非無(wú)菌生產(chǎn)中央清洗站的設(shè)計(jì)理念

顧鋒

（中美上海施貴寶制藥有限公司，上海 200240）

中國(guó)GMP 規(guī)定“廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。”[1]交叉污染是指在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)由于人員往返、工具運(yùn)輸、物料傳遞、空氣流動(dòng)、設(shè)備清洗與消毒、崗位清場(chǎng)等途徑,而將不同品種藥品的成分互相干擾、混入而導(dǎo)致污染，或因人為、工器具、物料、空氣等不恰當(dāng)?shù)牧飨?使?jié)崈舳鹊偷膮^(qū)域的污染物傳入潔凈度高的區(qū)域,所造成的污染[2]。

作為避免交叉污染的方法，制藥設(shè)備的清潔是GMP 的一個(gè)基本觀點(diǎn)。相對(duì)于制藥過(guò)程來(lái)說(shuō)，設(shè)備清潔本身是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的工藝，然而在固體制劑生產(chǎn)中，設(shè)備的清潔工藝卻被認(rèn)為是一個(gè)產(chǎn)生交叉污染的重要污染源。可以想象，設(shè)備在藥品生產(chǎn)結(jié)束后其設(shè)備和零部件表面、包裝線在完成某一產(chǎn)品的灌裝后其模具或更換件表面都沾滿了藥物粉塵，然后此時(shí)的設(shè)備或部件被送到清洗區(qū)域清洗、干燥、暫存。再者人員是最大的污染源，他們?cè)谶M(jìn)行物料取樣或配料、中間體制造、成型制造和開(kāi)口區(qū)內(nèi)包裝（裝瓶/泡罩/灌裝/充填等）操作時(shí)和使用設(shè)備時(shí)，都會(huì)直接接觸制藥物。雖然通過(guò)復(fù)雜、昂貴、費(fèi)時(shí)的設(shè)備清潔驗(yàn)證達(dá)到了去污染的要求[3]，但是如何避免臟污設(shè)備運(yùn)送到清洗區(qū)域、已清潔設(shè)備返回到工藝房間流動(dòng)路線上的設(shè)備再次污染，以及操作者在清洗設(shè)備時(shí)，工作服受到污染再將污染物帶到已清潔設(shè)備的可能性，是廠房設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮的問(wèn)題。

所有與生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備和部件必須進(jìn)行清洗，符合預(yù)先制定的清洗限度要求，并且根據(jù)藥品的性質(zhì)進(jìn)行消毒和/或滅菌，只有這樣才能保證設(shè)備本身不會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量。由于制藥企業(yè)的設(shè)備配置水平及設(shè)備本身的構(gòu)造，設(shè)備的清洗主要分為在線CIP 清洗及清洗機(jī)或手工的離線清洗。CIP 在線清洗系統(tǒng)是指設(shè)備（罐體、管道、泵、過(guò)濾器等）及整個(gè)生產(chǎn)線在無(wú)需人工拆卸或打開(kāi)的前提下，在一個(gè)預(yù)定時(shí)間內(nèi)，將一定溫度的清潔液通過(guò)密閉的管道流速對(duì)設(shè)備表面進(jìn)行噴淋循環(huán)而達(dá)到清洗目的。對(duì)于不可以移動(dòng)的設(shè)備，例如：制粒機(jī)、流化床和包衣機(jī)等可以采用CIP 清洗的方式進(jìn)行，壓片機(jī)和膠囊機(jī)因包含模具和可拆卸部件較多，可以采用不可移動(dòng)部分直接CIP 清洗和可拆卸部件運(yùn)到清潔間使用清洗機(jī)或人工進(jìn)行清洗相結(jié)合的方式進(jìn)行。[4]

本文討論是關(guān)于非無(wú)菌生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)（含原料藥、半固體制劑、口服制劑和口服固體制劑）中央清洗站生產(chǎn)設(shè)備和部件的清洗，中央清洗站往往需要通過(guò)公用的走廊進(jìn)入。

1 對(duì)清洗站設(shè)施設(shè)備的要求

生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗操作被認(rèn)為是在生產(chǎn)設(shè)施中有外來(lái)污染和交叉污染的最高風(fēng)險(xiǎn)之一，需要特別注意防止污染。

1.1 一般工程控制措施和要求

（1）生產(chǎn)設(shè)備和部件必須通過(guò)清洗間去污染，所以，其設(shè)備流動(dòng)必須遵照單向流動(dòng)的模式。

（2）設(shè)備和部件清洗/干燥的操作其人員流動(dòng)須與生產(chǎn)操作人員使用的潔凈生產(chǎn)走廊分開(kāi)。

（3）進(jìn)行設(shè)備和部件清洗/干燥的操作人員的進(jìn)出人流必須控制，他們必須穿過(guò)雙向流動(dòng)的人員過(guò)渡空間進(jìn)出，在那里更衣/換衣并有一系列的去污染程序。

（4）主要清洗程序前的預(yù)清洗不能使用壓縮空氣吹去設(shè)備表面的粉塵。任何殘留的粉塵必須通過(guò)用水沖洗的程序去除。

（5）干燥過(guò)程：加熱空氣作為自動(dòng)化清洗設(shè)備的一部分必須經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾。同樣的，壓縮空氣用于設(shè)備吹干也必須經(jīng)高效過(guò)濾器過(guò)濾，并滿足它們事先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（6）生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間用的空調(diào)器必須與GMP 生產(chǎn)區(qū)域的分開(kāi)，以防止交叉污染。

（7）由于被污染設(shè)備的暴露，逃逸粉塵，清洗操作的溶劑和洗滌操作的水蒸氣的存在，針對(duì)來(lái)自設(shè)備潛在的活性和非活性污染物，清洗間和干燥間必須100%全排風(fēng)。

1.2 特定的工程控制措施和要求

生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗站的設(shè)計(jì)和施工必須考慮：

（1）房間面積合適，建造和布局有足夠大的空間進(jìn)行以下的活動(dòng)：

- 臟污設(shè)備/部件暫存、等待清洗。- 臟污設(shè)備/部件清洗準(zhǔn)備-拆包裹。

- 臟污設(shè)備/部件清洗；注意單向流動(dòng)的自動(dòng)設(shè)備清洗方法是首選，這樣可以避免洗凈的和臟污的設(shè)備/部件之間的交叉污染。

- 已清洗設(shè)備/部件的干燥操作和遮蓋。

- 已清洗設(shè)備的儲(chǔ)存。

（2）提供足夠多的生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間并有序地流動(dòng)，防止人流和設(shè)備流在去污染和清洗過(guò)程中帶來(lái)的交叉交換，以清除潛在的外來(lái)污染物。

（3）設(shè)施要求：生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間以及支持房間的凈化級(jí)別必須是進(jìn)出控制區(qū)(CNC w/ACAF)或者現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)(CNC-w/LM)[5]。

（4）空調(diào)系統(tǒng)控制：壓差控制和空氣過(guò)濾控制與房間潔凈度一致。

（5）過(guò)渡空間：關(guān)于更衣/脫衣?lián)Q衣的氣閘的種類(lèi)和配置依區(qū)域級(jí)別和要求的不同而不同[5]。

（6）對(duì)廢物流提供足夠的控制，例如：對(duì)水、空氣和固體廢棄物，以防止互相交換、外來(lái)污染和交叉污染。

1.3 潔凈度要求

（1）進(jìn)出控制區(qū)(CNC w/ACAF)：生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間以下的區(qū)域必須是進(jìn)出控制區(qū)[5]：

- 污染設(shè)備的暫存區(qū)域。污染的設(shè)備必須密閉，覆蓋或封閉以防止與其它臨近生產(chǎn)操作、人員移動(dòng)和空氣循環(huán)引起的交叉污染。

- 已清洗設(shè)備暫存區(qū)。設(shè)備必須密閉或封閉，以防止設(shè)備接觸產(chǎn)品的表面被外來(lái)物質(zhì)或被臨近生產(chǎn)操作、人員移動(dòng)和循環(huán)空氣系統(tǒng)帶來(lái)的交叉污染物所污染。

（2）現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)：生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗間以下的區(qū)域必須是現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)[5]：

- 生產(chǎn)設(shè)備和部件清洗室。

- 生產(chǎn)設(shè)備和部件干燥區(qū)域，在這些地方設(shè)備產(chǎn)品接觸表面可能暴露在普通環(huán)境中。

- 生產(chǎn)設(shè)備和部件包裹、密閉，密封區(qū)域，這些地方產(chǎn)品接觸表面可能暴露在普通環(huán)境中。

1.4 設(shè)備(部件)流的要求

（1）受污染的設(shè)備和部件必須密閉、包裹或密封，其外表面必須先去污染，然后才可將它們從直接生產(chǎn)房間移出，放到集中清洗間。

（2）密閉、包裹或密封的污染設(shè)備和部件可以直接移到中央清洗站前的設(shè)備氣閘或暫存在鄰近區(qū)域等待清洗，但必須保持密閉、包裹或密封。

（3）暫存的污染的設(shè)備和部件從暫存地移到清洗間必須通過(guò)單向流的過(guò)渡空間。

（4）在清洗間，設(shè)備被脫去包裹或密封、打開(kāi)并拆散以去除污染，這必須遵循清洗程序進(jìn)行。

（5）設(shè)備和部件的自動(dòng)清洗要通過(guò)操作，設(shè)計(jì)時(shí)需考慮清潔的和污染的區(qū)域要能分開(kāi)。

（6）應(yīng)盡量避免人工清洗設(shè)備和部件，如果不能避免，設(shè)計(jì)時(shí)要考慮怎樣使人工清洗室的面積最小，做到房間、設(shè)備和部件的去污染最容易。干燥可以就地進(jìn)行或者通過(guò)單向流的一個(gè)過(guò)渡空間移到專(zhuān)用的干燥房間進(jìn)行。

（7）洗凈并干燥的設(shè)備及部件必須在干燥間密閉、包裹或密封，如果采用自動(dòng)清洗設(shè)備，可以放在清洗設(shè)備的出口側(cè)進(jìn)行。

（8）設(shè)備和部件一旦被密閉、包裹或密封，就要將它們放置在一個(gè)單向流的設(shè)備過(guò)渡空間，并且移動(dòng)到另一側(cè)儲(chǔ)存起來(lái)，直到再次被要求用于生產(chǎn)。

1.5 土建和設(shè)施要求

清洗站內(nèi)用于清潔的設(shè)備、設(shè)施，其造型與設(shè)計(jì)應(yīng)與用于生產(chǎn)過(guò)程的設(shè)備要求一致，主要包括材質(zhì)應(yīng)不與物料、清洗劑等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、設(shè)備內(nèi)部無(wú)死角、表面光潔平整、易清洗、耐腐蝕、無(wú)毒無(wú)味、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，易于拆裝、清洗、消毒和檢修、具備控制噪音、震動(dòng)、粉塵等的設(shè)施和設(shè)計(jì)、機(jī)構(gòu)、管線等符合相關(guān)EHS 要求等[2]。

（1）房間裝修材料的選擇

表面裝修和建筑材料的選擇必須滿足耐久性，可清潔性，功能性和可維護(hù)性的要求?？汕鍧嵭员憩F(xiàn)在建筑表面（例如：墻、地板、吊頂和門(mén)），它們必須是光滑的、無(wú)孔的、可清潔的和可消毒的。表1 是常用的裝修材料表。

（2）支持系統(tǒng)

清洗站常用的支持系統(tǒng)包括：

- 供水系統(tǒng)：符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)。

- 壓縮空氣：壓縮空氣是用于加速生產(chǎn)設(shè)備和部件的干燥用的，其空氣品質(zhì)必須與直接接觸產(chǎn)品的壓縮空氣一致，例如：用于薄膜包衣噴漿系統(tǒng)的壓縮空氣。壓縮空氣不得用于吹去生產(chǎn)設(shè)備和部件表面的殘留粉塵，這會(huì)增加區(qū)域內(nèi)的粉塵含量和產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

- 凈化空調(diào)和通風(fēng)系統(tǒng)：按GMP 要求和前述的工程控制措施和要求提供。

- 電氣和照明：電氣器件必須符合區(qū)域分類(lèi)（如：非危險(xiǎn)，危險(xiǎn)，通用，清潔等）；所有暴露在外的電氣設(shè)備必須是可清洗的。

- 儀表和控制（含計(jì)算機(jī)系統(tǒng)）。

- 排水管道設(shè)施：排水系統(tǒng)必須設(shè)計(jì)成防污染型，通過(guò)清潔操作后能夠徹底排水。

- 地面排水系統(tǒng)：必須設(shè)計(jì)成防污染型的（例如：存水彎等）。

- 廢物處理：清洗廢水中的產(chǎn)品殘留物必須控制，并用安全且衛(wèi)生的方式進(jìn)行處置，以防止外來(lái)污染物和交叉污染的發(fā)生。

2 清洗站在廠房中的布局及設(shè)計(jì)要點(diǎn)

典型布局舉例：

2.1 適用于人工清洗的清洗站總框圖（圖1）設(shè)計(jì)要點(diǎn)：

（1）進(jìn)出“臟污”設(shè)備儲(chǔ)存間和“已清潔”設(shè)備存儲(chǔ)和包裹間的通道應(yīng)是進(jìn)出控制區(qū)(CNC w/ACAF)走廊。

（2）進(jìn)出清洗間和干燥間要通過(guò)人員和設(shè)備的過(guò)渡空間。

（3）從臟污區(qū)到清潔區(qū)的過(guò)渡空間，人流是雙向的；而設(shè)備流是單向的。

（4）清洗和干燥室的建造要滿足現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)的潔凈要求，房間必須是可清潔的以除去污染物，環(huán)境必須執(zhí)行檢測(cè)生物的非生物的粒子的計(jì)劃。

（5）取決于生產(chǎn)過(guò)程中的瓶頸，清洗和干燥室的任意一邊的儲(chǔ)存間可設(shè)可不設(shè)。例如，如果清洗操作可以排定的，以至于清洗不會(huì)中斷包裝生產(chǎn)量，那么，清洗/干燥間的作業(yè)可能被連續(xù)排定，則受污染的設(shè)備可以保留在包裝線內(nèi)直到他們被安排清洗。在這些情況下，已清洗干燥的設(shè)備和部件可以直接退回到工藝加工的房間。

（6）然而，如果清洗和干燥室是瓶頸或者有更多的部件需要清洗和儲(chǔ)存，而這些部件不能同時(shí)被多個(gè)生產(chǎn)房間所使用，那么顯然設(shè)備和部件等待清洗的儲(chǔ)存空間和洗凈的設(shè)備及部件等待生產(chǎn)的區(qū)域都要考慮。

2.2 人工清洗和自動(dòng)清洗混合的清洗站布局和設(shè)計(jì)要點(diǎn)（用于口服固體制劑生產(chǎn)，集中使用方形儲(chǔ)罐Bin作為混合和儲(chǔ)存用的制造工藝），圖2。

圖3 表示的是該清洗站氣流的方向。

表1 清洗站常用裝修材料（舉例）

圖1 適用于人工清洗的清洗站總框圖

圖2 人工清洗和自動(dòng)清洗混合的清洗站布局

設(shè)計(jì)要點(diǎn)：

（1）臟污設(shè)備暫存室和已清洗設(shè)備的儲(chǔ)藏室潔凈度為“進(jìn)出控制區(qū)（CNC w/ACAF）”是為方便人員進(jìn)出而不需要再次更衣?lián)Q衣，在臟污設(shè)備暫存室可以直接進(jìn)行清洗前設(shè)備和部件的脫包裹/密封，在洗凈設(shè)備的儲(chǔ)藏室可以直接拿走生產(chǎn)所需的設(shè)備和部件。這些地區(qū)不要求進(jìn)行生物粒子和非生物粒子的環(huán)境監(jiān)測(cè)，是非產(chǎn)品接觸區(qū)域。

（2）清洗室是最容易受污染的區(qū)域，必須限制污染物，高度保證交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)被很好的控制。清洗間的潔凈度應(yīng)為“現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)”，必須通過(guò)過(guò)渡空間進(jìn)入，并處于環(huán)境監(jiān)控程序中。

圖3 氣流方向

（3）干燥/包裹/部件成套區(qū)域的潔凈度必須是“現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控區(qū)(CNC w/LM)”，因?yàn)樵谀抢锵磧粼O(shè)備的產(chǎn)品接觸表面會(huì)暴露在空氣中。采用高效過(guò)濾器進(jìn)行空氣過(guò)濾防止外來(lái)污染物/交叉污染源的發(fā)生，在潔凈的空氣環(huán)境中對(duì)洗凈設(shè)備和部件進(jìn)行關(guān)閉、包裹和/或密封后移到設(shè)備存儲(chǔ)間放置。該區(qū)域必須處于環(huán)境監(jiān)控程序中。

（4）設(shè)備和部件流動(dòng)必須如圖2 綠色箭頭所指示的那樣，是單向的。

（5）人員流動(dòng)按圖2 紅色箭頭所指示的方向可以雙向的，但人工清洗室需特別說(shuō)明如下：部件的人工清洗可以有一個(gè)專(zhuān)用的清洗區(qū)，與生產(chǎn)設(shè)備和部件的自動(dòng)清洗區(qū)處于同一個(gè)區(qū)域。然而這個(gè)房間不允許人員穿越旁通道進(jìn)出，因?yàn)槭止で逑床僮魅藛T的工作服已受到了污染，要移出洗凈并干燥的設(shè)備和部件，必須從通過(guò)清洗間另一側(cè)的人員過(guò)渡空間更衣后進(jìn)入。

2.3 包裝區(qū)清洗站的布局特點(diǎn)

包裝線由于有較多的更換件，其布局又是另外的情況（圖略）。如：

（1）瓶子包裝線部件清洗設(shè)施的特點(diǎn)：

① 口服固體制劑瓶子包裝線通常需要大量的更換件，例如：一條瓶子包裝線的數(shù)片條就有50～70 根左右。這就導(dǎo)致了大量的更換件庫(kù)存，一些受污染的更換件等待清洗，一些洗凈的更換件等待生產(chǎn)。

② 更換件的暫存往往需要有人協(xié)調(diào)清洗和使用。尤其是在大量混合使用的包裝線和較短時(shí)間包裝批次操作時(shí)，設(shè)備的利用率較低并且依賴于更換件的調(diào)換。

③ 少量混合使用的包裝線和較長(zhǎng)時(shí)間包裝批次操作時(shí)，可能需要較少的暫存空間和儲(chǔ)存空間，然而，需要充分考慮到實(shí)際運(yùn)作的需求。

④ 從清洗室和干燥室的過(guò)渡通過(guò)兩個(gè)毗鄰區(qū)域之間的氣閘室控制。

（2）專(zhuān)用的水泡眼灌裝包裝線部件清洗設(shè)施的特點(diǎn)：

① 清洗室一次只能允許一臺(tái)設(shè)備進(jìn)入，那么被污染的部件就只能停留在包裝線上，直到需要清洗時(shí)。該包裝線的專(zhuān)門(mén)操作者進(jìn)入清洗室清洗設(shè)備及部件。干燥后，設(shè)備和部件直接回到包裝線重行裝配。

② 由于水泡眼包裝只有很少更換件并且大部分部件清洗后已經(jīng)回到線上，因此，不需要較大的受污染部件等待清洗的空間和洗凈部件儲(chǔ)存等待生產(chǎn)的空間。設(shè)備和部件經(jīng)清洗操作后直接回到它們專(zhuān)用的包裝線上。

3 結(jié)束語(yǔ)

固體制劑車(chē)間來(lái)自設(shè)備和部件清洗間的生物的及非生物的污染要通過(guò)工程控制和管理控制的結(jié)合來(lái)加以控制。這些交叉污染是生產(chǎn)設(shè)備和部件的清洗操作帶來(lái)的。工程控制就是通過(guò)清洗站在廠房中的合理布局和人流、物流、設(shè)備流和廢物流的設(shè)計(jì)來(lái)達(dá)到，同時(shí)，生產(chǎn)設(shè)備和部件干燥、儲(chǔ)存等房間需進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境監(jiān)測(cè)，表明在清洗站環(huán)境下清洗后的生產(chǎn)設(shè)備和部件不會(huì)產(chǎn)生污染。管理控制主要是對(duì)人員的管理，是對(duì)進(jìn)出清洗站時(shí)潔凈服、更衣程序（包括連體衣頭罩、胡須套和鞋套）、流動(dòng)路線等方面的規(guī)定。涉及的人員包括：一般員工，生產(chǎn)人員，參觀人員，維護(hù)人員等。管理控制還包括一系列的去污染程序。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）[S].國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.

[2] 百度文庫(kù).廠房設(shè)備GMP 實(shí)施指南[M]:27-37.

[3] 百度文庫(kù).21 世紀(jì)的清潔驗(yàn)證新版ISPE 清潔指南概述[M].3-7.

[4] 百度文庫(kù).口服固體制劑GMP 實(shí)施指南[M].51-79.

[5] ISPE.GOOD PRACTICE GUIDE: HEATING, VENTILATION, AND AIR CONDITIONING.