國際注冊中的運輸驗證探討

王建仕 丁恩峰 高海燕

（1.石家莊龍澤制藥有限公司，河北石家莊 050031；2. 英國施達(dá)化學(xué)集團(tuán)中國代表處，河北石家莊 050031；3. 北京賽銘醫(yī)藥科技有限公司，北京 100054）

隨著中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂) （GMP）的實施推進(jìn)，以及國際藥品貿(mào)易的廣泛開展，如何保障藥品在運輸環(huán)節(jié)的質(zhì)量穩(wěn)定，成為國際注冊和國際貿(mào)易的重要話題和關(guān)注熱點。筆者長期跟蹤研究藥品國際認(rèn)證和注冊，以及藥品運輸過程中的穩(wěn)定性，搜集并分析了關(guān)于運輸環(huán)節(jié)藥品質(zhì)量保證的相關(guān)法規(guī)和指南，進(jìn)行系統(tǒng)研究，撰寫此文希望為中國藥品企業(yè)提供借鑒和幫助。

1 運輸驗證的概念和應(yīng)用

運輸驗證（shipment validation）指的是針對藥品運輸?shù)墓ぞ?、運輸路線和約束條件進(jìn)行驗證，以證明藥品的運輸工具和運輸條件可以滿足藥品質(zhì)量的要求，可以確保藥品在運輸過程中的質(zhì)量穩(wěn)定性。在運輸驗證中，需要提供書面的、持續(xù)性的證據(jù)來證明運輸條件被控制在合格限度內(nèi)，藥品質(zhì)量是穩(wěn)定可靠的。

2 各國醫(yī)藥法規(guī)對運輸驗證的要求

隨著世界各國貿(mào)易交往越來越頻繁和廣泛，藥品貿(mào)易也快速發(fā)展起來。傳統(tǒng)制藥企業(yè)的質(zhì)量體系，把主要精力集中于藥品生產(chǎn)地址和藥品使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證，而往往忽視了藥品在運輸環(huán)節(jié)的質(zhì)量穩(wěn)定情況。隨著國際貿(mào)易發(fā)展，藥品在運輸環(huán)節(jié)所存在的時間越來越長，遇到各類突然情況也越來越多，因此，需要加強對運輸環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理和控制。

下面詳細(xì)列舉了國內(nèi)和國際關(guān)于藥品運輸環(huán)節(jié)質(zhì)量管理的法規(guī)要求[1-4]。

3 運輸驗證實施中的關(guān)鍵考慮點

在藥品運輸驗證中，一般分為兩部分工作：一部分工作是針對運輸設(shè)備的驗證，例如：冷藏車的驗證；另外一部分是針對運輸條件和運輸路線的驗證，即：運輸驗證。

3.1 關(guān)于運輸工具的驗證要點

運輸工具的驗證，以冷藏車為例，包括如下要點需要考慮。

設(shè)計確認(rèn)階段：

—核實供應(yīng)商資質(zhì)是否符合要求；

—核實隨機攜帶文件是否符合合同和URS 的要求；

—核實FAT 報告和SAT 報告是否具備，內(nèi)容是否符合合同要求；

—核實設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)和采購合同的一致性；

—核實設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)和URS 的一致性；

—核實相關(guān)售后服務(wù)協(xié)議。

安裝確認(rèn)階段：

—核實DQ 報告是否完成，內(nèi)容是否符合要求；

—開箱檢查，核實設(shè)備和URS，以及供貨合同的一致性；

—核實裝箱單和實際部件到貨情況；

—儀表校驗情況核實；

—人員培訓(xùn)情況，IQ 階段的人員培訓(xùn)主要包括：安裝人員和設(shè)備使用人員的培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容主要是如何安裝；

表1 國內(nèi)外關(guān)于運輸驗證的法規(guī)和指南

法規(guī)/指南名稱 內(nèi)容EU Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use[3]9.4.產(chǎn)品運輸要求的特殊條件◆對于溫度敏感的藥品，應(yīng)該使用經(jīng)過確認(rèn)的設(shè)備（例如：溫度控制箱、冷包、溫度控制車輛）來確保正確的運輸條件被使用。◆如果使用溫度控制車輛，在運輸過程中使用的溫度監(jiān)控設(shè)備應(yīng)該被定期維護(hù)和校準(zhǔn)。應(yīng)該針對代表性情況進(jìn)行溫度分布測試，還要考慮季節(jié)變化的影響。◆如果需要，客戶應(yīng)該可以提供信息以證實產(chǎn)品儲存溫度符合要求的條件。◆如果在箱子里面使用冷包，必須仔細(xì)布置，確保冷包和藥品不是直接接觸。使用人員必須被培訓(xùn)相關(guān)規(guī)程，如何組裝包裝箱和拆卸包裝箱，并且要學(xué)會如何重復(fù)使用冷包。EU GMP 附錄15《確認(rèn)和驗證》[4]5.0 運輸確認(rèn)5.1 要明確規(guī)定運輸路線，由于存在可變因素應(yīng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性的運輸驗證。也要考慮到運輸過程季節(jié)的變化。5.2 風(fēng)險評估中除了考慮溫度還要考慮運輸過程中其它條件的影響，如：濕度、震動、交接、耽擱、數(shù)據(jù)無法記錄、產(chǎn)品敏感性和其它相關(guān)因素。5.3 由于運輸過程中可能出現(xiàn)的變化條件，例如：在機場的耽擱，需要對產(chǎn)品可能面臨的關(guān)鍵的環(huán)境條件進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控。

—相關(guān)文件起草任務(wù)布置，在這個階段，要根據(jù)供應(yīng)商提供的說明書和手冊，結(jié)合工人經(jīng)驗，起草設(shè)備操作SOP、設(shè)備維護(hù)SOP 和設(shè)備清潔SOP 等；

—安裝情況核實，主要包括：設(shè)備的自身組裝檢查、設(shè)備安裝情況檢查、公用系統(tǒng)（水、電、氣等系統(tǒng)）的安裝情況；

—IQ 階段的變更處理；

—IQ 階段的偏差處理；

—IQ 初步結(jié)論和IQ 報告的完成。

運行確認(rèn)階段：

—核實IQ 報告完成情況；

—核實儀表校驗情況，在OQ 之前，相關(guān)儀表應(yīng)該校驗完畢，而且校驗合格；

—核實人員培訓(xùn)情況，這個階段的培訓(xùn)任務(wù)包括：驗證文件的培訓(xùn)和相關(guān)設(shè)備運行SOP 的培訓(xùn)；

—核實設(shè)備運行SOP、維護(hù)SOP 和清潔SOP 的起草情況，尤其是設(shè)備運行SOP 和維護(hù)SOP，應(yīng)該已經(jīng)起草并批準(zhǔn)；

—OQ 項目完成情況，例如：冷藏車的運行操作、各儀器顯示狀態(tài)、各部件協(xié)調(diào)運行的情況，以及冷藏車內(nèi)部空載的溫度分布情況；

—如果有樣品，需要包括樣品處理和檢驗的檢查；

—OQ 階段的變更情況；

—OQ 階段的偏差情況；

—OQ 的結(jié)論和報告撰寫。

性能確認(rèn)階段：

—核實OQ 報告完成情況；

—核實儀表校驗情況，這個階段核實的儀表主要是QC 實驗室的儀表，因為PQ 階段會產(chǎn)生很多樣品，需要用到QC 儀器來檢測；

—核實人員培訓(xùn)情況，這個階段培訓(xùn)任務(wù)主要包括：驗證文件的培訓(xùn)和樣品檢驗SOP 的培訓(xùn)；

—核實文件起草和批準(zhǔn)情況；

—PQ 項目檢查核實，主要核實在裝載了藥品的情況下，冷藏車是否可以在規(guī)定時間達(dá)到控制溫度，溫度均勻度情況、濕度均勻度情況，以及開門和關(guān)門后，冷藏車的溫度波動情況和恢復(fù)到規(guī)定溫度的時間。

—PQ 階段的樣品處理和檢驗；—PQ 階段的變更情況；—PQ 階段的偏差情況；

—PQ 階段的結(jié)論和驗證總的結(jié)論。

3.2 關(guān)于運輸路線和運輸條件的驗證要點

關(guān)于運輸路線的驗證，包括兩方面的工作：第一方面工作就是針對運輸路線進(jìn)行驗證；第二方面就是驗證后的日常監(jiān)控工作。

運輸線路的驗證是為了說明在該線路規(guī)定的條件下，運輸?shù)臈l件可以滿足要求，取決于驗證研究的范圍，驗證內(nèi)容通常包含但不局限于以下內(nèi)容：驗證范圍、工作職責(zé)、運輸過程的起點和終點（如：出發(fā)的省、市、區(qū)縣、街道和到達(dá)的省、市、區(qū)縣、街道）、運輸?shù)漠a(chǎn)品、運輸產(chǎn)品的儲存要求，如：溫度和濕度要求等、運輸?shù)臅r間、運輸方式：海運，路運，航空等，還是多種方式組合運輸、所用的設(shè)備（如：承運商必須采用封閉的貨車，是否有溫濕度記錄儀，運輸箱的類型等）、不同季節(jié)的影響、最高溫度和最低溫度，如果可能，最高溫度和最低溫度的持續(xù)時間、平均動力學(xué)溫度（MKT）（若適用）、風(fēng)險分析（如果需要）。

3.2.1 驗證方案起草

每個公司關(guān)于驗證文件都有不同的制度，要做好運輸驗證工作，首先要起草一份科學(xué)、清楚、準(zhǔn)確的驗證方案。一般而言，驗證方案都是使用部門負(fù)責(zé)起草，質(zhì)量部門負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)。在起草驗證方案時，配套的驗證記錄也要同時準(zhǔn)備好。一份完整的驗證方案，包括如下項目：

（1）驗證目的

（2）驗證范圍

（3）方案要求

（4）設(shè)備/設(shè)施描述

（5）儀表校驗情況

（6）員工培訓(xùn)情況

（7）驗證過程（DQ/IQ/OQ/PQ）

（8）驗證樣品處理

（9）驗證數(shù)據(jù)收集和評估

（10）偏差管理和變更管理

（11）驗證結(jié)論

（12）再驗證要求

3.2.2 人員培訓(xùn)

驗證方案起草完畢并且批準(zhǔn)之后，應(yīng)該對參加驗證的人員進(jìn)行培訓(xùn)。同時，培訓(xùn)內(nèi)容還要包括一些相關(guān)的SOP 和記錄如何使用；另外，一些安全操作方面的問題，也要在培訓(xùn)中講明。

3.2.3 儀表校驗

在驗證方案執(zhí)行之前，要確保驗證中使用的所有儀表和檢驗儀器，都校驗合格并處于校驗周期內(nèi)。

3.2.4 驗證過程的實施

（1）模擬線路問題

因為在實際運輸線路中收集數(shù)據(jù)具有較大難度，可以采用模擬線路來完成運輸驗證。

a 模擬線路要包括各類情況，例如：產(chǎn)品裝卸、雨天、烈日天、上坡路、下坡路、過橋、海運環(huán)境、空運環(huán)境等；

b 模擬時間要跨越最大時間跨度；

c 要詳細(xì)描述各個路段情況和合格標(biāo)準(zhǔn)，并如實記錄；

d 最好每隔不同路段有照片證據(jù)；

e 一般需要進(jìn)行連續(xù)3 次測試。

（2）模擬產(chǎn)品問題

可以采用實際產(chǎn)品，也可以采用模擬產(chǎn)品，但是要采用包裝承受外力最差的產(chǎn)品。一般而言，液體玻璃產(chǎn)品做模擬產(chǎn)品。

（3）溫度監(jiān)控問題

在運輸?shù)拿總€環(huán)節(jié)，都進(jìn)行如實記錄溫濕度監(jiān)控數(shù)據(jù)，包括藥品裝卸、陸路運輸、海運運輸和空運運輸環(huán)節(jié)。要如實記錄最高溫度和最低溫度，必要時，記錄MKT 溫度。如果有偏差，要進(jìn)行評估以判斷是否對藥品產(chǎn)生不可接受的不利影響。

（4）特殊天氣問題

運輸線路的驗證需考慮到當(dāng)?shù)刈類毫拥奶鞖鈼l件（如：冬季或夏季；再例如：雨天和烈日天氣）。如果不能模擬該氣候條件，要在實際的氣候條件下進(jìn)行運輸。

（5）臨時變更運輸路線問題

如果指定的運輸路線有較大可變性（如多種方式的運輸，臨時的貯藏等），質(zhì)量部和物流管理的相關(guān)人員需一起進(jìn)行風(fēng)險評估，如果可能的話，在確認(rèn)或驗證報告中闡明是否對每一次運輸都進(jìn)行溫度的監(jiān)控或者進(jìn)行日常監(jiān)控。

3.2.5 偏差和變更處理

在驗證過程中發(fā)生的偏差和變更問題，都應(yīng)該按照相關(guān)的偏差管理規(guī)程和變更管理規(guī)程進(jìn)行處理。如果發(fā)生的偏差和變更會影響到驗證的有效性，應(yīng)該重新進(jìn)行再次驗證。

3.2.6 驗證數(shù)據(jù)收集和結(jié)果評價

驗證結(jié)束后，應(yīng)該將驗證過程中產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行收集，根據(jù)驗證方案的要求進(jìn)行統(tǒng)計分析，并和預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，以判斷驗證順利通過。如果驗證順利實施并符合要求，可以確定藥品儲存設(shè)備可以投入使用。

在驗證完成后，整個過程中沒有發(fā)生溫度等偏差，那么這條運輸線路才被認(rèn)可?；蛘甙l(fā)生偏差，但是經(jīng)過評估，認(rèn)為偏差處理情況可以滿足要求，也可以認(rèn)可運輸線路。

是否需要對以后的每一次產(chǎn)品運輸都進(jìn)行溫度的監(jiān)控，企業(yè)可根據(jù)自身情況和產(chǎn)品性質(zhì)等綜合因素自行決定。

關(guān)于驗證過程中發(fā)生的變更，驗證管理人員，尤其是質(zhì)量部負(fù)責(zé)評審驗證數(shù)據(jù)的人員，應(yīng)該根據(jù)變更情況和性質(zhì)，進(jìn)行判斷，以評價驗證中的變更是否可以接受。例如運輸路線發(fā)生變化 （如：多種方式的運輸、臨時的貯藏等）。

根據(jù)確認(rèn)/驗證結(jié)果制定相應(yīng)的監(jiān)測和監(jiān)控規(guī)程，并每年需考慮制定日常監(jiān)控計劃。

4 運輸設(shè)備驗證案例介紹

運輸設(shè)備是在運輸環(huán)節(jié)保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵部分，需要被高度重視。運送對溫度敏感藥品的設(shè)備，例如：冷藏車等，都需要進(jìn)行空載溫度分布和負(fù)載溫度分布。下面就詳細(xì)舉例介紹如何實施溫度分布驗證。

在對冷藏設(shè)備進(jìn)行布點之前，先要仔細(xì)觀察設(shè)備內(nèi)部結(jié)構(gòu)和空間特點。一般布點原則就是幾何均勻布點原則。任何設(shè)備都需要有傳遞通道，因此，傳遞通道處，要增加布點。圖1 就是一個冷藏設(shè)備布點圖。

圖1 冷藏設(shè)備布點圖

根據(jù)布點位置，分別給每個取樣點的探頭給予編號，編號位置要詳細(xì)描述，便于以后分析數(shù)據(jù)和判斷溫度分布均勻性。

根據(jù)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（2012 年修訂）的附錄3：溫濕度自動監(jiān)測的要求：第四條 系統(tǒng)溫濕度測量設(shè)備的最大允許誤差應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（1）測量范圍在0 ～40℃之間，溫度的最大允許誤差為±0.5℃；

（2）測量范圍在－25 ～0℃之間，溫度的最大允許誤差為±1.0℃；

（3）相對濕度的最大允許誤差為±5%RH。

為了滿足上述要求，不管是設(shè)備自帶的溫濕度監(jiān)控儀表，還是驗證用溫度探頭，都必須滿足這個精度要求。

5 結(jié)束語

綜上所述，在符合現(xiàn)代制藥質(zhì)量體系的架構(gòu)中，運輸環(huán)節(jié)的藥品質(zhì)量管理必須得到重視。運輸驗證包括運輸設(shè)備的驗證和運輸路線的驗證，都對藥品質(zhì)量有關(guān)鍵影響，都需要足夠重視。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范.（2010 年修訂版）[S].

[2] 藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范.（2012 年修訂版）[S].

[3] EU GDP 2013[S].

[4] EU GMP annex 15 2014[S].