胰腺癌化療：替吉奧與吉西他濱的應(yīng)用及展望

蘇維宏 孫備

胰腺癌是高度惡性的消化系統(tǒng)腫瘤，死亡率居惡性腫瘤第4位[1]，總體5年生存率僅5%。手術(shù)是目前治療的唯一有效手段，但超過80%的患者在確診時已處于進展期而無法手術(shù)切除；即使行根治性手術(shù)，仍有高局部復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率。如何選擇更有效的化療藥物使胰腺癌患者從中獲益，一直是輔助化療研究和爭論的焦點問題。

一、替吉奧膠囊與吉西他濱在胰腺癌化療的應(yīng)用基礎(chǔ)

吉西他濱(gemcitabine, GEM)為DNA核苷酸結(jié)構(gòu)類似物，其在細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物可競爭性抑制脫氧胞嘧啶的生成并可阻斷細胞DNA的合成。1997年Burris等[2]完成的Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果顯示，GEM治療晚期胰腺癌臨床獲益率達23.8%，中位生存時間為5.7個月，1 年生存率18%。隨后GEM單藥作為治療晚期胰腺癌的標準方案被廣泛應(yīng)用，并被多項大型臨床試驗[3-5]證實可使根治性切除術(shù)后胰腺癌患者在無病生存期甚至總體生存期方面獲益。

替吉奧膠囊(S-1)是一種新型氟尿嘧啶類第4代口服抗癌藥物，以替加氟為主體，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增強抗癌作用；加入奧替拉西鉀保護胃腸黏膜，減少消化道反應(yīng)，三者以1.0∶0.4∶1.0的摩爾比組成，最早在日本上市用于晚期胃癌的一線治療。2005年日本的一項早期Ⅱ期臨床研究應(yīng)用S-1單藥治療晚期胰腺癌的結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者對S-1的應(yīng)答率達21%[6]，且安全性高。同年S-1被批準用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療。2008年Okusaka等[7]在隨后的晚期Ⅱ期臨床試驗中探討了S-1劑量與體表面積的關(guān)系，并取得了良好的結(jié)果，客觀反應(yīng)率為37.5%，中位生存期9.2個月，1年生存率為32.5%。

2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中對胰腺癌化療已達成共識，對于局部晚期不可切除胰腺癌或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，體能狀態(tài)良好的患者推薦氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的FOLFORINOX方案[8](5-FU+伊立替康+四氫葉酸+奧沙利鉑)或GEM聯(lián)合厄洛替尼治療；對于體能狀態(tài)差的患者推薦GEM單藥治療或最佳支持治療；對于胰腺癌術(shù)后患者輔助化療單藥首選GEM，5-FU輔助化療也是選擇之一。

二、關(guān)于GEM聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物有效性的探討

目前GEM聯(lián)合氟尿嘧啶類方案是否優(yōu)于GEM單藥，總有效率和無進展生存時間方面并未得到大多數(shù)研究證實，因此Heinemann等[9]對6項隨機研究中的1 813例患者進行薈萃分析，結(jié)果顯示，與GEM單藥相比, 聯(lián)合氟尿嘧啶類方案(氟尿嘧啶或卡培他濱)能顯著改善晚期胰腺癌生存。Sultana等[10]對這兩種聯(lián)合方案與GEM單藥的優(yōu)勢分別進行薈萃分析顯示GEM和卡培他濱聯(lián)合能顯著改善患者生存，而GEM與氟尿嘧啶的聯(lián)合方案未顯示出對GEM單藥的優(yōu)勢。Nakai等[11]于2010年10月報道了一項GEM聯(lián)合或序貫S-1治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床研究(2001年4月至2007年4月)，該方案以2005年S-1在日本被批準用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療為界限，分為 S-1 引入之前組(以下簡稱A組，53例)和S-1引入之后組(以下簡稱B組，59例) 。79例患者一線應(yīng)用GEM單藥治療，客觀反應(yīng)率3.1%，無疾病進展生存期4.4個月，總生存期10.0個月；16例患者一線應(yīng)用GEM+S-1聯(lián)合化療，客觀反應(yīng)率31.3%(P=0.001)，無疾病進展生存期9.6個月(P=0.010) ，總生存期19.2個月(P=0.060) 。兩組相比，GEM+S-1聯(lián)合組客觀反應(yīng)率、無疾病進展生存期明顯改善。研究還發(fā)現(xiàn)，無論是GEM聯(lián)合S-1或序貫S-1化療的患者，總生存期均比僅用GEM單藥化療的患者明顯延長，二者分別為18.5個月和8.9個月。S-1 的引入明顯提高了B組的客觀反應(yīng)率(A組1.9%，B組11.9%)、無疾病進展生存期(A組4.4個月，B組5.3個月)、總生存期(A組9.5個月，B組13.1個月)。

在GEM聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物的有效性得到肯定的同時，研究者將GEM聯(lián)合S-1方案(G+S方案)應(yīng)用于胰腺癌的化療研究。

三、G+S方案治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床研究

2005年Nakamura等[12]報道S-1聯(lián)合GEM治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅰ期臨床研究，客觀反應(yīng)率為48%。另外一項相同的臨床研究[13]客觀反應(yīng)率為33%，中位生存期為7.6個月。隨后進行的大量的Ⅱ期臨床試驗[14-18]研究(表1)證實，G+S方案在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中具有良好效果，總體反應(yīng)率27.3%～48%，無進展生存期4.6～5.9個月，總生存期7.8～12.5個月，1年生存率可高達54%。在中國的相關(guān)研究中[19]亦取得了較滿意的結(jié)果。Ⅱ期臨床試驗顯示，G+S方案毒副反應(yīng)輕，大多數(shù)患者耐受性良好，常見的3或4級不良反應(yīng)主要為白細胞減少，中性粒細胞減少，貧血和血小板減少，以及胃腸道反應(yīng)，厭食，腹瀉，乏力和發(fā)熱，可見皮疹，高膽紅素血癥，間質(zhì)性肺炎等。

表1 轉(zhuǎn)移性胰腺癌應(yīng)用G+S方案的臨床研究

鑒于G+S方案在轉(zhuǎn)移性胰腺癌Ⅱ期臨床試驗中所表現(xiàn)出的良好的抗腫瘤作用——提高總生存期，研究者對此設(shè)計了進一步的臨床試驗加以研究和討論。

日本的多中心隨機對照試驗顯示[20]，對晚期胰腺癌患者G+S方案較單用GEM可獲得良好的療效，G+S方案可延長晚期胰腺癌患者的無進展生存期。該研究入組的116例患者隨機接受GEM單藥或G+S 4周化療方案治療。兩組患者的3或4級不良事件發(fā)生率相似。主要終點無進展生存期，GS組顯著長于GEM單藥組(5.4個月比3.6個月)，危險比為0.64(P=0.036)，客觀反應(yīng)率為18.9%比9.4%，中位生存期為14.1個月比8.1個月，1年生存率為50%比32%。雖然G+S組總生存期長于GEM單藥組(13.5個月比8.8個月)，但組間差異不顯著。

2011年ASCO公布的GEST研究比較了G+S方案、S-1以及GEM治療無法切除晚期胰腺癌患者的療效[21]。該Ⅲ期隨機臨床研究共入組834例患者，結(jié)果顯示G+S組無進展生存期顯著優(yōu)于GEM單藥組(中位無進展生存期5.7個月比4.1個月，P<0.001)，在總生存期上顯現(xiàn)較佳的趨勢(中位生存期10.1個月比8.8個月)，但未達到顯著性差異(P=0.15)；在總生存期和無進展生存期方面，S-1單藥療效均不劣于GEM單藥(中位生存期9.7個月比8.8個月，P<0.001；中位無進展生存期3.8個月比4.1個月，P=0.02)；在安全性方面，兩單藥的不良事件發(fā)生情況相似，兩藥聯(lián)合并未較GEM單藥的不良事件發(fā)生率有所增加。亞組分析顯示，局部晚期患者的腫瘤負荷小，接受較強的G+S方案可使腫瘤縮小，生存獲益，因而局部晚期胰腺癌或PS評分為1的患者可能從G+S方案聯(lián)合治療中更多獲益。同時公布的另一項Ⅱ期臨床研究[22]亦顯示相同結(jié)果，G+S方案較GEM單藥在無進展生存期方面有所提高，在總生存期方面有提高的趨勢。

四、G+S方案在胰腺癌術(shù)后輔助治療的研究

因GEM單獨化療在提高術(shù)后患者無病生存期、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)方面有顯著優(yōu)勢，2008年NCCN將GEM單藥推薦作為胰腺癌術(shù)后標準輔助治療的選擇。G+S聯(lián)合方案臨床研究顯示，在良好的臨床耐受性前提下可顯著提高胰腺癌術(shù)后患者的生存率。

2009年Murakami等[23]報道胰體癌和胰尾癌根治術(shù)后患者應(yīng)用G+S聯(lián)合化療較單純手術(shù)可顯著提高術(shù)后生存率(2年生存率，40%比15%)。其他報道[24]表明，胰腺癌術(shù)后患者應(yīng)用G+S聯(lián)合化療較既往多種化療方案可推遲術(shù)后復(fù)發(fā)(2年無進展生存期為45%) ，并能顯著提高術(shù)后生存率(2年生存率為66%)。陳戎等[25]亦報道了相似的結(jié)果，G+S輔助化療中位生存期顯著高于對照組(33個月比21個月，P<0.05)；化療組2年及3年累積生存率分別為67.4%和39.8%，均顯著高于對照組的34.4%和15.3%(P<0.05)。

為探討胰腺癌術(shù)后輔助化療的臨床效果，日本學者進行JASPAC-01[26]研究取得了令人振奮的結(jié)果。該研究入選2007至2010年經(jīng)病理證實的胰腺導管癌，R0或R1切除術(shù)后，病理分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。對385例Ⅰ～Ⅲ期的胰腺癌術(shù)后患者隨機分為GEM治療組(1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8、15天，每4周1周期，共6個周期)或S-1治療組(40～60 mg，根據(jù)身體表面積，2次/d，連續(xù)4周，6周為1周期，共4個周期)。S-1和GEM兩組的2年生存率分別為70%和53%，在中期分析(計劃180人死亡后，P<0.0001)S-1組與GEM組的患者相比，死亡風險降低44%，兩組2年無進展生存率分別為49%和29%，且S-1耐受性良好，該組187例患者中超過70%完成了治療。S-1組在不良反應(yīng)情況、終止治療與3或4級毒性反應(yīng)的發(fā)生率等方面均優(yōu)于GEM組。

五、G+S方案在胰腺癌新輔助化療中的研究

由于胰腺癌手術(shù)切除率低，生存期短，因而諸多學者探索胰腺癌的相關(guān)新輔助化療。Artinyan等[27]對“可切除的”胰腺癌患者行回顧性研究，經(jīng)多因素回歸分析結(jié)果顯示，新輔助治療是提高生存期的獨立預(yù)測因素。Sahora等[28]研究顯示，GEM為基礎(chǔ)的新輔助化療治療局部晚期胰腺癌，不影響胰腺切除術(shù)后的病死率，不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，因而支持對“可切除的”及“可能切除的”胰腺癌患者進行新輔助治療。

Gillen等[29]的一項薈萃分析顯示，對于腫瘤可切除的胰腺癌患者，新輔助治療后的切除率以及生存期同直接手術(shù)切除然后進行輔助化療相似，新輔助化療組術(shù)后中位生存時間為23.3個月，術(shù)后行輔助化療的中位生存時間為20.1～23.6個月； 對于原為不可切除的患者，經(jīng)新輔助治療后33.2%患者的腫瘤降期而獲得手術(shù)機會(其中79.2%為R0切除),其生存期與可切除組患者生存期相近，中位生存時間為20.5個月，并且在該組患者中聯(lián)合化療方案具有更高的腫瘤反應(yīng)率和可切除率，單藥組的切除率為27.3%，聯(lián)合用藥組的切除率為33%。

研究者將G+S方案應(yīng)用于胰腺癌的新輔助化療中，取得了良好的臨床效果。G+S在胰腺癌患者的新輔助化療中耐受性良好，對胰頭癌可能有效，3年生存期55.6%比29.6%[30](P=0.055)。日本學者為評估G+S方案在胰腺癌新輔助治療的可行性和有效性進行的一項前瞻性多體制Ⅱ期臨床試驗[31]，患者的2年生存率為45.7%，G+S方案新輔助化療后無轉(zhuǎn)移者(27例)術(shù)后中位總生存期達34.7個月。

綜上所述，替吉奧膠囊(S-1)作為第4代口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，在胰腺癌的化療中被廣泛應(yīng)用，可替代5-FU作為胰腺癌化療的首選基礎(chǔ)藥物。在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌與胰腺癌術(shù)后輔助化療以及胰腺癌新輔助化療中，在總體生存方面S-1與GEM聯(lián)合應(yīng)用均表現(xiàn)出非劣效于GEM的臨床療效，因此S-1與GEM為胰腺癌化療提供了新的選擇。對其臨床耐受性良好的亞裔人種而言，S-1的臨床應(yīng)用與相關(guān)研究具有重大意義。

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