乳腺癌MRI特征與分子生物學(xué)行為的相關(guān)性研究

楊愛萍，蔡忠剛

(1.甘肅省婦幼保健院放射科；2.甘肅省中醫(yī)院放射科，蘭州 730050)

乳腺癌的腫瘤異質(zhì)性很強(qiáng)，不同類型的乳腺癌具有明顯不同的治療方式和預(yù)后，術(shù)前評(píng)估其生物學(xué)行為具有很重要的臨床意義。乳腺癌所表達(dá)的ER、PR、Her-2、Ki-67因子及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況在一定程度上反應(yīng)了乳腺癌的生物學(xué)行為，理論上，這些因子和基因的表達(dá)引起組織學(xué)上的改變，從而在影像學(xué)上間接或直接的反應(yīng)出來。目前，乳腺癌的影像學(xué)評(píng)估方法以MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)和擴(kuò)散加權(quán)兩種技術(shù)最為常用，近幾年國外以DWI的研究為多，國內(nèi)仍以MR-DCE評(píng)估乳腺癌預(yù)后為主。本文對(duì)28例乳腺癌MR-DCE表現(xiàn)和ADC值分析，并與預(yù)后因子對(duì)比，旨在尋找兩者之間更多的相關(guān)性，為乳腺癌的活體生物學(xué)行為評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 28例乳腺癌均經(jīng)病理證實(shí)，其中導(dǎo)管內(nèi)癌(invasive ductal carcinoma,IDC)27例，導(dǎo)管原位癌1例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)14例(50%)。所有患者均行免疫組織化學(xué)染色。

1.2 方法 所有患者均采用Siemens 3.0 T磁共振儀掃描?；颊吒┡P位，雙側(cè)乳腺置于相控陣乳腺表面線圈內(nèi)。掃描前訓(xùn)練患者呼吸，待患者能熟練配合呼吸要求再開始掃描。掃描序列包括：T1加權(quán)軸位、T2壓脂序列軸位和矢狀位、DWI及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。DWI采用平面回波成像技術(shù)，其中b值分別取0、50、400、800。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描采用3 D快速小角度激發(fā)擾相梯度回波序列(FLASH-3D)+T1壓脂序列：TR/TE 4.76 ms/1.66 ms，F(xiàn)OV 340 mm，層厚1.20 mm，無間斷掃描8 min 20 s，共采集1+7個(gè)時(shí)相，第一個(gè)時(shí)相采集1 min 20 s，后7個(gè)時(shí)相每個(gè)采集59 s。將水脂分離頻率差調(diào)整至430 Hz水平，注射對(duì)比劑前先掃描第1期，然后用高壓注射器通過靜脈團(tuán)注釓噴酸葡胺0.20 ml/kg，隨后注入10 ml生理鹽水，速度2.00 ml/s，注射結(jié)束后立即進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。所有圖像均由高年資醫(yī)生分析。毛刺征診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：由腫瘤向周圍延伸的線樣影，直徑約 1～3 mm，長(zhǎng)短不一，近腫瘤端粗，遠(yuǎn)端逐漸變細(xì)，但不呈三角形或鋸齒狀，無分叉。按照乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，將乳腺癌病灶大小分成>2 cm(T2期)和≤2 cm(T1期)兩組。SE T1WI序列觀察病灶邊緣，在周圍脂肪的襯托下較好的顯示病灶邊緣模糊情況。病灶內(nèi)部壞死情況結(jié)合各個(gè)序列觀察分析，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化及平掃呈更長(zhǎng)T1更長(zhǎng)T2信號(hào)為壞死區(qū)。選取病灶實(shí)性部分(強(qiáng)化最明顯的區(qū)域)為感興趣區(qū)(ROI)，但要避開肉眼可辨別的血管(通過對(duì)照MIP圖像)，病灶較大者取3點(diǎn)分別做DCE-MRI的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve, TIC)，以比較標(biāo)準(zhǔn)的曲線為記錄結(jié)果。腫塊小時(shí)測(cè)量ADC值，先從彌散圖像(b值=800時(shí))上找到病灶并定位，然后在ADC圖上對(duì)應(yīng)層面定位腫塊的位置并測(cè)量，病灶較大者選取無明顯壞死區(qū)測(cè)量3次，取平均值記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)乳腺癌MR形態(tài)、增強(qiáng)特征與ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性；采用方差分析評(píng)價(jià)上述各預(yù)后因子陽性和陰性組間ADC值的差別。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤免疫組化結(jié)果 ER、PR、HER-2、Ki-67表達(dá)陽性率分別為67.86%(19例)、64.29%(18例)、53.57%(15例)、60.71%(17例)。病理結(jié)果見圖1E、1M，免疫組化染色結(jié)果見圖1F-1I，1N-1Q。

2.2 乳腺癌特征與腫瘤預(yù)后因素間的相關(guān)性(表1) 腫瘤直徑>2 cm和≤2 cm組間比較，Her-2表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.184,P=0.023)。有毛刺征和非毛刺征組比較，PR表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.857，P<0.05)；毛刺征與其它因子表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫瘤TIC Ⅲ型和Ⅱ型組間比較，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.337，P<0.05)。乳腺癌MRI特征見圖1A-1D，1J-1L。

表1 MRI特征與預(yù)后因素間的相關(guān)性

3.3 不同預(yù)后因素組乳腺癌的ADC值(表2) 28例乳腺癌ADC值按ER、PR、Her-2、Ki-67是否陽性及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各分成兩組。Her-2陽性組平均ADC值為(1401.3±214.0)mm2/s，陰性組平均ADC值為(985.6±201.3)mm2/s，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.624,P<0.05)。其余各組間ADC值均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各預(yù)后因素組間ADC均值的方差分析結(jié)果

3 討 論

MR是一種具有很大臨床應(yīng)用價(jià)值的檢查技術(shù)，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)鉬靶和超聲可疑乳腺腫塊的有力補(bǔ)充手段。不同的免疫組化指標(biāo)(如ER、PR、HER-2、Ki-67)代表著乳腺癌不同的生物學(xué)行為，對(duì)患者的預(yù)后影響很大，早期發(fā)現(xiàn)惡性程度高的乳腺癌和術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌的預(yù)后情況，對(duì)臨床醫(yī)生和患者具有重要價(jià)值。近幾年乳腺癌的預(yù)后因素與MR特征之間的相關(guān)性研究越來越多，但由于各MR檢查設(shè)備和部分概念解釋準(zhǔn)則不同，各研究報(bào)道結(jié)果不一。本文就乳腺癌MR表現(xiàn)與預(yù)后因子間的相關(guān)性進(jìn)一步探討，為臨床提供更多有價(jià)值的依據(jù)。

圖1 右側(cè)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌

3.1 ER、PR、Her-2、ki-67在乳腺癌中的表達(dá)意義 雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)是類固醇激素受體，表達(dá)在正常的乳腺上皮細(xì)胞核上，雌激素和孕激素通過相應(yīng)的受體來調(diào)節(jié)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞惡變，分化程度良好時(shí)，部分受體保留下來，這種腫瘤細(xì)胞會(huì)接受并依賴原來的激素調(diào)節(jié)，臨床上稱之為激素受體陽性腫瘤；相反，當(dāng)惡變的細(xì)胞分化差時(shí)，激素受體完全或幾乎消失，這種腫瘤細(xì)胞不在受激素調(diào)節(jié)，臨床上稱之為激素受體陰性腫瘤。內(nèi)分泌治療在乳腺癌的治療中占有舉足輕重的作用，患者是否適合內(nèi)分泌治療決定性因素就是ER、PR的表達(dá)。ER陽性腫瘤[2]比起ER表達(dá)陰性腫瘤細(xì)胞分化良好、侵襲性弱，而且治療選擇多，比如受體阻斷劑、芳香化酶抑制劑，可以起到良好的作用。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(Her-2，C-erbB-2)是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族成員之一, Her-2多表達(dá)與細(xì)胞膜上，少數(shù)亦可見于胞質(zhì)內(nèi)，通過激活Ras通路起到引起細(xì)胞增殖的作用。Her-2表達(dá)越多，腫瘤細(xì)胞增殖越明顯，同時(shí)也意味著腫瘤容易復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)容易轉(zhuǎn)移[3-4]。Ki-67是細(xì)胞核抗原，反應(yīng)細(xì)胞增殖活性較理想的檢測(cè)指標(biāo)之一。在正常乳腺腺體、乳腺癌病灶旁、分化良好的乳腺癌及良性病灶中Ki-67的表達(dá)很低，而分化差的乳腺癌細(xì)胞核上高表達(dá)。

3.2 乳腺癌MR表現(xiàn)與分子生物學(xué)行為的相關(guān)性

3.2.1 乳腺癌病灶大小與生物學(xué)行為的相關(guān)性 Sah等[5]研究認(rèn)為乳腺癌體積大與ER陰性表達(dá)具有正相關(guān)性。本研究顯示8例大于2 cm的腫瘤中Her-2表達(dá)6例(75%)，20例小于等于2 cm的腫瘤中Her-2表達(dá)13例(65%)，兩者間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，本研究腫瘤大于2 cm組Ki-67表達(dá)數(shù)(7/8，87.5%)高于腫瘤小于等于2 cm組(10/20，50%)，由于樣本量的原因，數(shù)據(jù)雖然未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但結(jié)合文獻(xiàn)認(rèn)為腫瘤體積越大，說明細(xì)胞增殖活躍，提示腫瘤不好的生物學(xué)行為。大量研究[5-6]顯示乳腺癌預(yù)后的最重要兩個(gè)因素是腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，腫瘤越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，預(yù)后越不好。

3.2.2乳腺癌強(qiáng)化形態(tài)與分子生物學(xué)行為的相關(guān)性 文獻(xiàn)報(bào)道腫塊型乳腺癌比非腫塊型乳腺癌ER陽性率更高，提示良好的預(yù)后[7]。其病理原因?yàn)镋R陰性腫瘤容易引起瘤內(nèi)徹底的粉刺樣壞死，細(xì)胞基質(zhì)多為淋巴樣基質(zhì)，瘤體內(nèi)部多發(fā)生壞死或纖維化，這些病理學(xué)特征更多的會(huì)引起乳腺癌向非腫塊樣形態(tài)發(fā)展。本研究腫塊型乳腺癌ER陽性表達(dá)略多于非腫塊型(13/18vs6/10)，并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但研究發(fā)現(xiàn)腫塊型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于非腫塊型(8/18vs6/10)。乳腺癌不同強(qiáng)化形態(tài)與腫瘤大小有一定相關(guān)性，腫塊型乳腺癌多體積小，非腫塊型乳腺癌病灶范圍≥2 cm更多見。由此，筆者同意腫塊型乳腺癌比非腫塊型乳腺癌預(yù)后更好的觀點(diǎn)。研究顯示腫塊型乳腺癌PR表達(dá)少(10/18、7/10)、Her-2表達(dá)略高(10/18、5/10)，可能與樣本量有關(guān)。

3.2.3 乳腺癌毛刺征與分子生物學(xué)行為的相關(guān)性 腫瘤毛刺狀邊緣是否提示腫瘤惡性程度更高的一個(gè)征象目前有一些爭(zhēng)議。有研究報(bào)道肺癌毛刺征的出現(xiàn)代表著腫瘤惡性程度更高、侵襲性更強(qiáng)，未出現(xiàn)毛刺征的腫瘤細(xì)胞分化稍好[8]。而另有研究認(rèn)為肺癌毛刺征在很大程度上是腫瘤周圍的間質(zhì)反應(yīng)，纖維間質(zhì)增生限制了腫瘤生長(zhǎng)，是一種腫瘤早期保護(hù)機(jī)制[9]。本研究所有出現(xiàn)毛刺征的IDC病理分級(jí)均為Ⅱ級(jí)，未顯示出細(xì)胞分化程度的高低，但筆者認(rèn)為毛刺征的出現(xiàn)說明乳腺癌細(xì)胞向周圍有一定的浸潤(rùn)，周圍間質(zhì)才會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)性增生，可能提示腫瘤更具有侵襲性。關(guān)于毛刺征反應(yīng)IDC的預(yù)后問題，也有大量影像與病理對(duì)照研究認(rèn)為乳腺癌毛刺征與良好的預(yù)后因素相關(guān)。研究報(bào)道乳腺癌毛刺征與Ki-67低表達(dá)相關(guān)[10]，陳蓉、王黎明等[11-12]報(bào)道乳腺癌毛刺征與ER高表達(dá)相關(guān)，兩者研究結(jié)果均提示出現(xiàn)毛刺征的腫瘤預(yù)后良好。以上研究從病理上解釋認(rèn)為：惡性程度高的乳腺癌，細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)富含透明質(zhì)酸，容易引起周圍正常組織的炎性滲出反應(yīng)，腫瘤范圍比較局限；而病理分級(jí)低的乳腺癌細(xì)胞疏松，細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)富含膠原蛋白，引起周圍正常組織纖維增生性反應(yīng)，從而容易出現(xiàn)毛刺狀邊緣。在16例毛刺征中，PR陽性表達(dá)7例(43.75%)，而非毛刺征腫瘤12例，PR表達(dá)10例(83.33%)，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，毛刺征與其它因子表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)毛刺征的腫瘤PR陽性表達(dá)率低，腫瘤內(nèi)分泌治療效果不好。本研究未從病理學(xué)角度深層次對(duì)照研究，但結(jié)果更支持毛刺征的出現(xiàn)表明腫瘤預(yù)后不良這一觀點(diǎn)。

3.2.4 乳腺癌環(huán)形強(qiáng)化與分子生物學(xué)行為間的相關(guān)性 大量研究結(jié)果顯示乳腺癌環(huán)形強(qiáng)化(病灶內(nèi)壞死形成的環(huán)形強(qiáng)化)與不良預(yù)后因素正相關(guān)，環(huán)形強(qiáng)化者ER、PR陰性表達(dá)更多見，而Ki-67、P53、Her-2表達(dá)高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，腫瘤體積較大[5,13-14]。環(huán)形強(qiáng)化或腫瘤內(nèi)部壞死的原因認(rèn)為腫瘤細(xì)胞增殖快，腫瘤血供不足出現(xiàn)內(nèi)部壞死、纖維粘連，而腫瘤實(shí)性部分與病理對(duì)照發(fā)現(xiàn)微血管密度增多，證明新生血管增多，其形成機(jī)制符合腫瘤惡性程度高、分化差的生物學(xué)行為[15-18]。本研究未見環(huán)形強(qiáng)化與ER陽性表達(dá)率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，此結(jié)果可能是樣本量少的原因。

3.2.5 乳腺癌TIC類型與生物學(xué)行為間的相關(guān)性 TIC直觀的反應(yīng)腫瘤血流灌注情況，對(duì)腫瘤良、惡性鑒別具有重要價(jià)值[19-20]，乳腺癌87%以上是Ⅲ型TIC，85%的良性腫瘤無Ⅲ型TIC。本研究28例乳腺癌Ⅲ型TIC占1/3，Ⅱ型TIC占2/3。文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌Ⅲ型TIC與不良預(yù)后因素正相關(guān)，如Ki-67表達(dá)高，ER、PR陰性表達(dá)多見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，提示腫瘤預(yù)后不好[20-25]。本研究結(jié)果只顯示乳腺癌Ⅲ型TIC與淋巴結(jié)容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移間具有相關(guān)性(P<0.05)，支持上述觀點(diǎn)。Her-2是一種原癌基因，陽性表達(dá)在一定程度上代表著腫瘤細(xì)胞的分化程度，不僅提示腫瘤預(yù)后不好，也預(yù)示著腫瘤對(duì)一些化療藥物不敏感(如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、佛尿嘧啶及低劑量蒽環(huán)類藥物等)。理論上，乳腺癌表現(xiàn)為Ⅲ型TIC說明腫瘤細(xì)胞分化低，新生血管多，血供豐富，腫瘤細(xì)胞更容易出現(xiàn)Her-2高表達(dá)。研究也證實(shí) Ⅲ型TIC的IDC對(duì)Her-2高表達(dá)。本組研究未見乳腺癌TIC類型與預(yù)后因子間具有相關(guān)性[26]。

3.3 乳腺癌ADC值與生物學(xué)行為間的相關(guān)性 DWI反應(yīng)組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散程度[27-30]，通過測(cè)量腫瘤組織ADC值能間接了解腫瘤細(xì)胞增殖程度和細(xì)胞間質(zhì)成分。乳腺癌激素受體的表達(dá)及Her-2因子的表達(dá)對(duì)乳腺癌間質(zhì)成分有一定影響，所以在理論上，乳腺癌ADC值與ER、PR、Her-2有一定關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)ER陽性的IDC間質(zhì)成分主要為膠原蛋白(ADC值降低)，ER陰性的IDC間質(zhì)成分主要為纖維組織細(xì)胞(ADC值升高)。研究顯示低的ADC值與ER、PR陽性表達(dá)相關(guān)，原因?yàn)镋R可以減少腫瘤血管的生成和誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致水分子彌散受限[31-33]。上述研究并沒有顯示出與Her-2表達(dá)相關(guān)，但也有研究認(rèn)為Her-2陽性腫瘤ADC值高于Her-2陰性者[34]，與Martincich等[35]研究結(jié)果相同。本文未見ADC值與ER、PR表達(dá)相關(guān)，但顯示出Her-2陽性組ADC值高于陰性組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究同時(shí)顯示淋巴結(jié)組間ADC值無相關(guān)性，但研究發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER陰性表達(dá)的乳腺癌ADC值要高于腋窩淋巴結(jié)陰性、ER陽性表達(dá)者[36]，和本文結(jié)果不符。結(jié)合文獻(xiàn)及本研究作者認(rèn)為乳腺癌的高ADC值與Her-2陽性表達(dá)具有相關(guān)性，提示腫瘤預(yù)后不良，可為臨床化療藥物的選擇提供依據(jù)。ADC值與ER、PR表達(dá)及淋巴結(jié)陽性間是否有一定相關(guān)性，各研究結(jié)果不一致，但在理論上推測(cè)，腫瘤細(xì)胞分化差，細(xì)胞增殖活躍，腫瘤ADC值應(yīng)該降低，而ER、PR陰性表達(dá)相應(yīng)增多，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

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