急性早幼粒細(xì)胞性白血病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的臨床研究

毛政康

急性早幼粒細(xì)胞性白血病并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的臨床研究

毛政康

目的 研究急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL：acute promyelocytic leukemia）并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL：central nervous system leukemia）的臨床特點(diǎn)，并分析預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療對(duì)患者機(jī)體及CNSL的影響。方法 從武岡市人民醫(yī)院2007年4月～2013年3月收治APL患者中隨機(jī)抽取165例作為研究對(duì)象，根據(jù)其是否實(shí)施預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療分為2組，非鞘內(nèi)注射組僅實(shí)施常規(guī)化療，鞘內(nèi)注射組在此基礎(chǔ)上實(shí)施鞘內(nèi)注射化療，對(duì)比觀察2組患者復(fù)發(fā)及并發(fā)CNSL情況；并根據(jù)是否并發(fā)CNSL分為實(shí)驗(yàn)組（并發(fā)CNSL）、對(duì)照組（未并發(fā)CNSL），對(duì)比觀察2組患者相關(guān)指標(biāo)水平及復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 鞘內(nèi)注射組患者復(fù)發(fā)率及CNSL并發(fā)率顯著低于非鞘內(nèi)注射組(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，WBC（white blood cell）水平明顯較高、PLT（blood platelet）水平明顯較低，復(fù)發(fā)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 APL并發(fā)CNSL后患者機(jī)體狀況較差，病情明顯較為嚴(yán)重，且預(yù)后與單純APL患者相比較差，在臨床上需加強(qiáng)對(duì)CNSL并發(fā)癥的防治措施；對(duì)APL患者實(shí)施預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療，能夠有效降低復(fù)發(fā)及并發(fā)CNSL，具有較理想臨床療效。

急性早幼粒細(xì)胞性白血病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病；復(fù)發(fā)；臨床研究

急性早幼粒細(xì)胞性白血?。ˋPL）屬于急性非淋巴細(xì)胞性白血病中的急性髓細(xì)胞白血病M3型。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的快速發(fā)展與臨床治療技術(shù)、三氧化二砷/ATRA等藥物的聯(lián)合應(yīng)用，該病的臨床緩解率得到顯著提高，患者生存期也得到明顯的延長(zhǎng)，但與此同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）作為APL的髓外浸潤并發(fā)癥逐漸增多[1]。APL并發(fā)CNSL患者病情較為嚴(yán)重，臨床療效與預(yù)后通常較差，成為APL病新的臨床治療難點(diǎn)[2]。本研究通過對(duì)武岡市人民醫(yī)院部分APL患者進(jìn)行觀察，對(duì)比并發(fā)CNSL對(duì)其血常規(guī)指標(biāo)及預(yù)后的影響，同時(shí)通過實(shí)施預(yù)防性鞘內(nèi)注射觀察其對(duì)CNSL并發(fā)及復(fù)發(fā)的作用，以作為臨床參考依據(jù)，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從本院2007年4月～2013年3月收治APL患者中隨機(jī)抽取165例作為研究對(duì)象，根據(jù)其是否實(shí)施預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療分為2組。鞘內(nèi)注射組共有患者67例，其中包括38例男性與29例女性，年齡19～62歲，平均年齡為（35.81±8.26）歲；非鞘內(nèi)注射組共有患者98例，其中包括58例男性與40例女性，年齡16～63歲，平均年齡為（36.07±7.93）歲。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，2組患者的基本資料及病情程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

另根據(jù)患者接受治療后是否并發(fā)CNSL將其分為實(shí)驗(yàn)組與觀察組進(jìn)行回顧性分析，實(shí)驗(yàn)組（并發(fā)CNSL）共有患者21例，對(duì)照組（未并發(fā)CNSL）共有患者144例。

所有病例經(jīng)臨床檢查以及血常規(guī)、免疫、骨髓象、分子生物學(xué)等輔助檢查均已確診為APL，其中并發(fā)CNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)為白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過0.01×109/L，蛋白水平超過450mg/L，腦脊液壓力明顯升高、其涂片可查及白血病細(xì)胞等，患者可出現(xiàn)頭痛頭暈、惡心嘔吐以及視力降低等臨床癥狀；排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變等患者[3-5]。本次實(shí)驗(yàn)中所有患者均已被詳細(xì)告知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，自愿參與本次實(shí)驗(yàn)且已簽署知情同意書，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 方法 所有患者均接受常規(guī)誘導(dǎo)治療以及其后的強(qiáng)化治療方案，誘導(dǎo)治療使用全反式維甲酸，劑量設(shè)置為50mg/d，可分次進(jìn)行口服，直到患者臨床癥狀完全緩解達(dá)到CR，如治療期間白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過20×109/L，則使用蒽環(huán)類藥物或羥基脲等予以控制，調(diào)整劑量是白細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定于10×109/L；強(qiáng)化治療可實(shí)施HA（高三尖酯堿與阿糖胞苷）、DA（柔紅霉素與阿糖胞苷）、三氧化二砷、ATRA（all-trans）交替治療方案，治療第1年1次/月，而后逐漸延長(zhǎng)治療時(shí)間，第2年1次/2月，第3年1次/3月，以此類推[6-7]。

鞘內(nèi)注射組患者在此基礎(chǔ)上加用鞘內(nèi)注射化療方案，注射藥物為5mg地塞米松、15mg甲氨蝶呤與50mg的阿糖胞苷混合劑，向鞘內(nèi)緩慢注射，2次/周，當(dāng)患者的生化指標(biāo)與腦脊液白血病細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常后降低藥物劑量，同時(shí)延長(zhǎng)鞘內(nèi)注射時(shí)間為1次/6周。

患者治療后統(tǒng)計(jì)其復(fù)發(fā)情況以及CNSL并發(fā)情況，并對(duì)患者的血常規(guī)指標(biāo)等臨床檢查結(jié)果進(jìn)行詳細(xì)記錄，以便進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察鞘內(nèi)注射組患者與非鞘內(nèi)注射組患者經(jīng)治療后APL再次復(fù)發(fā)率以及CNSL并發(fā)率，并在治療后對(duì)出現(xiàn)CNSL并發(fā)（實(shí)驗(yàn)組）與未并發(fā)CNSL（對(duì)照組）的患者之間進(jìn)行對(duì)比觀察，分析其血常規(guī)指標(biāo)水平（包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)WBC與血小板計(jì)數(shù)PLT）及復(fù)發(fā)情況，對(duì)各組間數(shù)據(jù)實(shí)施統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS軟件17.0版實(shí)施統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。正態(tài)計(jì)量資料采用“x±s”表示；2組正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)的組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鞘內(nèi)注射組與非鞘內(nèi)注射組患者之間復(fù)發(fā)、CNSL并發(fā)情況對(duì)比 鞘內(nèi)注射組患者復(fù)發(fā)率及CNSL并發(fā)率顯著低于非鞘內(nèi)注射組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 2組患者臨床效果對(duì)比[n（%）]

2.2 實(shí)驗(yàn)組（并發(fā)CNSL）與對(duì)照組（未并發(fā)CNSL）患者之間復(fù)發(fā)、實(shí)驗(yàn)值指標(biāo)水平對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，WBC水平明顯較高、PLT水平明顯較低，復(fù)發(fā)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 2組患者臨床效果對(duì)比

3 討論

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是臨床上非淋巴細(xì)胞性白血病較為常見的一種類型，被界定為急性髓細(xì)胞白血病M3型，青少年較為好發(fā)，對(duì)患者機(jī)體損傷極大，嚴(yán)重影響患者的各器官功能及生活質(zhì)量，通常如不接受有效治療可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)不良結(jié)局，其生存期平均僅為3個(gè)月，是臨床上病死率較為突出的危急重癥[8]。

近年來細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科得到快速的發(fā)展，APL在其早期即可得到診斷而能夠獲得及時(shí)的治療；同時(shí)臨床上通過對(duì)三氧化二砷與全反式維甲酸等藥物的應(yīng)用，以及HA、DA等治療方案的研發(fā)與完善，該病的臨床治療效果正在逐漸提高中，而患者的生存期也隨之延長(zhǎng)。這使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生可能逐漸增多，逐漸成為臨床治療中重點(diǎn)問題之一[9]。

CNSL屬于髓外白血病，在白血病任一時(shí)期均可發(fā)生，多見于緩解期，其并發(fā)原因主要是APL引起患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的白血病細(xì)胞，向周圍組織進(jìn)行擴(kuò)散并經(jīng)血液流動(dòng)傳播而侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)腦實(shí)質(zhì)、腦膜等組織造成侵潤性傷害；在臨床上可有多種表現(xiàn)，腦實(shí)質(zhì)受到白血病細(xì)胞侵潤時(shí)可出現(xiàn)與腦瘤較為類似的表現(xiàn)，腦膜受到其侵潤時(shí)可出現(xiàn)與腦膜炎較為類似的表現(xiàn)，而顱神經(jīng)受到其侵潤時(shí)則出現(xiàn)表情肌麻痹、視力障礙等，其中對(duì)腦實(shí)質(zhì)的侵潤較少，而對(duì)腦膜與顱神經(jīng)的侵潤較多[10]。

由于人體血腦屏障的保護(hù)作用，一些藥物無法有效的穿過進(jìn)入腦脊液中，即使能夠穿過血腦屏障的藥物在進(jìn)入腦脊液后，藥物濃度亦無法保障其藥物效果，不能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)白血病細(xì)胞進(jìn)行有效的殺滅，其殘留部分容易導(dǎo)致CNSL的出現(xiàn)；同時(shí)腦脊液中含有大量的葉酸，其水平可達(dá)到血漿的3倍，為白血病細(xì)胞增殖提供了有利環(huán)境，進(jìn)一步增加并發(fā)CNSL的可能[11]。APL并發(fā)CNSL后常會(huì)導(dǎo)致骨髓復(fù)發(fā)，嚴(yán)重降低臨床療效及預(yù)后，因此在臨床上應(yīng)當(dāng)重視對(duì)CNSL的防治工作。

鞘內(nèi)注射化療能夠有效的對(duì)APL并發(fā)CNSL進(jìn)行預(yù)防、治療，該方法將相關(guān)化療藥物直接注入腦脊液中使其在中樞神經(jīng)體統(tǒng)內(nèi)的藥物濃度達(dá)到臨床治療要求，可以迅速、有效的形成治療效果。對(duì)于臨床是否應(yīng)用針對(duì)性鞘內(nèi)注射進(jìn)行化療曾存有爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為APL并發(fā)CNSL的可能并不高，且操作過程具有一定的危險(xiǎn)，會(huì)給患者造成不適感或恐慌感，亦有一定不良的毒副作用，因此臨床應(yīng)用尚需斟酌[12]。但本研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在臨床對(duì)APL的治療技術(shù)與用藥日趨完善，其治療效果的提高延長(zhǎng)了患者的生存期，APL患者有望長(zhǎng)期生存，這也導(dǎo)致其并發(fā)CNSL的可能明顯提高，也表明臨床應(yīng)用鞘內(nèi)注射具有一定的價(jià)值與意義。

由本文研究結(jié)果可知，鞘內(nèi)注射組患者復(fù)發(fā)率及CNSL并發(fā)率顯著低于非鞘內(nèi)注射組(P＜0.05)；實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，WBC水平明顯較高、PLT水平明顯較低，復(fù)發(fā)率高于對(duì)照組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明APL并發(fā)CNSL后患者機(jī)體狀況較差，病情明顯較為嚴(yán)重，且預(yù)后與單純APL患者相比較差，在臨床上需加強(qiáng)對(duì)CNSL并發(fā)癥的防治措施；而對(duì)APL患者實(shí)施預(yù)防性鞘內(nèi)注射化療，能夠有效降低復(fù)發(fā)及并發(fā)CNSL，具有較理想臨床療效及應(yīng)用、推廣價(jià)值。

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Objective To study the acute promyelocytic leukemia (APL：acute promyelocytic leukemia) complicated with central nervous system leukemia (CNSL：central nervous system leukemia) clinical characteristics, and analyzes theeffect of prophylactic intrathecal chemotherapy on body and CNSL patients. Methods From April 2007to March 2013 in the hospital were randomly selected from 165 cases of APL patients as the research object, according to whether the implementation of prophylactic intrathecal chemotherapy were divided into two groups, were observed and compared between the two groups recurrence and patients with CNSL; Andaccording to whether complicated with CNSL were divided into experimental group (with CNSL), control group (without CNSL). Results The intrathecal injection of patients relapse rate and CNSL incidence was significantly lower than the non intrathecal injection group (P＜0.05); Experimental group as compared with control group, the WBC (white blood cell） level was higher, and PLT （blood platelet） levels was lower, the recurrence rate was higher than the control group (P＜0.05), the difference has statistical significance. Conclusion The patients with APL complicated with CNSL was more serious, and the prognosis is poor, in clinical on the need to strengthen the CNSL complication prevention measures; The implementation of prophylactic intrathecal chemotherapy for patients with APL, can effectively reduce the relapse and CNSL, which has better clinical efficacy.

Acute promyelocytic leukemia; Central nervous system leukemia; Recurrence; Clinical study

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.23.001

湖南 422400 武岡市人民醫(yī)院 （毛政康）