HMGB1——腰椎退行變性疾病治療的新靶點(diǎn)

張哲漢  楊學(xué)軍

[摘要] 腰腿痛隨著我國人口老齡化加劇逐漸增多，其主要原因?yàn)樽甸g盤機(jī)械或退變而導(dǎo)致的壓迫神經(jīng)，對(duì)其分子機(jī)制研究較多，本文通過對(duì)近年終板退變與間盤膨出及腰腿痛有關(guān)高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白的近期研究進(jìn)展進(jìn)行分析和比較，以期總結(jié)其相關(guān)性，分析其不足，為臨床腰椎間盤突出癥的診治提供新的思路和方法。

[關(guān)鍵詞] 腰腿痛；高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白（HMGB1）；椎間盤退變

[中圖分類號(hào)] R681.5???[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A???[文章編號(hào)] 2095-0616（2014）09-45-04

HMGB1-The new targets of lumbar retrograde degeneration disease treatment

ZHANG?Zhehan??YANG?Xuejun

Department of Thoracic Lumbar Spine Surgery, the Second Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010010, China

[Abstract] China's aging population has intensified，the pain of lumbar retrograde degeneration disease patient were more and more，the cause were mechanical or intervertebral disc degeneration, there were more research on the molecular mechanism, this paper，we focused on the recent year papers of the relationship between HMGB1 of end plate degeneration and lumbocrural pain，we analyzed and compared, and summarized its relevance,and its insufficiency, we would provided the new mentality for the diagnosis and treatment of clinical lumbar intervertebral disc protrusion and methods.

[Key words] Lumbocrural pain; HMGB1; Lumbar retrograde degeneration disease

隨著人口老齡化加重，老年病成為臨床診治的主要類型，其中尤以腰腿痛常見，其表現(xiàn)主要以長期慢性的腰腿部疼痛，進(jìn)行性加重，不但長期給患者帶來痛苦，而且影響其生活能力，給社會(huì)和家庭造成承重的負(fù)擔(dān)。腰腿痛主要致病原因?yàn)檠甸g盤機(jī)械性或退化性損傷，髓核失去了髓核的固定作用，向外膨出，最后導(dǎo)致的壓迫脊神經(jīng)。近年來，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腰腿痛患者不僅椎間盤有損傷表現(xiàn)，其對(duì)應(yīng)上下終板也有損傷，以至于對(duì)髓核的固定作用下降而膨出，因此上下終板與椎間盤突出相關(guān)機(jī)制的研究對(duì)其治療具有重要的意義。因此本研究通過對(duì)終板退變與椎間盤膨出及腰腿痛的近期研究進(jìn)展進(jìn)行分析和比較，以期總結(jié)其相關(guān)性，分析其不足，以指導(dǎo)臨床腰腿痛的診治。

1?軟骨終板退變與腰腿痛相關(guān)性研究進(jìn)展

1.1?軟骨終板的解剖與生理

軟骨終板的位置通常定義為位于椎骨椎體骨質(zhì)下緣與椎間盤之間的軟骨結(jié)構(gòu)，其厚度較薄，一般小于1mm，其主要成分為軟骨細(xì)胞和基質(zhì)，軟骨細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)，構(gòu)成基質(zhì)的的蛋白多糖和膠原蛋白，對(duì)位軟骨細(xì)胞的代謝具有重要的作用。其基質(zhì)成分的變化會(huì)影響軟骨細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)性能，其膠原成分主要是Ⅱ型膠原，為其構(gòu)成軟骨終板的纖維網(wǎng)狀支架[1]。

1.2?軟骨終板營養(yǎng)椎間盤作用研究進(jìn)展

成人椎間盤無血管，其主要營養(yǎng)為椎體和椎間盤間組織液的交換，近期的研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤營養(yǎng)主要是由其上下終板的組織液提供，其機(jī)制可能有以下幾種：（1）營養(yǎng)通過椎體內(nèi)動(dòng)脈進(jìn)入骨松質(zhì)內(nèi)的血竇，通過擴(kuò)散機(jī)制到椎間盤，以對(duì)椎間盤提供營養(yǎng)。（2）纖維環(huán)表面毛細(xì)血管將營養(yǎng)輸送到纖維環(huán)外層，通過外層到內(nèi)層的滲透營養(yǎng)髓核。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[2]，椎間盤營養(yǎng)主要是通過軟骨終板微血管所供應(yīng)，一旦微血管遭到破壞，椎間盤的營養(yǎng)失去供應(yīng)，代謝產(chǎn)物無法排出，間盤細(xì)胞壞死導(dǎo)致間盤退變，因此終板微血管形態(tài)結(jié)構(gòu)及數(shù)量的改變成為椎間盤退變的主要原因[3]。研究發(fā)現(xiàn)，軟骨終板血管分布面積與椎間盤退變程度成反比，即面積減小程度越大，椎間盤退變越嚴(yán)重，所以軟骨終板血管分布面積成為衡量間盤退變的重要指標(biāo)。

1.3?椎骨軟骨終板對(duì)整個(gè)脊柱力學(xué)作用

軟骨終板具有一定的彈性，對(duì)于保護(hù)椎體和間盤正常形態(tài)、緩沖重力具有重要的作用。由于脊柱超常負(fù)荷及慢性疲勞損傷導(dǎo)致的終板損傷、鈣化等組織學(xué)改變，微觀軟骨細(xì)胞變性、壞死與溶解鈣化，導(dǎo)致椎體和間盤失去保護(hù)而損傷，誘發(fā)椎間盤退變和損傷的發(fā)生[4]。

1.4?椎骨軟骨終板退變與間盤退變機(jī)制研究

椎間盤退變與人體機(jī)體內(nèi)外環(huán)境變化相關(guān)，外環(huán)境主要是外界損傷及非正常應(yīng)力加載導(dǎo)致的機(jī)械性損傷，內(nèi)環(huán)境的變化主要與軟骨終板損傷、血管退變，軟骨終板細(xì)胞老化與凋亡、間盤內(nèi)部氧化酶增多，基質(zhì)分解與衰竭所致。其中最主要的原因是椎間盤成分變化導(dǎo)致的間盤營養(yǎng)、血供和生物化學(xué)成分的改變而導(dǎo)致的退變。

1.5?影響軟骨終板退變的因素

研究表明，椎間盤軟骨終板的退變在間盤化學(xué)成份方面表現(xiàn)為X型膠原蛋白增多而Ⅱ型減少，黏蛋白多糖含量降低，從而導(dǎo)致軟骨終板水份降低，代謝障礙而退變鈣化，軟骨終板在正常生理狀態(tài)下受力不均最終而導(dǎo)致的間盤退變。是多種因素共同作用的結(jié)果，大致可分為以下幾點(diǎn)：（1）炎性因子導(dǎo)致軟骨終板退變[5]；（2）細(xì)胞凋亡導(dǎo)致軟骨終板退變；（3）異常應(yīng)力導(dǎo)致軟骨終板退變；（4）老齡導(dǎo)致軟骨終板退變。其中對(duì)于軟骨終板退變影響最大的則是炎性因子刺激因素。金大地等[5]發(fā)現(xiàn)白介素家族中1B和6隨著軟骨終板退變的逐漸加重而含量增加，腫瘤壞死因子α的含量與軟骨終板退變成正比，白介素家族對(duì)軟骨細(xì)胞具有破壞和損傷的作用，因此，降低軟骨終板中白介素和腫瘤壞死因子的含量可以有效控制軟骨終板損傷和間盤退變，此機(jī)制的發(fā)現(xiàn)可以為臨床治療椎間盤退變提供新的思路和方法，可能是一個(gè)新途徑。而研究表明影響腰間盤退變的主要細(xì)胞因子為TNF-α和IL-1B，而與TNF-α和IL-1B相比，HMGB1出現(xiàn)時(shí)間較晚，持續(xù)時(shí)間較長，被稱為晚期炎性細(xì)胞因子。但是HMGB1出現(xiàn)表達(dá)后，調(diào)控致使IL-1B與TNF-α得表達(dá)升高，使炎性擴(kuò)大化。那么調(diào)控晚期炎性HMGB1的表達(dá)也可以達(dá)到預(yù)防和延緩椎間盤退變作用，并且更具有針對(duì)性及專一性。

2?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白（HMGB1）

2.1?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白分子結(jié)構(gòu)與生理學(xué)作用

高遷移率族蛋白，英文全稱為high mobility group protein，簡稱為HMG，生物醫(yī)學(xué)界對(duì)其結(jié)構(gòu)和特性進(jìn)行劃分，分為三個(gè)家族，分別為A、B、N，三個(gè)家族4/5的基因序列一致，其中B1分子量為25KD，由215個(gè)氨基酸構(gòu)成，其電泳遷移速度較高，所以被稱為高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白，氨基酸序列較為穩(wěn)定保守，并廣泛存在于靈長類動(dòng)物的組織中，是細(xì)胞核內(nèi)的泛白，人類的該蛋白N端為賴氨酸，C端為酸性氨基酸，因此通常被稱為酸性尾巴，從N到C有A和B兩個(gè)盒，其中A盒為9～79個(gè)氨基酸，B盒為89～163個(gè)氨基酸，酸性尾巴一般為186～215個(gè)氨基酸，測定其活性區(qū)域?yàn)锽，其功能可復(fù)制全場的細(xì)胞因子活性，可引起細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，且結(jié)構(gòu)保守，而A盒可以拮抗B盒的炎癥反應(yīng)，其主要作用為抗炎[6]。

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2.2?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白的生物學(xué)功能

2.2.1?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)炎性反應(yīng)?研究發(fā)現(xiàn)，高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白可以與DNA非特異性結(jié)合，與DNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)相關(guān)，還可以使DNA的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使DNA的轉(zhuǎn)錄結(jié)合點(diǎn)暴露，同樣，高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白還可以調(diào)節(jié)激素受體、核因子等轉(zhuǎn)錄活性[7]，組織間高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞分泌表達(dá)白介素家族（1，6，8）和腫瘤壞死因子α、血管細(xì)胞年度因子等，同樣，炎癥因子又可以促進(jìn)高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白的分泌，形成正循環(huán)曲線式增長，使細(xì)胞因子分泌保持和放大，促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)[8]，有研究表明，高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白對(duì)于關(guān)節(jié)炎、膿毒血癥、胸膜炎、支氣管炎、腎炎、心肌炎等各類疾病的炎癥損傷均有促進(jìn)作用。近期有報(bào)道，在研究椎間盤損傷和終板軟骨退變中也有其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[9]。

2.2.2?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白是炎性細(xì)胞發(fā)揮功能所必需，高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白及其截短形式B盒均可上調(diào)人單核細(xì)胞來源的炎性細(xì)胞的表達(dá)CD83、CD54、CD80、CD40、CD58及MHCII類分子等，并促使其分泌白細(xì)胞介素（1，2，6，8）和腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子的釋放。

2.2.3?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白直接作用于T、B淋巴細(xì)胞?成熟的免疫細(xì)胞通過分泌高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白而促進(jìn)CD4+T細(xì)胞增殖、成熟和分化為Th1細(xì)胞高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白參與B細(xì)胞活化[10]。

2.3?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白的分泌與釋放

2.3.1?被動(dòng)釋放?高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白可由壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放[11-18]，研究顯示，細(xì)胞受到物理、生物因素和化學(xué)因素等外界因素的作用，可引起組織細(xì)胞凋亡壞死和損傷，細(xì)胞凋亡后高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白存于凋亡細(xì)胞核內(nèi)，高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白與DNA的結(jié)合程度與組蛋白去乙?；潭瘸煞幢?，因此如果外界干預(yù)藥物治療減少去乙?；?，就可以減少高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白釋放到細(xì)胞外引起的炎癥損傷。

2.3.2?主動(dòng)分泌?當(dāng)組織中炎癥損傷后釋放炎癥因子或者是組織本身的缺氧反應(yīng)導(dǎo)致的過氧化酶的釋放，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞大量釋放高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白，其主要分泌方式為通過分泌性溶酶體分泌，或者通過另外方式，HMGB1亦可通過磷酸化和甲基化而被分泌[19-24]。

3?展望與不足

通過以上的分析可知，椎骨終板承擔(dān)著保護(hù)椎骨上下面及椎間盤的正常生理和生物力學(xué)載荷的功能，對(duì)于椎間盤的正常生理代謝具有重要的意義，椎間盤及軟骨終板的退變和損傷有著密切的關(guān)系，且相關(guān)機(jī)制復(fù)雜[25-26]，而影響腰椎軟骨終板退變的主要因素是炎性因子刺激因素，而HMGB1以復(fù)雜的細(xì)胞因子分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)而維持與放大炎癥反應(yīng)，致使腰椎軟骨終板退變增快，腰椎退行性疾病發(fā)病率升高。高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白在終板軟骨與椎間盤退變中發(fā)揮一定的作用，高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白如何產(chǎn)生介導(dǎo)炎癥，具體機(jī)制尚待研究，HMGB1如何產(chǎn)生，如何誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，其炎癥因子間相互作用如何，炎癥因子如何對(duì)椎間盤髓核及纖維環(huán)細(xì)胞損傷，損傷機(jī)制有何區(qū)別，如何干擾其介導(dǎo)的損傷反應(yīng)等一系列問題有待深入研究；并且胞外高遷移族轉(zhuǎn)移蛋白不僅可以直接參與炎性免疫反應(yīng)，也可以通過其他內(nèi)源性炎癥通路激活A(yù)PC，而內(nèi)源性通路激活機(jī)制如何，其干擾因素有哪些？從而啟動(dòng)、增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并參與腰椎軟骨終板退變的發(fā)生及發(fā)展，下一步將進(jìn)一步研究其對(duì)椎間盤和終板軟骨的炎癥作用機(jī)制，為探索椎間盤損傷和退變的防治及治療的新方法提供參考。

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（收稿日期：2013-12-10）

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