麻芩咳喘合劑對哮喘慢性持續(xù)期呼出氣一氧化氮水平的影響

李小娟，廉 富，朱海燕

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)藥管理局三級呼吸功能實驗室，天津 300000)

支氣管哮喘是由多種細胞(如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分(cellular elements)參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇。多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。其發(fā)病率和病死率隨環(huán)境惡化等因素在逐年上升。由于哮喘具有反復(fù)發(fā)作和進行性加重的特點，對患者本人的健康、生存質(zhì)量造成嚴重威脅，同時也成為患者和社會的重要經(jīng)濟負擔(dān)。支氣管哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及臨床緩解期。慢性持續(xù)期的患者每周均不同頻度和(或)不同程度的出現(xiàn)癥狀(喘息、氣急、胸悶、咳嗽等)[1]。有效監(jiān)測氣道炎癥水平，提高臨床療效成為治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期的重點。呼出氣一氧化氮檢測(FENO)可以直接反應(yīng)氣道炎癥狀態(tài)，目前應(yīng)用較為廣泛。筆者用中藥麻芩咳喘合劑治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者,觀察FENO水平的變化。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2012年1月—2013年3月天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸科門診的支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者30例。其中男性18例，女性12例;年齡15～68歲，平均(38.17±13.77)歲。均無吸煙史。隨機分為治療組15例，對照組15例。2組患者在年齡、性別等方面的比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2008年中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)會哮喘學(xué)組《支氣管哮喘防治指南》診斷[1]，屬于慢性持續(xù)期的患者。1)反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)；2)發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長；3)上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解；4)除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽;5)臨床表現(xiàn)不典型者(如無明顯喘息或體征)應(yīng)至少具備以下1項試驗陽性：支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；支氣管舒張試驗陽性[一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)增加15%以上，且FEV1增加絕對值>200 mL]；最大呼氣流量(PEF)日內(nèi)變異率或晝夜波動率>20%。上述符合1～4條或4、5條者，可以診斷為支氣管哮喘。

慢性持續(xù)期是指在相當(dāng)長的時間內(nèi),每周均不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)癥狀(喘息、氣急、胸悶、咳嗽等)。

1.2.2 中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn) 參照國家中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》制定[2]。屬于熱哮證型。主癥:喉中痰鳴如吼，咯痰黃稠，胸悶，氣喘息粗，甚則鼻翼煽動，煩躁不安；次癥：發(fā)熱口渴，或咳吐膿血腥臭痰，胸痛，大便秘結(jié)，小便短赤；舌脈：舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。排除合并COPD、支氣管擴張、肺結(jié)核、肺纖維化等原發(fā)肺部疾病者以及合并心、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者。

2 治療方法

2.1 治療組 予以口服中藥湯劑麻芩咳喘合劑(由麻黃、黃芩、杏仁、生石膏、桑白皮、蟬蛻、僵蠶等藥物組成)。功效：清熱宣肺，化痰定喘。服用方法：水煎300 mL，1劑/d，分早晚溫服。

2.2 對照組 予以支氣管擴張劑和吸入皮質(zhì)激素的聯(lián)合制劑舒利迭(沙美特羅替卡松粉吸入劑)。規(guī)格：50/250 μg，1吸，2次/d。

2.3 療程 療程1個月。2組患者如遇哮喘急性發(fā)作,均可吸入萬托林(硫酸沙丁胺醇氣霧劑)治療。

2.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前后ACT評分、FENO、肺功能指標(biāo)(包括FVC%，F(xiàn)EV1%，F(xiàn)EV1/FVC,PEF%)。

3 治療結(jié)果

3.1 患者ACT評分的比較 治療前2組患者ACT評分無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性;療后患者癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，組內(nèi)比較均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 患者ACT評分的比較

注：與治療前比較，##P<0.01。

3.2 2組患者FENO水平的比較 治療前2組患者FENO水平升高明顯,2組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。療后對照組下降明顯，與療前相比較P<0.001，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義；治療組FENO水平也有下降，與療前相比較P<0.05,具有統(tǒng)計學(xué)意義；療后組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者FENO水平的比較

注：與治療前比較，#P<0.05,##P<0.01。

3.3 2組患者肺通氣功能比較 患者肺功能指標(biāo)，療前存在明顯阻塞的(FEV1/FVC<70%)為14例，治療組8例，對照組6例；療后仍存在阻塞的8例，治療組4例,對照組4例。2組患者肺通氣功能療前比較均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性;療后2組患者肺功能均較治療前好轉(zhuǎn)，但組間及組內(nèi)比較均無統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]可能與慢性持續(xù)期患者肺功能療前已接近正常，可改變程度不大有關(guān)。見表3。

表3 患者肺通氣功能的比較

4 討論

哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥，氣道炎癥程度的檢測是了解哮喘控制水平的基本方法。有證據(jù)表明，哮喘治療之后即使臨床癥狀完全消失，氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性狀態(tài)依然存在，從而引起臨床癥狀的遷延不愈和反復(fù)發(fā)作,更可引起氣道重構(gòu)和不可逆肺功能損害[3-4]。檢查氣道炎癥的方法有很多,如支氣管肺泡灌洗(BALF)、支氣管黏膜活檢、誘導(dǎo)痰的檢測(SI)、支氣管激發(fā)試驗等。以上氣道炎癥指標(biāo)均存在局限性，臨床上不能廣泛應(yīng)用于所有哮喘患者，尤其是重度哮喘。全球哮喘創(chuàng)議(GINA)于2006年將FENO納入哮喘管理方案中[5]。一氧化氮(NO)主要來源于氣道上皮細胞,由一氧化氮合成酶(NOS)所合成。NOS包括結(jié)構(gòu)型NOS及誘導(dǎo)型NOS(iNOS)2種亞型。iNOS是體內(nèi)生成NO的主要催化酶之一，在正常情況下并不表達，但炎癥細胞因子及炎癥介質(zhì)如IL-1、TNF-α等，可誘導(dǎo)氣道上皮細胞生成大量的iNOS，且在基因轉(zhuǎn)錄水平上受NF-κB調(diào)控，一旦iNOS誘導(dǎo)生成,將持續(xù)產(chǎn)生NO直至底物耗盡為止[6-7]。有研究[8]表明,iNOS基因的重復(fù)多態(tài)性是和哮喘嚴重性和嗜酸粒細胞增多相關(guān)。NO的大量生成，使氣道充血、水腫，引起氣道炎癥和免疫損傷，是哮喘反復(fù)發(fā)作的重要因素。張焱等[9]研究證實:培土生金中藥可延緩大鼠哮喘的發(fā)生，可通過降低NO含量改善NO代謝而起到一定的治療哮喘的作用。FENO測定可以直接反映氣道炎癥，且具有無創(chuàng)、可重復(fù)性好、快速、患者依存性好等優(yōu)點，并且與支氣管黏膜活檢[10]，誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細胞[11-13]以及氣道高反應(yīng)性水平[14-15]高度相關(guān)，在哮喘的診斷和治療方面具有重要價值[16]。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為，支氣管哮喘屬“哮病”范疇，病位在肺，肺氣不宣為其關(guān)鍵。中醫(yī)藥治療支氣管哮喘在對氣道重塑的干預(yù)、對難治性哮喘及激素依賴性哮喘的聯(lián)合用藥、對機體免疫功能的干預(yù)和對哮喘急性發(fā)作的預(yù)防作用等方面具有獨特的優(yōu)勢[17]。筆者認為，其原因多由感邪后失治誤治，邪留肺絡(luò)，郁而化火，灼津成痰，痰熱郁肺而成。肺氣日久不宣，影響氣血運行，瘀血留伏，并與痰飲相互為患。因而痰熱內(nèi)阻，瘀血停滯是哮喘的基本病理變化，是貫穿于哮喘發(fā)作期與緩解期的常見病機。及至外邪侵襲，飲食不當(dāng)，并勞倦情志內(nèi)傷之誘發(fā)，則痰氣相擊，風(fēng)盛攣急而見滿喘氣逆、喉中鳴息之癥?；谏鲜鰧ο睦斫夂驼J識，提出了宣肺平喘、化痰行瘀、疏風(fēng)解痙之法創(chuàng)制麻芩咳喘合劑。麻芩咳喘合劑藥物組成主要為：麻黃、杏仁、生石膏、黃芩、桑白皮、蟬蛻、僵蠶、地龍、陳皮、半夏、赤芍、桃仁、甘草等。麻黃，杏仁在方中為君，一升一降，剛?cè)嵯酀?，恢?fù)肺之宣降，而奏宣肺平喘之效；石膏為臣，與麻黃同用，寒熱相因，可使宣肺而不助熱，清肺而不留邪，使肺氣宣肅正常；黃芩、桑白皮、地龍、蟬蛻、僵蠶、桃仁、赤芍為佐藥，黃芩可清肺中郁痰，桑白皮清熱化痰，蟬蛻、僵蠶、地龍共具熄風(fēng)止痙之能，可使氣道通暢，更利宣肺祛痰；桃仁、赤芍具活血化瘀之效，一方面“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，可以加強祛風(fēng)止痙的作用，另一方面也可針對病久血瘀的病理發(fā)揮作用；甘草為使，調(diào)和諸藥。綜觀全方，以宣暢肺氣為本，化痰行瘀、疏風(fēng)解痙同用，使痰濁瘀血得除，肺之氣道通暢，宣肅之職得復(fù)而哮證消除。通過臨床及實驗研究[18-20]證實，麻芩咳喘合劑具有明確的拮抗氣道慢性炎癥和治療哮喘的作用。

通過本研究證實，麻芩咳喘合劑治療支氣管哮喘慢性持續(xù)期能夠顯著改善患者癥狀，降低患者FENO水平，控制氣道炎癥，具有較好的臨床療效。支氣管哮喘慢性持續(xù)期患者肺功能變化不明顯，F(xiàn)ENO水平比肺功能指標(biāo)更敏感，可用于監(jiān)測氣道炎癥水平及評價治療效果。

[1]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)[J].中華哮喘雜志(電子版),2008,2(1):3-13.

[2]國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京:南京大學(xué)出版社,1994:6-7.

[3]Bentley AM,Menz G,Stortz C,et al.Identification of T lymphocytes,macrophages,and activat edeosinophils in the bronchial mucosa in intrinsic asthma:relationship to symptoms and bronchial responsiveness[J].Am Rev Respir Dis,1992,146:500-506.

[4]楊汀,王辰.氣道高反應(yīng)性與小氣道阻塞關(guān)系的分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐,2000,13(12):720-721.

[5]Global Initiative For Asthma(GINA).Guide for asthma management andprevention.2008.

[6]Karuri A R,Huang Y,Bodreddigari S,et al.SH-1,2-dithide-3-thione targets nuclear factor-kappaB to block expressionof inducible nitric-oxide synthase,prevents hypotension,and improves survival in endotoxemic rats[J].J Pharmacol Exp Ther,2006,317(1):61-67.

[7]Li MO,Wan YY,Flavell RA.T cell-produced transforming growth factor betal controls Tcell tolerance and regulates Th1 andTh17-cell ifferentiation[J].Immunity,2007,26(5):579-591.

[8]Bat ra J,Prat ap S ingh T,Mabalirajan U,et al.Ass ociat ion of indu cible nit ric oxide syn thas e w ith asthma s everi ty,t otal s erumim munoglobu lin E and blood eosinoph il l evels[J].T horax,2007,62:16-22.

[9]張焱,張慶榮.培土生金法對脾虛哮喘大鼠一氧化氮水平改變影響的實驗研究[J].吉林中醫(yī)藥,2007,27(10):52-54.

[10]Gerdt C,Riise,Kjell Tor＇en,Anna-Carin Olin.Subjects in a Population Study with High Levels of FENO Have Associated Eosinophil Airway Inflammation[J].ISRN Allergy,2011(2011),1-6.

[11]Green RH,Brightling CE,McKenna S,et al.Asthma exacerbations andsputum eosinophil counts: a randomised controlled trial[J].Lancet,2002,360:1715-1721.

[12]Berry M A,Shaw D E,Green R H,et al.The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation:an observational study in adults with asthma[J].Clin Exp Allergy,2005,35:1175-1179.

[13]Shaw DE,Berry MA,Thomas M,et al.The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management:a randomized controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176:231-237.

[14]Jatakanon A,Lim S,Kharitonov S A,et al.Correlation between exhaled nitric oxide,sputum eosinophils,and methacholine responsiveness in patients with mild asthma[J].Thorax,1998,53:91-95.

[15]Porsbjerg C,Lund T K,Pedersen L,et al.Inflammatory subtypes in asthma are related to airway hyperresponsiveness to mannitol and exhaled NO[J].J Asthma,2009,46:606-612.

[16]劉瑋,魏葆琳.呼出氣一氧化氮測定在哮喘診斷和治療中的應(yīng)用[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,28(05):888-889.

[17]于宗學(xué),胡東明.中醫(yī)藥治療哮喘優(yōu)勢展望[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,29(5):941-942.

[18]劉恩順,孫增濤.麻芩咳喘合劑對支氣管哮喘治療效果及炎性物質(zhì)的影響[J].天津中醫(yī)藥,2007,24(6):452-455.

[19]馬佐英,孫增濤,劉恩順,等.麻芩咳喘合劑對哮喘豚鼠嗜酸性粒細胞及其陽離子蛋白的影響[J].天津中醫(yī)藥,2007,24(2):98-100.

[20]劉恩順,孫增濤.麻芩咳喘合劑治療哮喘的臨床療效評價及機制研究[J].西部醫(yī)學(xué),2007,19(2):187-189.