高危型HPV感染宮頸病變治療研究

劉春梅,陳錦云,桑曉梅,唐靜, 鄭玲(.瀘州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,瀘州 646000;2.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,重慶 40006)

·臨床報(bào)道·

高危型HPV感染宮頸病變治療研究

劉春梅1,陳錦云2*,桑曉梅1,唐靜1, 鄭玲1
(1.瀘州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,瀘州 646000;2.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,重慶 400016)

目的 通過使用高能聚焦超聲和利普刀治療高危型人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染宮頸病變,比較其療效和安全性,尋找治療高危型HPV感染宮頸病變的有效措施。方法 將2010年5月～2012年1月確診感染高危型HPV宮頸病變90例患者,隨機(jī)分為聚焦超聲治療組、利普刀治療組及對(duì)照組,隨訪并評(píng)價(jià)3組患者的HPV-DNA滴度變化和治療效果。結(jié)果 治療后6個(gè)月和12個(gè)月超聲組、利普刀組與對(duì)照組比較,HPV降低時(shí)間短、轉(zhuǎn)陰率高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。超聲組和利普刀組治愈率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。超聲組、利普刀組與對(duì)照組治療后6個(gè)月和12個(gè)月治愈率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。利普刀組2例復(fù)發(fā),而超聲組1例復(fù)發(fā)。結(jié)論 高能聚焦超聲是治療高危型HPV感染宮頸病變有效的方法,可用于臨床治療。

高能聚焦超聲治療；利普刀治療；高危HPV感染

高危型人乳頭狀瘤病毒(HPV)持續(xù)感染與宮頸癌前病變和宮頸癌有著密切關(guān)系。隨著高危型HPV和細(xì)胞學(xué)宮頸癌篩查開展,對(duì)高危型HPV持續(xù)感染宮頸病變患者是否需要治療及如何有效治療提出了需求,早期診斷和治療宮頸高危型HPV持續(xù)感染對(duì)預(yù)防宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生有重要意義。本研究旨在觀察高能聚焦超聲及利普刀對(duì)高危HPV感染宮頸病變的治療和隨訪,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇在2010年5月～2012年1月確診為宮頸高危型HPV感染[先檢測(cè)高危型HPV感染陽性者,行第2代雜交捕獲(HC-2)定量檢測(cè)]患者共90例,其中單純宮頸高危HPV感染66例,宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變 (CIN)Ⅰ級(jí)24例,年齡22～53 歲,平均(33.98±13.83)歲。結(jié)合患者治療意愿分成3組,統(tǒng)計(jì)各組年齡、初次性生活年齡、性伴侶數(shù)、孕產(chǎn)次、治療前病毒滴度。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 1)性生活史3年以上女性,有明顯臨床癥狀和治療要求的患者,檢測(cè)屬高危型HPV感染,采用HC-2試驗(yàn)法檢測(cè)高危型HPV病毒載量,檢測(cè)值>1,RLU/CO為陽性；2)宮頸液基薄層細(xì)胞學(xué)(TCT)、陰道鏡、宮頸多點(diǎn)活檢并行宮頸管搔刮術(shù),經(jīng)組織病理檢查為單純高危型HPV感染和/或CINⅠ(無宮頸癌變)；3)無生殖道急性炎癥；4)近3個(gè)月內(nèi)未經(jīng)藥物及其他物理治療；5)患者充分知情同意,并具備隨訪條件；6)愿意接受高能聚焦超聲或利普刀治療者納入實(shí)驗(yàn)組,愿意單純接受隨訪觀察者納入對(duì)照組。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)宮頸癌及CINⅡ-Ⅲ；2)妊娠和哺乳期婦女；3)合并嚴(yán)重心血管、腦、肺及肝腎功能異常和內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾?。?)合并免疫系統(tǒng)疾病或服用免疫抑制藥物等。

1.1.3 質(zhì)量控制 對(duì)于取材和隨訪、細(xì)胞學(xué)和病理報(bào)告采取專人負(fù)責(zé)制,減少操作和閱片誤差。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲組 采用重慶海扶技術(shù)有限公司研制的CZF型超聲治療儀。治療參數(shù)設(shè)置為功率3.0～3.5 W,脈沖頻率1 000 Hz,頻率9.9 MHz?；颊呷“螂捉厥?常規(guī)消毒外陰、陰道、宮頸,暴露宮頸。宮旁阻滯麻醉后治療頭緊貼宮頸表面,以宮頸外口為中心1～2 mm/s的速度呈環(huán)形或放射形掃描,邊緣超過鱗柱交界轉(zhuǎn)化區(qū)2～3 mm,直至病變組織出現(xiàn)充血、水腫、明顯萎縮為度。

1.2.2 利普刀組 采用美國(guó)ellman婦科利普刀,選擇電切+電凝功率4～5 W,電凝功率為7～8 W,患者取截石位,常規(guī)消毒外陰、陰道和宮頸,暴露宮頸。宮旁阻滯麻醉后用復(fù)合碘液涂敷宮頸,明確病變范圍,先行環(huán)形電凝寬度在轉(zhuǎn)化區(qū)3～5 mm,再用三角形電極按順時(shí)針方向電凝宮頸管組織深度約2 mm,創(chuàng)面予以球形電極電凝止血。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 治療后2、4 w隨訪,對(duì)治療后出現(xiàn)的陰道排液量性狀及持續(xù)時(shí)間、陰道出血量及持續(xù)時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.2 隨訪 治療后禁止性生活、盆浴及陰道沖洗3個(gè)月,觀察陰道出血及排液,如陰道出血多于月經(jīng)量則隨診。治療后第1次月經(jīng)干凈后、術(shù)后3、6、12個(gè)月各隨訪1次。第1次月經(jīng)干凈后觀察宮頸創(chuàng)面修復(fù)情況,以后每次隨訪均行宮頸細(xì)胞學(xué)、HC-2和陰道鏡檢查,必要時(shí)行宮頸活檢和頸管診刮。

1.3.3 病毒療效評(píng)價(jià) 術(shù)后3、6、12個(gè)月高危HPV滴度檢測(cè)。

1.3.4 宮頸治療后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1)治愈：術(shù)后6個(gè)月內(nèi),原有病灶完全消退或無細(xì)胞學(xué)異常；2)好轉(zhuǎn)：病灶部分消退；3)無效：病灶未消退或細(xì)胞學(xué)持續(xù)異常；4)復(fù)發(fā)：已治愈患者隨訪6個(gè)月以上,HPV感染和/或病灶再次出現(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料采用單因素方差分析檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

3組年齡、初次性生活年齡、性伴侶數(shù)、妊娠和分娩次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 3組一般情況比較

2.2 病毒療效評(píng)價(jià)

HPV感染為高危型HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56,3組治療前HPV滴度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。超聲組與利普刀組患者HPV病毒載量總體皆呈現(xiàn)下降趨勢(shì),與對(duì)照組各組間兩兩比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。術(shù)后3、6、12個(gè)月超聲組轉(zhuǎn)陰率分別為21例(65.63%),24例(75.00%),26例(81.25%),均高于利普刀組。與對(duì)照組各組間兩兩比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) (見表3)。

表2 3組治療前后HPV滴度

與對(duì)照組比較,*P<0.05

表3 3組治療后HPV轉(zhuǎn)陰率

與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.3 宮頸局部療效評(píng)價(jià)

超聲組患者術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月治愈率分別為78.13%(25/32)和81.25%(26/32),利普刀組患者術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月治愈率分別為73.33%(22/30)和70.00%(21/30),兩組治愈率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而與對(duì)照組各組間兩兩比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。隨訪觀察術(shù)后12個(gè)月利普刀組2例復(fù)發(fā),而超聲組1例復(fù)發(fā) (見表4)。

表4 3組治療后宮頸局部療效比較[n(%)]

與對(duì)照組比較,*P<0.01

2.4 超聲組和利普刀組術(shù)后不良反應(yīng)比較

兩治療組在治療和隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng),術(shù)后隨訪比較陰道流液量、出血量及腰骶部墜脹不適癥狀,超聲組明顯少于利普刀組。

3 討論

目前認(rèn)為高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因。高危型HPV持續(xù)感染平均8～24個(gè)月可發(fā)生宮頸癌前病變,8～12年可發(fā)展為浸潤(rùn)癌,對(duì)高危型HPV感染及宮頸癌前病變?cè)绨l(fā)現(xiàn)、早治療可有效阻斷其發(fā)展成為宮頸癌。目前已分出100余種HPV DNA,其中30多種與宮頸感染和病變有關(guān)。根據(jù)其致病力的大小分為高危型和低危型兩種,國(guó)際癌癥研究協(xié)會(huì)對(duì)9個(gè)國(guó)家11次病例對(duì)照研究資料分析發(fā)現(xiàn),高危型主要為HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等15種,主要導(dǎo)致宮頸癌前病變和宮頸癌的發(fā)生。

現(xiàn)在對(duì)HPV感染的治療尚無特效方法,HPV治療性疫苗還在研究中。75%女性在一生中可能感染HPV,但多數(shù)可以自身清除,平均感染時(shí)間8個(gè)月。通過機(jī)體自身免疫系統(tǒng)可使多數(shù)HPV病毒逐漸被清除,不發(fā)展為浸潤(rùn)癌,但部分高危型HPV可導(dǎo)致宮頸持續(xù)感染。研究[1]表明,CIN的發(fā)生與高危型HPV載量有關(guān),病毒載量越高,CIN發(fā)生危險(xiǎn)度越高。因此,早期診斷和治療宮頸高危型HPV持續(xù)感染對(duì)預(yù)防宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生至關(guān)重要。

2013年美國(guó)臨床病理學(xué)家學(xué)會(huì)(ASCP)指南對(duì)細(xì)胞學(xué)陰性、HPV陽性的30歲以上女性進(jìn)行HPV16/18基因分型檢測(cè),以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常中的上皮內(nèi)瘤變高危人群。CINⅠ的逆轉(zhuǎn)、持續(xù)及進(jìn)展率分別為60%、30%及10%,由于進(jìn)展慢,發(fā)展為浸潤(rùn)癌的機(jī)會(huì)很小。臨床基本認(rèn)為可不予治療,但有發(fā)展的潛在危險(xiǎn),通過HPV-DNA檢測(cè)可以幫助確定高風(fēng)險(xiǎn)患者,對(duì)臨床決策有重要參考價(jià)值,既可避免過度治療又可確切篩選高風(fēng)險(xiǎn)患者。本研究中納入患者均為高危HPV感染患者,有單純高危HPV感染無細(xì)胞學(xué)改變和高危型HPV感染CINⅠ。宮頸癌相關(guān)因素的年齡、初次性生活年齡、性伴侶數(shù)、妊娠和分娩次數(shù)比較,3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前對(duì)于部分有明顯臨床癥狀(如白帶增多、性生活后陰道出血等)的患者有治療要求,臨床上多采用物理方法治療[2,3],主要包括冷凍、激光及利普刀等治療。有研究[4-6]認(rèn)為,聚焦超聲可治療宮頸持續(xù)高危HPV感染。聚焦超聲具有良好的組織穿透性、定位性及能量沉積性,透過表層組織聚焦于特定深度的靶區(qū),發(fā)生熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化效應(yīng)及聲化學(xué)反應(yīng)等,使病變組織變性、促進(jìn)組織重建。由于病變組織或增殖旺盛的組織對(duì)超聲更敏感,故可選擇性損傷病變組織細(xì)胞,由內(nèi)而外消除整個(gè)病灶。聚焦超聲治療的有效距離為4 mm,宮頸上皮組織厚2.5 mm,采用聚焦超聲治療合并高危型HPV感染的宮頸疾病,在消除病灶的同時(shí)調(diào)節(jié)免疫機(jī)制,清除致癌因子[7,8]。本研究中超聲組與利普刀組患者HPV病毒載量總體皆呈現(xiàn)下降趨勢(shì),超聲組術(shù)后3、6、12月HPV病毒轉(zhuǎn)陰率分別為21(65.63%)、24(75.00%)、26(81.25%),均高于利普刀組和對(duì)照組。

聚焦超聲可使病變組織變性,促進(jìn)組織重建和改善微循環(huán),從而使病變組織恢復(fù)正常形態(tài)和功能,理論上有殺滅宮頸高危型HPV和治療CIN的可行性。且國(guó)內(nèi)[9,10]有關(guān)使用聚焦超聲治療宮頸HPV感染和CIN的報(bào)道,均取得了良好療效。在本研究中,高能聚焦超聲和利普刀治療高危HPV感染和/或CINⅠ,兩組患者術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月治愈率分別為超聲組78.13%(25/32)、81.25%(26/32)和利普刀組73.33%(22/30)、70.00%(21/30),與對(duì)照組各組間兩兩比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)陰道流液量、出血量及腰骶部墜脹不適癥狀,超聲組明顯少于利普刀組。采用聚焦超聲治療宮頸病變,顯示了良好臨床療效,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng),說明聚焦超聲治療安全、有效,且不影響宮頸彈性,宮頸基本形態(tài)恢復(fù)正常,宮頸管無縮窄和黏連形成,適宜于有生育要求的患者。

綜上所述,聚焦超聲用于高危型HPV感染治療有良好療效。高危型HPV感染宮頸病變?cè)缙诟深A(yù)具有臨床應(yīng)用價(jià)值,但對(duì)HPV感染的宮頸病變治療尚處于積極探索中,療效觀察有待大樣本資料及長(zhǎng)期隨訪,本研究的樣本量和隨訪時(shí)間有限,需做進(jìn)一步研究。

[1] 楊燁,謝毅,孫廷慰,等. 高危人乳頭瘤病毒載量與宮頸上皮內(nèi)瘤變病變程度相關(guān)性[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2011,20(2):131-133.

[2] 尹格平,李娟,朱彤宇,等.射頻熱凝固治療不同程度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變臨床觀察[J]. 解放軍醫(yī)藥雜志,2012,24(3):1-4.

[3] 程愛英,閔麗萍. 不同方法治療子宮頸病變的療效觀察[J].中國(guó)臨床保健雜志,2012,15(2):185-187.

[4] 范秀芳,唐郢,楊曉,等．聚焦超聲治療宮頸持續(xù)高危型HPV感染[J].醫(yī)學(xué)導(dǎo)報(bào),2010,28(13)：79-81.

[5] Li CZ, Wang ZB,Yang X,etal．Feasibility of focused ultrasound therapy for recurrent cervicitis with high risk human papilloma:virus infection[J]．U1t Resound Obstet Gynecol,2009,34(5) ： 590-594．

[6] 唐郢,周琦,王冬,等．聚焦超聲治療宮頸HPV感染的初步研究[J]．重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,36(5)： 624-626.

[7] 楊君,王彬,劉玉明,等．聚焦超聲治療高危型HPV感染的宮頸疾病可行性研究[J]. 中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(5)：446-449.

[8] 張薇,程德敏,周艷秋,等.輕度宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變高強(qiáng)度聚焦超聲治療的轉(zhuǎn)歸研究[J]. 中華超聲影像學(xué)雜志,2013,22(1)：51-53.

[9] 周小飛,付蓉花,向愛清,等．聚焦超聲用于輕度宮頸上皮內(nèi)瘤變治療的臨床研究實(shí)[J]. 臨床醫(yī)學(xué),2009,10(3)：742-743．

[10] 段潔,陽艷,熊俊,等．聚焦超聲治療CIN I-Ⅱ的臨床療效[J]．武漢大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2011,32(1)：110-113.

讀者·編者·作者

論文“資料與方法”的表達(dá)方式與基本要求簡(jiǎn)介

根據(jù)論文的內(nèi)容、研究目的，論文中“資料與方法”的表達(dá)方式是有差別的，從命名方法可區(qū)分為：資料與方法、材料與方法、對(duì)象與方法、實(shí)驗(yàn)與方法等等。對(duì)“資料(材料、對(duì)象、實(shí)驗(yàn))與方法”的撰寫基本要求：①應(yīng)根據(jù)論文內(nèi)容交待相關(guān)臨床資料、材料、對(duì)象及/或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)；②說明樣本量及代表性；③所用設(shè)備儀器情況；④設(shè)計(jì)方案、步驟及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)；⑤若為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，應(yīng)介紹動(dòng)物情況、實(shí)驗(yàn)方法、觀測(cè)項(xiàng)目及注意事項(xiàng)；⑥若涉及藥物 試驗(yàn)、應(yīng)用，應(yīng)說明藥物名稱、成份、劑量、生產(chǎn)廠、出產(chǎn)日期、批號(hào)、型號(hào)、使用方法、作用及觀測(cè)指標(biāo)等；⑦介紹所采用的診斷、治療、評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)；⑧正確選用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析與處理方法。來稿中的常見缺陷有：資料、方法介紹不詳；缺少對(duì)象選擇標(biāo)準(zhǔn)；診斷、治療、評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)介紹不詳；缺少觀察指標(biāo)描述；動(dòng)物模型與實(shí)驗(yàn)步驟介紹不清、不詳；樣本過小，隨機(jī)分組說明不具體，未遵循齊同對(duì)比原則等。希作者撰稿時(shí)注意上述問題，以提高論文質(zhì)量。

Treatment of the Cervical Disease with High-Risk Human Papillomavirus Infection

LIUChun-mei1,CHENJin-yun2*,SANGXiao-mei1,TANGJing1,ZHENGLin1

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,LuzhouPeople'sHospital,Luzhou646000,China; 2.DepartmentofCollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To compare the effectiveness and safety of focused ultrasound ( FU) verses Loop Electrosurgical Excision Procedure (LEEP) in the treatment of the cervical disease with high-risk human papillomavirus (HPV)infection. Methods 90 cases of the cervical disease with high-risk human papillomavirus infection between May 2010 and January 2012 were followed-up and evaluated the patient outcomes and HPV-DNA changes with the treatment by FU, by LEEP and the control groups. Results After 6 months and 12 months of treatment,the efficacy of the FU group or the LEEP group was significantly better than the control group (P<0.05), and the efficacy of the FU group was not significantly different from the LEEP group (P>0.05). In the LEEP group 2 patients relapsed, while in FU group 1 patients relapsed. The positive values of HPV in FU group were decreased more than the LEEP group, with the significant difference (P<0.05). Conclusion Foused ultrasonic therapy is a kind of safe and effective method for the treatment of the cervical disease with high-risk human papillomavirus infection.

Focused Ultrasound; Loop Electrosurgical Excision Procedure; High-Risk Human Papillomavirus Infection

陳錦云,E-mail：chenjinyun2006@126.com

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20140417.1410.001.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2014.02.023

R737.33

B