新生兒呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎危險(xiǎn)因素的Meta分析＊

譚 斌，張 帆，黃婭鈴，張 弦，楊世亞，李迎麗，邱景富

（重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院 400016）

2000年9月，聯(lián)合國(guó)千年首腦會(huì)議提出了“千年發(fā)展目標(biāo)”（the millennium development goals，MDGs）。1990 年 至2015年，將5歲以下兒童病死率降低2／3為基本目標(biāo)之一。而呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）是造成新生兒死亡的重要原因之一。VAP是指機(jī)械通氣（MV）48h后至拔管后48h內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是醫(yī)院獲得性肺炎的重要類型［1］。隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)水平的提高，機(jī)械通氣逐漸成為治療新生兒呼吸衰竭的主要措施，使得早產(chǎn)兒、極低出生體質(zhì)量?jī)旱膿尵瘸晒β拭黠@提高［2］。但是，其并發(fā)癥即呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎也增加了患兒發(fā)生醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)，使得新生兒發(fā)病率和病死率增高、撤機(jī)時(shí)間延長(zhǎng)和治療費(fèi)用增加，由此給住院患者和國(guó)家增加了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，中國(guó)新生兒VAP的發(fā)病率為58.5%，病死率為25.0%［3］，而國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，國(guó)外新生兒發(fā)病率為7%～40%［4］。目前，有大量文獻(xiàn)記載了成人VAP的臨床特點(diǎn)及流行病學(xué)資料，但新生兒因其特殊的生理特點(diǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究旨在全面收集和評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)中國(guó)新生兒VAP的研究，探討中國(guó)新生兒VAP主要危險(xiǎn)因素，以期為臨床預(yù)防及治療提供參考依據(jù)，降低新生兒的發(fā)病率及病死率。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究?jī)?nèi)容關(guān)于中國(guó)新生兒VAP危險(xiǎn)因素；（2）研究設(shè)計(jì)類型為病例對(duì)照研究；（3）MV時(shí)間表述明確（≥48h）；（4）VAP診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；（5）語言為中英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)沒有提供可用于分析的數(shù)據(jù)，如OR值及95%CI；（3）綜述、科普、觀點(diǎn)類文章。

1.2 檢索資源 計(jì)算機(jī)檢索了中文數(shù)據(jù)庫［中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）、重慶維普（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫］和外文數(shù)據(jù)庫（Pubmed、Web of Science）中關(guān)于中國(guó)新生兒VAP危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫至2013年4月。

1.3 檢索策略 采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為（呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎o(hù)r呼吸機(jī)相關(guān)肺炎）and（新生兒or NICU）and［危險(xiǎn)因素or病因or高危因素。英文檢索詞為（Pneumonia，Ventilator－Associated（mesh）OR Pneumonia，Ventilator Associated OR Ventilator－Associated Pneumonia OR Ventilator Associated Pneumonia］AND［Risk factors（mesh）OR Factor，Risk OR Factors，Risk OR Risk factor OR Dangerous factors OR Hazards OR Causes］AND（Neonatal OR Newborn）AND China。檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入到EndnoteX6文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行查重和篩選。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用 Newcastle－Ottawa Scale（NOS）標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS包括：研究對(duì)象選擇4個(gè)條目（4分），組間可比性1個(gè)條目（2分）和結(jié)果測(cè)量3個(gè)條目（3分）?？偡止灿?jì)9分，0～4分為低質(zhì)量研究，5～9分為高質(zhì)量研究。由2名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果若出現(xiàn)分歧，則課題組進(jìn)行討論確定，必要時(shí)咨詢相關(guān)專家意見。

1.5 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)提取表是經(jīng)過預(yù)提取并反復(fù)修改后最終確定，然后由2名研究者按照數(shù)據(jù)提取表獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)信息，提取的信息主要包括：（1）文獻(xiàn)基本信息，包括文題、作者及發(fā)表時(shí)間；（2）研究對(duì)象、研究時(shí)間、研究類型和地區(qū)；（3）主要結(jié)局指標(biāo)，包括發(fā)病率和危險(xiǎn)因素等數(shù)據(jù)。然后對(duì)提取的資料進(jìn)行交叉核對(duì)，討論達(dá)成一致，必要時(shí)咨詢相關(guān)專家意見。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Review Manager5.1對(duì)全部納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)中若P＞0.05，則選用固定效應(yīng)模型，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型；對(duì)各研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)，計(jì)算合并OR值及95%CI，進(jìn)行Z檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用合并后的對(duì)照組某危險(xiǎn)因素的暴露率（P0）代表總體人群暴露率（Pe），來計(jì)算人群歸因危險(xiǎn)度百分比（PARP），計(jì)算公式如下：PARP＝Pe（OR－1）／Pe（OR－1）＋1。采用逐一排除的敏感性分析檢測(cè)Meta分析結(jié)果是否穩(wěn)定；用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 檢索后共得到104篇文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩和全文篩選，最終納入文獻(xiàn)20篇，共計(jì)20項(xiàng)研究（文獻(xiàn)篩選流程見圖1）。入選文獻(xiàn)研究累計(jì)病例1145例，對(duì)照2610例，研究時(shí)間范圍1994～2012年，研究時(shí)間1年至7年，研究地點(diǎn)包括了中國(guó)的西南、華東、華南、華北等地區(qū)；納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)得分最低5分，最高7分，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 危險(xiǎn)因素的合并OR及95%CI 每篇文獻(xiàn)所研究的危險(xiǎn)因素不盡相同，最后歸納總結(jié)出影響新生兒VAP的10個(gè)危險(xiǎn)因素，包括早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、低體質(zhì)量、頭部仰臥位、原發(fā)性肺部疾病、機(jī)械通氣時(shí)間及侵入性操作（重插管、胸腔引流、鼻胃管、腸外營(yíng)養(yǎng)和血制品應(yīng)用），見表2。結(jié)果顯示，除了剖宮產(chǎn)和胸腔引流外，其余因素都是新生兒VAP的高危因素。森林圖以早產(chǎn)兒為例，見圖2。

表1 納入研究基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表1 納入研究基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 新生兒VAP危險(xiǎn)因素的Meta分析

圖2 早產(chǎn)兒VAP的危險(xiǎn)因素Meta分析森林圖

2.2.2 危險(xiǎn)因素的PARP 新生兒VAP危險(xiǎn)因素PARP結(jié)果顯示，除胸腔引流、MV時(shí)間小于3d和腸外營(yíng)養(yǎng)外，其余危險(xiǎn)因素的歸因危險(xiǎn)度均較大，對(duì)新生兒VAP的發(fā)生有較大的影響，其影響程度依次為：MV時(shí)間大于或等于3d、原發(fā)性肺部疾病、頭部仰臥位、鼻胃管、早產(chǎn)、重插管、低體質(zhì)量、血制品應(yīng)用、剖宮產(chǎn)及腸外營(yíng)養(yǎng)，見表3。

表3 新生兒VAP危險(xiǎn)因素的PARP

續(xù)表3 新生兒VAP危險(xiǎn)因素的PARP

圖3 MV時(shí)間大于或等于3d納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3 敏感性分析 本次Meta分析對(duì)不同危險(xiǎn)因素里的每篇文獻(xiàn)進(jìn)行了逐一排除后，各危險(xiǎn)因素OR值沒有本質(zhì)性改變。

2.4 發(fā)表偏倚 對(duì)所有納入研究進(jìn)行漏斗圖檢驗(yàn)，均存在對(duì)稱性，未見明顯的發(fā)表偏倚，以MV時(shí)間大于或等于3d為例，漏斗圖見圖3。

3 討 論

3.1 新生兒VAP的危險(xiǎn)因素 雖然目前國(guó)內(nèi)已有少量研究對(duì)新生兒VAP的危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討，但未對(duì)已有研究進(jìn)行分析匯總形成較一致的意見，本研究旨在綜合國(guó)內(nèi)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，采用Meta分析的方法，對(duì)新生兒VAP危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合評(píng)估。結(jié)果顯示中國(guó)新生兒VAP發(fā)病率較高，僅從納入的文獻(xiàn)就可以發(fā)現(xiàn)發(fā)病率高達(dá)62.8%［24］，高出國(guó)外的發(fā)病率近20%［4］。進(jìn)一步研究顯示，早產(chǎn)、低體質(zhì)量、頭部仰臥位、原發(fā)性肺部疾病、機(jī)械通氣時(shí)間及侵入性操作等都是導(dǎo)致新生兒VAP的危險(xiǎn)因素，其歸因危險(xiǎn)百分比都比較高，最高可達(dá)57.64%，說明如果停止暴露于這些危險(xiǎn)因素，新生兒的VAP發(fā)病率有可能會(huì)得到較大的降低。這些危險(xiǎn)因素中，早產(chǎn)、重插管及頭部仰臥位等都為可控因素，臨床上完全可以預(yù)防，是降低新生兒VAP的發(fā)病率和病死率的有效手段。機(jī)械通氣作為一項(xiàng)有創(chuàng)的輔助治療，并不是對(duì)所有患兒都有利，尤其對(duì)新生兒重度監(jiān)護(hù)室患兒來說，新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，正常呼吸道的屏障功能易遭到破壞，相比成人則更容易并發(fā)VAP。本研究顯示MV時(shí)間小于3d對(duì)患兒的治療是有幫助的，MV時(shí)間大于或等于3d，明顯增加了患兒并發(fā)VAP的風(fēng)險(xiǎn)。相反，胸腔引流并沒有增加新生兒VAP的風(fēng)險(xiǎn)，這可能與納入的樣本量比較小有關(guān)，其是否是一個(gè)明確的危險(xiǎn)因素還有待進(jìn)一步研究。

在納入的20篇文獻(xiàn)中，雖然嚴(yán)純雪等［8］、袁天明等［9］、陳弘等［11］和Yuan等［18］研究時(shí)間跨度較長(zhǎng)，期間各醫(yī)院使用呼吸機(jī)的水平差異較大，不同時(shí)間段得出的VAP危險(xiǎn)因素有所不同。但是，經(jīng)過逐一排除可能影響危險(xiǎn)因素結(jié)果的文獻(xiàn)后，敏感性分析結(jié)果顯示OR值沒有本質(zhì)性改變，說明本次Meta分析的結(jié)果是可靠的?？傊舜蜯eta分析為臨床上預(yù)防新生兒VAP提供了明確的參考依據(jù)，臨床醫(yī)師應(yīng)采取有針對(duì)性的切實(shí)可行的預(yù)防措施來降低中國(guó)新生兒VAP的病死率。

3.2 本研究的局限性及展望 本研究嚴(yán)格按照Meta分析的方法進(jìn)行，但仍存在不足之處：（1）納入到研究中患者自身、醫(yī)療水平、地域等因素不盡相同；（2）納入文獻(xiàn)研究的危險(xiǎn)因素不盡相同，本研究?jī)H對(duì)納入研究中關(guān)注程度較高的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，而對(duì)部分危險(xiǎn)因素未予以評(píng)價(jià)，例如張德雙等［12］對(duì)Apgar評(píng)分（新生兒出生后立即檢查其身體狀況的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估方法）進(jìn)行的研究，由于文獻(xiàn)比較少，數(shù)據(jù)不能合并，所以，未納入本文危險(xiǎn)因素的評(píng)價(jià)；（3）納入文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊，部分研究樣本量較小，代表性較差，這在一定程度上影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，導(dǎo)致新生兒VAP可能的危險(xiǎn)因素有早產(chǎn)、低體質(zhì)量、MV≥3d、頭部仰臥位、重插管、原發(fā)性肺部疾病、腸外營(yíng)養(yǎng)、血制品應(yīng)用及鼻、胃管。新生兒VAP是醫(yī)院內(nèi)感染發(fā)病的第2位，僅排在泌尿道感染之后，但卻是重癥監(jiān)護(hù)病房醫(yī)院感染中的第1位［25］，作者在明確了危險(xiǎn)因素后，建議臨床醫(yī)師制訂出針對(duì)性的預(yù)防措施，同時(shí)在以后的研究中，盡可能的開展高質(zhì)量的隊(duì)列研究，也可適當(dāng)開展干預(yù)性實(shí)驗(yàn)，對(duì)有關(guān)新生兒呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的危險(xiǎn)因素進(jìn)行驗(yàn)證和補(bǔ)充。

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