IGF-1防治感音神經(jīng)性耳聾及機制的研究進展

涂厚義 陳茜 殷澤登▲

[摘要] 感音神經(jīng)性耳聾是耳鼻咽喉科常見病，耳蝸細胞凋亡是感音神經(jīng)性耳聾的主要原因之一。IGF-1通過多種信號轉(zhuǎn)導途徑激活細胞周期和抑制細胞凋亡，從而參與耳蝸細胞正常的生長、發(fā)育和分化，以及在耳蝸細胞損傷時參與維持細胞的存活和修復。IGF-1局部應用對于治療突發(fā)性聾、藥物性聾等感音神經(jīng)性聾方面的研究取得了進展。

[關鍵詞] 胰島素樣生長因子-1；感音神經(jīng)性耳聾；凋亡；信號轉(zhuǎn)導

[中圖分類號] R764.4???[文獻標識碼] A???[文章編號] 2095-0616（2014）09-53-04

The progress of IGF-1 in preventing and curing sensorineural hearing loss and its mechanism

TU?Houyi1,2??CHEN?Qian1??YIN?Zedeng1,3

1.Department of Otorhinolaryngology,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China; 2.Department of Otorhinolaryngology,Fourth People's Hospital of Zigong City,Zigong 643000,China;3.Department of Surgery,Yibin Hospital of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China

[Abstract] Sensorineural hearing loss is a common disease and apoptosis of cochlear cells is one of the most common causes. Insulin like growth factor-1(IGF-1) activates cell cycle and inhibits apoptosis by diverse signal transduction pathways,plays an important role in the regulation of cochlear growth, development and differentiation,and maintaining cochlear survival and recovery under cochlear cell damage. There were some progresses in the treatments of sudden deafness and drug deafness by local application of IGF-1.

[Key words] Insulin-like growth factor 1;Sensorineural hearing loss;Apoptosis;Signal transduction

胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有促進細胞合成代謝，激活細胞生長、增殖和分化，抑制細胞凋亡等功能[1]。IGF-1缺乏將導致聽力缺失，生長和智力發(fā)育遲緩[1]。我們現(xiàn)對IGF-1在聽覺系統(tǒng)方面的作用及機制的研究進展作一綜述。

1?IGF-1在神經(jīng)組織中的作用

IGF-1是由70個氨基酸組成的多功能蛋白，主要由肝細胞合成和分泌，在脊椎動物生長和損傷修復過程中起著重要的作用[2]。IGF-1是神經(jīng)系統(tǒng)生長發(fā)育必需的一種生長因子[3]。IGF-1在正常的成熟腦組織中，如神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，始終保持著低水平表達，其通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的生長和分化，維持成年腦的正常功能，同時，它可抑制細胞凋亡，有助于細胞受損后的功能恢復[4-5]。Wang等[3]在研究大腦中動脈閉塞所致的局部缺血缺氧的活體模型和腦微血管上皮細胞的糖氧剝奪培養(yǎng)的

研究中，發(fā)現(xiàn)缺血缺氧大鼠血清、受損腦組織和培養(yǎng)的腦微血管上皮細胞中的IGF-1的表達增加，認為缺血缺氧腦組織功能恢復的治療策略是早期恢復IGF-1系統(tǒng)的功能。

Emel等[6]研究了IGF-1在坐骨神經(jīng)擠壓性損傷后功能修復中的作用，發(fā)現(xiàn)損傷30d后，與生理鹽水治療組比較，IGF-1治療組神經(jīng)功能恢復更好，感覺功能恢復到基礎水平的時間更短，可能是IGF-1通過增加軸突的再生而加速神經(jīng)功能的恢復。Kong等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在硫酸卡那霉素慢性致聾后的第7、14、28、56和70d，蝸神經(jīng)背核局部IGF-1 mRNA表達持續(xù)上調(diào)，其可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的合成代謝和提供神經(jīng)營養(yǎng)支持參與梭形細胞和聽神經(jīng)-梭形細胞突觸超微結(jié)構(gòu)的重塑。上述研究表明，IGF-1維持神經(jīng)組織的生長發(fā)育，并在神經(jīng)組織損傷修復中發(fā)揮重要作用。

2?IGF-1保護耳蝸細胞的機制

耳蝸細胞凋亡是聽力下降的主要原因之一[8]。IGF-1在調(diào)節(jié)耳蝸生長、發(fā)育和分化的過程中發(fā)揮重要的作用，IGF-1基因突變會導致人和小鼠聽覺缺失[9]。在培養(yǎng)條件下，IGF-1調(diào)節(jié)內(nèi)耳細胞增殖、分化和存活[10]。研究表明，IGF-1基因突變嚴重影響發(fā)育期耳蝸的生長發(fā)育，IGF-1基因敲除小鼠耳蝸的容積和蝸螺旋神經(jīng)節(jié)減少[9]。Wnt作為一類分泌型糖蛋白，調(diào)控細胞生長、分化及凋亡[11]。經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號通路在器官的分化和增殖中發(fā)揮著重要的作用，研究證實該信號通路在聽基板發(fā)育成耳蝸的過程中調(diào)節(jié)其大小[12]。宮亮等[13]通過體外培養(yǎng)新生小鼠耳蝸基底膜研究了Wnt通路對IGF-1抑制小鼠毛細胞凋亡的作用，發(fā)現(xiàn)與慶大霉素+Wnt通路阻斷劑組比較，慶大霉素+Wnt通路阻斷劑組+IGF-1組，耳蝸細胞凋亡數(shù)量及Caspase-3 mRNA和蛋白表達明顯下降，表明IGF-1可能通過激活Wnt通路抑制毛細胞凋亡，其具體機制尚需進一步研究。

水楊酸鹽致聾是典型的可逆的聽力缺失模型。Im等[14]研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸鹽注射3h和72h后，耳蝸血管紋IGF-1和IGF-2表達顯著增高，推測IGF可能在水楊酸可逆耳毒性中起著重要的保護作用。在內(nèi)耳，IGF-1通過一個復雜的胞內(nèi)分子網(wǎng)絡，級聯(lián)觸發(fā)依賴于由配體和受體決定的細胞信號系統(tǒng)而發(fā)揮作用[9]。IGF-1和IGF1R結(jié)合后，激活細胞內(nèi)一系列信號通路，通過RAF、AKT和p38 MAPK蛋白激酶調(diào)節(jié)AP1、MEF2、FoxM1和FoxP3等轉(zhuǎn)錄因子的表達活性，從而調(diào)節(jié)耳蝸細胞的細胞周期和新陳代謝[9]。感音神經(jīng)性耳聾主要由毛細胞損害所致，由于哺乳動物出生后毛細胞和支持細胞不能增殖，感音神經(jīng)性耳聾難以治愈[15]。研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1可以保護噪音和缺血缺氧對毛細胞的損害[16]。為了研究IGF-1的下游信號通路，Hayashi等[15]研究IGF-1對新霉素致新生小鼠毛細胞損害的保護作用時，發(fā)現(xiàn)IGF-1能同時激活PI3K/Akt和MEK/ERK兩個通路，從而維持受損耳蝸毛細胞的數(shù)量。其中，PI3K/Akt通路通過抑制細胞凋亡保護耳蝸內(nèi)毛細胞，MEK/ERK通路通過激活外毛細胞外側(cè)的支持細胞的細胞周期，進而維持外毛細胞的數(shù)量[15]。研究還證實，依靠IGF信號下游區(qū)的PI3K/Akt和MEK/ERK兩個通路的級聯(lián)激活，IGF能上調(diào)耳蝸支持細胞生長相關蛋白和神經(jīng)生長因子-1的表達[16]。以上研究表明，IGF-1通過多種信號轉(zhuǎn)導途徑激活細胞周期和抑制細胞凋亡，從而參與耳蝸細胞正常的生長、發(fā)育和分化，以及在耳蝸細胞損傷時參與維持細胞的存活和修復。