良影響的獨立因素;如果供者死于中毒，則需聯(lián)合考慮年齡大、缺血時間延長等不良因素。盡管供心的獲取及移植技術已經較為成熟，但仍有一些因素如心肌保護方法、供心植入技術(雙心房與雙腔靜脈法)可對心臟移植受者術后產生不同的影響。

1 供心選擇

腦死亡時供者惡劣的內環(huán)境對供心不利，毫無疑問將促使心臟移植術后原發(fā)性移植物功能衰竭(primary graft failure，PGF)的發(fā)生。導致供者心功能不全的“兒茶酚胺風暴”(高血壓、心動過速以及強烈的血管收縮)，將增加心肌耗氧量，加重潛在的心肌缺血，啟動心肌過度收縮后的損傷和壞死過程，介導心肌纖維化。在這一激烈的交感神經系統(tǒng)激活過程后，隨之而來的是交感神經張力喪失，表現(xiàn)為外周循環(huán)阻力的迅速下降，繼而將導致第二階段的心肌損傷，表現(xiàn)為心肌負荷加重及冠狀動脈灌注異常。心肌損傷將與其他因素(如高齡供者和較長的缺血時間)共同增加PGF 發(fā)生的可能性。

1.1 供者年齡

高齡供者供心可增加心臟移植術后早期受者死亡和移植物功能衰竭的發(fā)生［1］。同時高齡對其他導致死亡的危險因素也有明顯的不利影響，包括供者左心功能不全、缺血時間延長及供受者心臟體積不匹配(即體積較小的供者心臟移植給心臟體積較大的受者)。高齡供者心臟儲備功能普遍下降，其供心移植給“邊緣受者”時表現(xiàn)更為明顯。除此之外，高齡供者心臟可能對心臟移植術后PGF 及早期急性排斥反應的耐受能力更差。

早期對于心臟移植供者年齡要求＜35 歲，但隨著40 年來心臟移植技術的發(fā)展，供者年齡標準也在逐步放寬，常規(guī)移植供者年齡可＞40 歲，且通常＞50 歲。安全的“供者年齡上限”尚未得到確認。相關研究通常通過人為劃定的年齡段(如40 或50 歲)進行分析，可能導致1 例41 歲供者供心移植給更大年齡的受者，無法為供者年齡與預后的關系提供準確的信息，同樣也不便于評價高齡供者對受者術后早期生存危險因素的影響。一些研究證明接受大于40 或50 歲供者供心的受者，其術后1 個月生存率小于接受40 歲以內供者供心的受者［2］。然而，也有研究表明，接受大于50 歲和較為年輕供者供心的兩組受者，其心臟移植術后30 d 死亡率或出院死亡率相似(5%和3.5%)［3］。

選擇建議［1-2］:(1)年齡＜45 歲的供者，其供心在缺血時間延長、受者存在并發(fā)癥以及受者術前血流動力學變化的情況下，也能耐受心臟移植手術;(2)供者年齡在45 ～55 歲，供心冷缺血時間≤4 h，受者無并發(fā)癥且不存在可能由于供者心功能稍弱而引起的嚴重并發(fā)癥時可以考慮使用;(3)供者年齡＞55 歲，不建議選用或僅用于挽救生命或“邊緣受者”等特殊情況。(Ⅱa 類推薦，B 級證據(jù))

1.2 合并感染的供者

不主張應用死于膿毒血癥或中樞神經系統(tǒng)感染的供者心臟，是基于以下原因:(1)具有潛在引起受者手術傷口或全身感染的可能;(2)具有引起受者內毒素休克的潛在可能;(3)供者存在因膿毒血癥所致的心功能不全［4-6］。供者感染累及受者可以引起嚴重的并發(fā)癥，包括腎移植受者動脈吻合口破裂(金黃色葡萄球菌及擬桿菌、大腸埃希菌感染)和胰腺移植后腸道-腹腔真菌感染(白假絲酵母菌)。盡管如此，仍有使用死于嚴重膿毒血癥和嚴重感染(腦膜炎、肺炎或感染性休克)的供者心臟并未傳染給受者的報道［4，7-8］;或者使用被細菌或真菌感染的供者心臟的病例，其手術結果令人滿意［9］?？傊?，供、受者感染傳播的風險并不高。

合并重度感染的供者同時符合以下條件時可選用其供心［4］:(1)供者為社區(qū)獲得性感染，并且迅速死亡(96 h 以內);(2)獲取供心前重復進行血培養(yǎng)結果均為陰性;(3)供者接受針對病原微生物特異性的抗感染治療;(4)供者心功能正常;(5)供心在直視下檢查未發(fā)現(xiàn)心內膜炎。如果這類供心用于移植，受者必須在術后首日開始進行血培養(yǎng)監(jiān)測，并且在術后一定時間內進行針對病原微生物特異性的抗感染治療。(Ⅱa 類推薦，C 級證據(jù))

1.3 潛在藥物中毒的供者

1.3.1 可卡因

可卡因對心臟的毒性包括血管收縮、冠狀動脈內皮功能障礙以及心肌毒性，通過強有力的α1 腎上腺素能受體起作用，間接引起交感神經系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，誘導內皮舒張因子減少，增加血管內血栓形成的風險，同時導致心肌收縮功能下降［10-11］。濫用可卡因最常見引起的心臟異常為左心室肥大(left ventricular hypertrophy，LVH)和心肌病。由于可卡因靜脈注射較非靜脈注射對心臟有更強的毒性作用，因此不建議使用靜脈濫用可卡因的供者供心。有非靜脈濫用可卡因史的供者供心用于心臟移植，術后早期是安全的。美國器官資源共享網絡(United Network of Organ Sharing，UNOS)數(shù)據(jù)顯示，接受非可卡因濫用供者供心的受者與接受既往(＞6 個月)或正在濫用可卡因供者供心的受者相比，心臟移植術后1 年死亡率相似［12-14］。

1.3.2 酗酒

乙醇對心臟的直接毒性作用包括心肌能量儲備下降，減少肌漿網對鈣的有效攝取以及鈉鉀ATP 酶的活性，阻礙肌鈣蛋白與Ca2+結合，減弱肌球蛋白與肌鈣蛋白的相互作用［13］。選用有酗酒史的供者供心行心臟移植可通過上述一系列異常的生物化學過程導致術后PGF 的發(fā)生，移植后受者和移植物早期生存率較低。但也有相反的研究結果提示，飲酒可能對移植心臟有一定的保護作用，與不接受飲酒供者供心的受者相比，接受飲酒供者供心的受者術后移植心臟功能狀態(tài)更好［14］。

1.3.3 一氧化碳中毒

一氧化碳對血紅蛋白的親和力較氧氣更強，可與氧氣競爭性結合細胞色素a3，使氧合血紅蛋白解離曲線左移，減少對組織的供氧量，致使細胞線粒體呼吸功能受損。心肌細胞對缺氧較為敏感，心肌細胞缺氧損傷可能導致PGF。使用一氧化碳中毒供者供心進行移植的相關研究結果不一，其安全性尚未確定［15-16］。

1.3.4 其他中毒

相關研究結果顯示，使用氰化物、甲醇、搖頭丸等各種化合物中毒的供者供心進行移植后均取得了滿意效果［17-20］。對于上述這些種類化合物中毒的供者，在其心功能良好的前提下，可以考慮選用其供心進行心臟移植。

1.3.5 選擇建議［12，14，17］

(1)過去或現(xiàn)在有非靜脈可卡因濫用史，心功能正常且無LVH 的供者心臟可用于移植。(2)基于目前對使用“酒精濫用史”的供者心臟進行移植的結果報道有分歧，使用這樣的供心仍被認為是不明智的。(3)基于目前使用死于一氧化碳中毒的供者心臟的安全性未被確認，建議慎用;可以考慮選用的條件包括:心電圖及心臟超聲檢查結果正常，心肌損傷標志物僅輕度升高，正性肌力藥物應用劑量較低，心臟缺血時間短，供、受者體質量匹配良好，受者肺動脈阻力正常。(Ⅱa 類推薦，C 級證據(jù))

1.4 存在心臟疾病的供者

1.4.1 冠狀動脈性心臟病(coronary artery disease，CAD)

供者存在明確或未明確的CAD，可能導致移植后急性移植物功能衰竭以及增加隨后進展為心臟移植物血管病變(cardiac allograft vasculopathy，CAV)的風險。目前尚缺乏文獻證據(jù)支持可以接受何種嚴重程度的CAD 作為供心而不增加術后移植物功能衰竭的風險［21］。有報道顯示，應用冠狀動脈血管病變多于1 支的供心，受者術后發(fā)生早期移植物功能衰竭的風險較大;接受無CAD、單支血管病變CAD、2 ～3 支血管病變CAD 供者供心的受者術后早期移植物功能衰竭發(fā)生率分別為6.3%，7.5%，42.3%［22］。

1.4.2 LVH

不使用LVH 供者心臟是考慮到其可能增加早期移植物功能衰竭的風險、舒張性心力衰竭的遠期影響及不甚理想的遠期存活率。此外，LVH 可能與其他因素共同起作用引起早期移植物功能衰竭，這些因素包括供者高血壓病史、供心缺血時間、LVH嚴重程度、供心大小以及LVH 的確診證據(jù)是否來自心電圖。一項小型研究結果顯示，供者任何程度的LVH 均可導致早期移植物功能衰竭［23］。而另一項研究則發(fā)現(xiàn)供者輕、中度LVH 并不增加受者術后30 d 死亡率;只有在供心左心室壁厚度＞14 mm 時，受者移植術后早期死亡率才增加［24］。

1.4.3 心臟瓣膜病

存在二葉主動脈瓣病變的供者心臟未被禁止用于心臟移植，有血流動力學紊亂的瓣膜病供者心臟仍然可以進行心臟移植。主動脈瓣經修復或替換［25］、關閉不全的二尖瓣經修復［26］后作為供心用于心臟移植，術后效果令人滿意。

1.4.4 選擇建議［18，27］

心功能正常的二葉主動脈瓣供心可以用于心臟移植。供心二尖瓣和主動脈瓣解剖或者血流動力學異常，經修補或者替換后可用于心臟移植。(Ⅰ類推薦，B 級證據(jù))

在發(fā)現(xiàn)供者心臟任何一條冠狀動脈主干發(fā)生堵塞時將不被考慮使用;除非同時對受者進行冠狀動脈旁路移植，方可用于對常規(guī)心臟移植手術有相對禁忌證的備選受者。如果心電圖未發(fā)現(xiàn)LVH 及左心室壁厚度＜14 mm，供者僅有輕度LVH，可以考慮使用。(Ⅱa 類推薦，C 級證據(jù))

1.5 供者心臟功能

已知導致早期移植物功能衰竭的供者相關危險因素有:使用大劑量正性肌力藥物，心臟收縮功能下降(特別是節(jié)段性室壁運動異常)，高齡供者，供、受者心臟體積不匹配。有研究顯示，供者術前需用劑量＞20 μg·kg-1·min-1多巴胺或多巴酚丁胺支持，合并或不合并應用其他正性肌力藥物是術后發(fā)生PGF 和受者早期死亡的獨立危險因素［27］。然而在治療低外周血管阻力引起的血流動力學異常時，血管活性藥物常常是必須應用的。因此，只有在供者心臟的前后負荷糾正至最佳狀態(tài)后，大劑量靜脈血管活性藥物仍無法減量時，才能確認供心不適合用于移植。僅有CK-MB 同工酶和肌鈣蛋白等心肌損傷標志物的升高，不應作為棄用供心的理由。如果確實存在顯著心肌損傷伴隨相關標志物釋放，通常超聲心動圖能夠有所體現(xiàn)，往往表現(xiàn)為心臟彌漫性或節(jié)段性室壁運動異常。

就心臟功能而言，如果供者有難以控制的室性心律失常，需要大劑量靜脈血管活性藥支持(前、后負荷調整到位后，仍需多巴胺20 μg·kg-1·min-1或者其他相似劑量的腎上腺素類藥物)，超聲心動圖顯示輕微的室壁運動異常;或盡管在正性肌力藥物應用下血流動力學穩(wěn)定后左心室射血分數(shù)仍＜40%，不推薦用于心臟移植。(Ⅰ類推薦，B 級證據(jù))

1.6 供、受者心臟體積的匹配

供心體積過大常見于下列情況:(1)兒童心臟移植時，未能對體積過小的受者心臟進行準確判斷;(2)受者心臟疾病并未引起心臟擴大，但植入了較大體積的供心;(3)受者既往多次手術使縱隔纖維化，即便可以切開左側心包膜讓供心突入左側胸腔，仍有可能導致移植心臟受到擠壓，甚至在關閉胸腔時影響血流動力學的穩(wěn)定性。嚴重的供心體積過小同樣帶來很多問題，體積過小的心臟很難支持體型較大受者的血液循環(huán)。因此需要在為特定受者選擇大小適合的供心時做出恰當?shù)呐袛唷Ｓ捎诔曅膭訄D所顯示的成人心臟體積大小與體質量之間的關聯(lián)較差，增加了供、受者心臟體積匹配的難度［28］。一般原則是成人供者體質量與受者體質量相差在30%以內。受者在非緊急情況下進行心臟移植，供、受者體質量之比為0.8 ～1.0［29-30］，對術后受者生存率無不利影響。而受者在UNOS1 狀態(tài)(即緊急狀態(tài))下進行心臟移植，接受心臟儲備功能較低的小體積供心后生存率相對較低［27］。一項多變量分析結果顯示，心臟體積較小的女性供者供心給心臟體積較大的男性受者是術后早期發(fā)生移植物功能衰竭的獨立危險因素。此外，供、受者心臟體積不匹配與其他危險因素(如供者年齡較大、供者心臟收縮功能異常、供心缺血時間較長等)共同作用，會導致術后早期移植物功能衰竭的發(fā)生。

選擇建議［29-30］:一般原則是供者體質量不低于受者體質量的70%，進行心臟移植是安全的。男性供者平均體質量為70 kg 時，無論受者體質量大小如何都是安全的。但當供者為女性、受者為男性時，供者體質量不得低于受者體質量的80%。(Ⅰ類推薦，C 級證據(jù))

1.7 預期缺血時間

供心缺血時間延長將不利于心臟移植術后即刻心功能的恢復。此外，缺血時間延長與其他一些危險因素(高齡供者，供者需正性肌力藥物維持循環(huán)以及供者心功能異常)等共同作用，將進一步增加術后PGF 發(fā)生的風險。由于其他危險因素的共同參與，缺血時間上限尚無明確界定。例如，1 例年輕、心功能較好、不需應用正性肌力藥物的供者心臟，通常能耐受＞6 h 的缺血時間，且術后移植心臟功能良好;然而，1 例高齡且需正性肌力藥物支持的供者心臟，可能難以耐受長時間的缺血。

選擇建議［27］:一般原則是心肌冷缺血時間應＜4 h。在年輕供者、心功能正常、未使用正性肌力藥物支持條件下，缺血時間＞4 h 的供心可被接受。(Ⅰ類推薦，C 級證據(jù))

2 供心獲取

供心獲取過程同植入過程一樣，對整個心臟移植手術的成功至關重要。供者評估、選擇以及外科手術技術將對受者術后即刻及中遠期存活產生深遠的影響。術者必須確認供者心臟在外觀和超聲心動圖上無異常表現(xiàn)，且體積與受者匹配;明確是否存在可覺察的CAD 及心肌損傷。如果這些情況存在，則應重新考慮供者心臟是否適合移植。

獲取供心過程中所致的右心擴大，通常發(fā)生在腹腔臟器切取過程中因出血和液體丟失較多、補液過量時。右心擴大可導致心臟移植術后右心功能不全，使治療變得非常復雜。盡管大多數(shù)心臟異常(如卵圓孔未閉、二葉主動脈瓣)并不會對受者術后早期恢復產生太大的影響，但器官切取后對供心進行徹底的檢查十分必要。如果供心存在通過永存左上腔靜脈逆行引流的冠狀靜脈竇口閉鎖，但在心臟檢查及植入時未被發(fā)現(xiàn)，術中結扎左上腔靜脈則很可能導致不可逆PGF 的發(fā)生;在獲取供心時僅需簡單探查右心房，查看冠狀竇口是否存在，就能夠避免出現(xiàn)相關問題［31］。

目前，心臟移植是治療各種晚期心臟疾病的重要手段。但由于供者缺乏，導致很大一部分等待心臟移植的患者得不到治療。另一方面，很多潛在的心臟移植供器官被放棄使用。在器官缺乏的今天，非常有必要重新審視經典的供心選擇標準，特別是對急需盡早心臟移植、病情非常嚴重的心力衰竭患者。因此，應進一步深入研究“邊緣性供器官”以擴大供心來源。

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