替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效評(píng)價(jià)

鄒育超

廣東省佛山市第一人民醫(yī)院放療科 528000

腦轉(zhuǎn)移瘤是顱內(nèi)常見的惡性腫瘤，多原發(fā)于肺癌、乳腺癌［1］。腦轉(zhuǎn)移瘤一旦出現(xiàn)，多提示預(yù)后不良。目前腦轉(zhuǎn)移瘤的治療目的主要是減輕癥狀、提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。然而，有關(guān)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方案目前仍存在較大差異［2］。本研究在我院60例腦轉(zhuǎn)移瘤患者中采用替莫唑胺聯(lián)合放療，并與單純放療進(jìn)行比較，以供臨床參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年1月－2013年2月我院放療科住院的腦轉(zhuǎn)移瘤患者60例，其中男38例，女22例，年齡45～78歲。所有腦轉(zhuǎn)移瘤患者的原發(fā)腫瘤均為肺癌（腺癌35例，鱗癌15例，小細(xì)胞肺癌10例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重重要器官功能障礙；治療期間因不良反應(yīng)過于嚴(yán)重而終止治療的患者；無法進(jìn)行影像隨訪的患者；進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療方法：按照隨機(jī)數(shù)字表法將60例患者分為兩組，每組30例：?jiǎn)渭兎暖熃M（A組）；替莫唑胺聯(lián)合放療組（B組）。治療后每3個(gè)月回院復(fù)查1次，隨訪1年。（1）A組：采用單純放療方案。具體方法為：先進(jìn)行全腦常規(guī)放療（WBRT），2Gy／次，1次／d，每周放療4d，共放療4周，總量為40Gy；全腦化療后行立體定向放射治療（SRT）局部病灶加量至50～56Gy。（2）B組：采用在進(jìn)行放療（同A組）的基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，批號(hào)20110722）進(jìn)行化療。具體化療方案為：放療前3d開始口服替莫唑胺，100mg／次，1次／d，5d／周，連服4周。放療結(jié)束后繼續(xù)服用2周。

1.2.2 觀察指標(biāo)：療效評(píng)價(jià)，治療前后1年均進(jìn)行頭顱MR檢查。治療后1年采用WHO實(shí)體瘤評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效［3］：（1）完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，至少維持4周以上且無新病灶出現(xiàn)；（2）部分緩解（PR）：腫瘤消退超過50%以上，至少維持4周且無新病灶出現(xiàn)；（3）穩(wěn)定（SD）：腫瘤消退不足50%，或者增大不足25%；（4）進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大超過25%或出現(xiàn)新病灶。根據(jù)該評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算：治療有效率（RR）＝（CR＋PR）／總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）／點(diǎn)例數(shù)×100%。比較兩組不良反應(yīng)（頭痛、惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害、腎功能損害等）的發(fā)生率和死亡率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者年齡、體重、身高、性別比以及原發(fā)腫瘤（肺癌）病理類型的比較均無顯著差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者臨床療效比較 B組治療后完全緩解率、治療有效率、疾病控制率均比A組明顯改善，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B組治療后1年內(nèi)死亡病例也比A組明顯減少（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組治療治療期間不良比較 B組治療期間（4周）惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率均比A組明顯增高（P＜0.05），但經(jīng)對(duì)癥處理后均改善；兩組在頭痛、肝功能損害和腎功能損害比較均無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)的比較

3 討論

大腦是肺癌、乳腺癌等常見惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位之一。研究證實(shí)，約15%～20%的惡性腫瘤可發(fā)生腦轉(zhuǎn)移［4］。而且一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤，常提示該腫瘤已經(jīng)進(jìn)入了晚期，預(yù)后極差。目前研究認(rèn)為［2］，當(dāng)腦轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)后，如不進(jìn)行特殊治療，中位生存期僅為1個(gè)月。然而，由于目前臨床多數(shù)化療藥物很難透過血腦屏障，因此腦轉(zhuǎn)移瘤多采用全腦放射治療（WBRT）。令人遺憾的是，受限于正常腦組織耐受劑量的原因，WBRT常常難以徹底殺滅腫瘤細(xì)胞，這從某一種程度上影響了WBRT的療效。

近年來，隨著立體定向放射治療（SRT）的普遍應(yīng)用，腦轉(zhuǎn)移瘤的局部照射劑量得到適當(dāng)?shù)奶岣?。David WA研究發(fā)現(xiàn)［5］，WBRT結(jié)合SRT比單純應(yīng)用WBRT，可顯著延長(zhǎng)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期，且可使1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生活質(zhì)量得到明顯提高。然而，盡管WBRT結(jié)合SRT提高了腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，但總的治療效果仍差強(qiáng)人意。文獻(xiàn)報(bào)道［6］，WBRT結(jié)合SRT治療后仍有接近50%的腦轉(zhuǎn)移瘤患者死于顱內(nèi)腫瘤的進(jìn)展。因此，尋找一種針對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的更有效的治療方法，越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。

同步放化療是近年來臨床醫(yī)生所關(guān)注的熱點(diǎn)。Qin研究證實(shí)［7］，腦部放療后血腦屏障通透性可由原來的22.1%升高到74.7%，這提示腦部放療可明顯開放血腦屏障，增加化療藥物在血腦屏障的通透率，這項(xiàng)研究對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的同步放化療意義重大。替莫唑胺是一種新型的小分子、脂溶性口服烷化劑，能較好透過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血藥濃度高。筆者的研究結(jié)果顯示，應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合放療后，完全緩解率、治療有效率和疾病控制率均比單純放療組明顯改善，而且1年后死亡率也較單純放療組明顯降低。這些結(jié)果提示，放療同步口服替莫唑胺可明顯提高腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，降低了局部復(fù)發(fā)率，本文結(jié)果與Antonadou基本一致［8］。

替莫唑胺的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制，但發(fā)生率較低。在本研究中，筆者觀察到替莫唑胺聯(lián)合放療后惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率均比單純放療組明顯增加，但經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。這說明，放療聯(lián)合替莫唑胺的不良反應(yīng)可以耐受，安全性仍較好。

總之，應(yīng)用替莫唑胺聯(lián)合放療在腦轉(zhuǎn)移瘤中有良好臨床療效，不良反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣。

［1］王蒙，呂喜英.腦轉(zhuǎn)移瘤的診治進(jìn)展〔J〕.承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，30（4）：326－329.

［2］楊輝，呂勝青.顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤最新治療進(jìn)展和策〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2010，10（5）：524－527.

［3］高紹英，安永恒.肺癌腦轉(zhuǎn)移同期放化療機(jī)制及相關(guān)研究〔J〕.國(guó)際腫瘤血雜志，2009，36（2）：139－141.

［4］韋燕，趙善琳，黃店.替莫唑胺聯(lián)合放療治療肺癌、乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床觀察〔J〕.中國(guó)藥師，2013，16（10）：1559－1560.

［5］David WA，Charles BS，Paul WS，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic mdiosufgery boost for patients with one to three brain metastases：phaseⅢ results of the RTOG 9508randomised trial〔J〕.Lancet，2004，363：1665－1672.

［6］陳秀軍，肖建平，李祥攀，等.立體定向放療與全腦放療在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用分析〔J〕.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2012，21（1）：1－5.

［7］Qin DX，Zheng R，Tang J，et al.Influence of radiation on the blood－brain barrier and optimum time of chemotherapy〔J〕.Int J radiat oncol biol phys，1990，19（6）：1507－1510.

［8］Antonadou D，Paraskevaidis M，Sarris G，et al.PhaseⅡ randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases〔J〕.J Clin Oncol，2002，20（17）：3644－3650.