高尿酸血癥合并非酒精性脂肪性肝病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與脂聯(lián)素的關(guān)系

田 峰 鄭志剛 鄭仲萍 郭杏花 郭 鋒

廣東省深圳市鹽田區(qū)鹽港醫(yī)院內(nèi)科，廣東 深圳 518083

高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）常與高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）等代謝性心血管危險(xiǎn)因素伴發(fā)，使人群心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)大為增加。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為一種除外酒精和其他明確因素所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯母闻K病變，其發(fā)病機(jī)制與IR為基礎(chǔ)的代謝綜合征（metabolism system，MS）各相關(guān)成分關(guān)系密切[1]。近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD作為MS的肝臟表現(xiàn)已成為我國常見的慢性肝病之一。流行病學(xué)資料顯示：中國成人NAFLD患病率為20%～33%，其中非酒精性脂肪肝炎 （NASH）和肝硬化分別占10%～20%和2%～3%；而高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%～55%和27%～92%[2-3]。HUA及NAFLD二者同時(shí)存在對人群的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是否較單純HUA更為明顯，目前臨床缺乏相應(yīng)研究。而脂聯(lián)素（adiponectin，APN）作為脂肪細(xì)胞特異分泌的細(xì)胞因子，其基因位置位于染色體3q27，正是MS的易感基因所在區(qū)域。該基因的多態(tài)性不僅與MS的各種特征相關(guān)，而且與胰島B細(xì)胞的功能有關(guān)[4]。在近年的研究中APN被證實(shí)：它是一種同時(shí)具有抗炎、增加胰島素敏感性及心血管保護(hù)作用的脂肪細(xì)胞因子[5]。以頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）作為衡量動(dòng)脈粥樣硬化靶器官損害，已被公認(rèn)為反映亞臨床動(dòng)脈硬化的客觀指標(biāo)[6]，可作為評估大血管病變存在與否的早期指標(biāo)。本研究旨在明確HUA及NAFLD對大血管病變的影響，并探討其可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年1月～2012年12月在廣東省深圳市鹽田區(qū)鹽港醫(yī)院（以下簡稱“我院”）體檢人群175例，作為本次研究的對象，實(shí)驗(yàn)分為以下三組：HUA合并NAFLD組（HUA+NAFLD組，60例），單純 HUA組（HUA 組，60例），健康對照組（55例）。具體如下：高尿酸血癥（HUA）診斷標(biāo)準(zhǔn)按2009年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)》：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420 μmol/L（7 mg/dL），女性高于 357 μmol/L（6 mg/dL），即可診斷為 HUA。非酒精性脂肪肝病依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組在2006年制定的 《非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]。凡具備下列第l～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷為NAFLD：①無飲酒史或飲酒折含乙醇量男性每周小于140 g，女性每周小于70 g；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；③除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征；④可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等MS相關(guān)組分；⑤血清轉(zhuǎn)氨酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以谷丙轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高為主；⑥肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑦肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除以下因素：有不穩(wěn)定心絞痛，或曾有明確冠心病發(fā)作病史者；有慢性腎小球腎炎，和（或）腎功能不全者；檢查前3 d連續(xù)進(jìn)食高嘌呤食物，如：肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、濃肉湯等；檢查前1 d，過量飲酒（啤酒、白酒）及劇烈體育鍛煉者；近期連續(xù)服用普萘洛爾、硝苯地平、噻嗪類利尿劑、復(fù)方降壓片、小劑量阿司匹林、吡嗪酰胺片等影響尿酸排泄藥物者；及有長期飲酒史或飲酒折含乙醇量男性每周≥140 g，女性每周≥70 g；病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘?，可?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；嚴(yán)重的心衰、腎衰、感染、發(fā)熱、糖尿病急性并發(fā)癥；肝功能指標(biāo)≥正常上限的2倍。HUA合并NAFLD組患者60例，其中男31例，女29例，平均年齡（58.5±7.6）歲。單純HUA組患者60例，其中男33例，女17例，平均年齡（56.4±8.4）歲。診斷符合上述《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)。以同期來我院接受體檢的55例健康者，其中男 32 例，女 23 例，平均（54.3±6.5）歲，為對照組；以上研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 本次研究的175例對象，在接受本院檢查或者是入院時(shí)均進(jìn)行了身高、體重和血壓測定，血壓由專人、專血壓器測量，取坐位測量的3次收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）的均值。所有受試者均禁食8 h，次晨空腹采靜脈血檢測血漿脂聯(lián)素（APN）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（Fins）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）等指標(biāo)。計(jì)算體重指數(shù) （body mass index，BMI）。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）計(jì)算公式：HOMA-IR=FPG×Fins/22.5。

1.2.2 脂聯(lián)素水平的測定 脂聯(lián)素采用ELISA測定（試劑盒由上海滬尚公司提供），板內(nèi)變異系數(shù)＜10%，板間變異系數(shù)＜15%。

1.2.3 頸動(dòng)脈血管多普勒彩超檢查 由專人操作，應(yīng)用德國SIEMENS多功能彩超診斷儀。探頭頻率為7.5～11.0 MHz，分別測量左頸動(dòng)脈、右頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端分叉1 cm處、頸內(nèi)動(dòng)脈起始端、頸動(dòng)脈竇部3個(gè)點(diǎn)的內(nèi)膜中層厚度（IMT）。兩側(cè)共6點(diǎn)值，然后取平均值。因后壁顯示最清晰，故以后壁IMT為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4 B超診斷脂肪肝 具體標(biāo)準(zhǔn)為，肝區(qū)近場彌漫性高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，少數(shù)表現(xiàn)為灶性高回聲；遠(yuǎn)場回聲衰弱，光點(diǎn)稀疏；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍（由專人操作）。1.2.5其他研究指標(biāo) 腰臀圍測量方法為：受試者直立，兩腳分開30～40 cm，用一根沒有彈性、最小刻度為1 mm的軟尺放在右側(cè)腋中線胯骨上緣與第十二肋骨下緣連線的中點(diǎn)（通常是腰部的天然最窄部位），沿水平方向圍繞腹部1周，緊貼而不壓迫皮膚，在正常呼氣末測量腰圍的長度；臀圍測量是臀部的最寬處。計(jì)算腰臀比值（WHR），WHR=腰圍/臀圍。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，計(jì)量資料符合正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較

三組間性別、年齡、舒張壓等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組臨床資料比較

2.2 三組其他臨床指標(biāo)情況比較

HUA+NAFLD組及 HUA組收縮壓、BMI、WHR、HOMA-IR、C反應(yīng)蛋白（CRP）等指標(biāo)，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，BMI及CRP指標(biāo)，HUA+NAFLD組與對照組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）。見表 2。

2.3 三組血脂情況比較

與對照組比較，HUA+NAFLD組與HUA組的TG、TC、LDL-C升高，HDL-C降低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，NAFLD組與HUA組相比，TG 升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TC、LDL-C、HDL-C之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表2 三組其他臨床指標(biāo)情況比較（）

表2 三組其他臨床指標(biāo)情況比較（）

注：與對照組比較，*P＜0.05，#P＜0.01；與 HUA 組比較，△P＜0.05；SBP：收縮壓；BMI：體重指數(shù)；WHR：腰臀比；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；CRP：C 反應(yīng)蛋白；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） BMI（kg/m2） WHR HOMA-IR CRP（mg/L）HUA+NAFLD組HUA組對照組F值P值606055147±20*138±16*121±197.989＜0.0583±7*80±978±76.318＜0.0527.40±4.80#△23.85±3.6223.78±2.103.684＜0.050.96±0.05*0.92±0.03*0.87±0.064.165＜0.050.84±0.27#0.71±0.26*0.46±0.019.036＜0.0526.18±15.57#19.56±6.73*5.21±2.8611.231＜0.05

表3 三組血脂情況比較（）

表3 三組血脂情況比較（）

注：與對照組比較，*P＜0.05，#P＜0.01；與 HUA 組比較，△P＜0.05；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇

組別 例數(shù)TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）HUA+NAFLD組HUA組對照組F值P值6060555.85±0.81#5.14±0.82*4.83±1.073.612＜0.054.02±1.85#△2.68±1.84*1.90±0.508.972＜0.053.96±0.47*3.62±0.783.28±0.963.465＜0.050.91±0.5*1.22±0.361.36±0.417.039＜0.05

2.4 三組APN、CIMT比較

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 （CIMT）比較結(jié)果顯示：HUA+NAFLD組與HUA組中CIMT，較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。APN比較結(jié)果顯示：與對照組相比，APN在HUA+NAFLD組及 HUA 組中下降（P＜0.05），其中，HUA+NAFLD組下降尤為明顯（P＜0.01）。見表4。

表4 三組 APN、CIMT 比較（）

表4 三組 APN、CIMT 比較（）

注：與對照組比較，*P＜0.05，#P＜0.01；APN：脂聯(lián)素；CIMT：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

組別 例數(shù)APN（mg/dL） CIMT（mm）HUA+NAFLD組HUA組對照組F值P值6060558.40±1.85#10.40±1.87*12.58±1.228.543＜0.010.97±0.35#0.91±0.43*0.74±0.176.791＜0.05

2.5 C-IMT與APN、CRP等指標(biāo)的相關(guān)性分析

對HUA+NAFLD組及HUA組中CIMT、CRP、APN分別進(jìn)行年齡、血壓、血脂、BMI、WHR、HOMA-IR、尿酸（UA）等直線相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：CRP和C-IMT、腰圍、腰臀比、TG、HOMA-IR呈正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），與 APN 水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01），CIMT 與SBP、WHR、BMI、HOMA-IR、血脂、CRP、UA 等指標(biāo)呈正相關(guān)（P＜0.05或 P＜0.01），與APN 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。APN 與腰臀比、HOMA-IR、CRP、C-IMT、UA 呈負(fù)相關(guān) （P＜0.05或P＜0.01），與HDL-C呈正相關(guān)（P＜0.05）；與其他的因素均沒有相關(guān)性（P＞0.05）。詳見表 5～7。

3 討論

研究表明：在高尿酸血癥人群中，存在許多傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素，包括肥胖、糖尿病、高甘油三酯血癥、高血壓等[7]。一項(xiàng)覆蓋1600人的橫斷面調(diào)查中顯示：在有代謝性危險(xiǎn)因素的中國人群中，男性、女性的HUA患病率分別為20.58%和30.55%；而在HUA個(gè)體中，同時(shí)合并肥胖、糖尿病、血脂異常及高血壓等3種以上代謝危險(xiǎn)因素者，男、女比例分別高達(dá)76.92%和67.64%[8]，其中，約80%的HUA患者合并高血壓，合并超重或肥胖為50%～70%，高脂血癥則為67%以上。HUA通過與經(jīng)典危險(xiǎn)因素的相互作用或獨(dú)立作用，參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。對高尿酸血癥進(jìn)行早期干預(yù)，可能會(huì)對心血管疾病的預(yù)防和治療產(chǎn)生積極的影響。對5929例25～74歲研究對象平均隨訪16.4年的NHANESⅠ研究結(jié)果顯示：1593例死亡中，無論是男性、女性、白人還是黑人，其血UA水平與心血管病病死率呈正相關(guān)，其中731例（45.9%）歸因于心血管疾??；血尿酸每升高59.48 μmol/L，因缺血性心肌病死亡的心血管病危險(xiǎn)比率男性為1.09，女性為1.26[9]。本研究觀察到：與正常人群相比，無論是否存在NAFLD情況，HUA個(gè)體的CIMT均有明顯增加（P＜0.05）。進(jìn)一步驗(yàn)證并提示：HUA個(gè)體存在更為明顯的動(dòng)脈粥樣硬化趨勢，CVD風(fēng)險(xiǎn)更為突出。這種風(fēng)險(xiǎn)與脂代謝異常、胰島素抵抗、腹型肥胖及血壓都有明顯相關(guān)。

表5 C反應(yīng)蛋白與各變量之間相關(guān)性分析

表6 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與其他變量之間相關(guān)性分析

表7 脂聯(lián)素與其他變量之間相關(guān)性分析

NAFLD是指以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪為主要特征的臨床病理綜合征，導(dǎo)致NAFLD的原因不包括酒精和其他明確病毒感染等因素。作為非感染性因素所致的慢性肝臟疾病，NAFLD目前被認(rèn)為是MS在肝臟的表現(xiàn)。根據(jù)病理和臨床表型情況，非酒精性脂肪肝病的類型可以分為單純性脂肪肝 （SFL）、NASH和NASH相關(guān)性肝硬化。目前，關(guān)于非酒精性脂肪肝病的發(fā)病原因?qū)W術(shù)界沒有統(tǒng)一的說法。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的“二次打擊”學(xué)說，被學(xué)術(shù)界廣泛接受。其中，第1次打擊主要是由于IR引起的TG沉積；第2次打擊主要是由于氧化應(yīng)激，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[10]。NAFLD患者均有不同程度的IR，使得TG過度沉積，同時(shí)合并糖原合成異常，造成內(nèi)臟，尤其是肝臟內(nèi)細(xì)胞TG異常堆積。存在HUA等代謝危險(xiǎn)因素的個(gè)體，因IR的病理機(jī)制，造成機(jī)體對胰島素的生理效應(yīng)不敏感，脂代謝途徑異常并同時(shí)合并脂質(zhì)過氧化，造成肝臟在IR情況下更易出現(xiàn)肝臟氧化應(yīng)激損傷[11]。HUA等代謝綜合征人群中的高胰島素血癥及內(nèi)臟型肥胖，目很多學(xué)者認(rèn)為：IR應(yīng)該是NAFLD形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是：肝源性IR也被認(rèn)為是NAFLD的發(fā)病關(guān)鍵因素[12]。IR使胰島素抑制脂肪酶的活性下降，外周脂肪組織分解增多，游離脂肪酸（FFA）水解增高，大量的FFA更容易通過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，使肝臟對FFA氧化和利用不足，從而脂化形成TG增加，而肝細(xì)胞內(nèi)脂肪運(yùn)出肝的能力受限，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積形成脂肪肝。NAFLD本身也加重IR。本研究結(jié)果同樣顯示出：HUA同時(shí)合并NAFLD的人群，其IR程度更為突出，中心性肥胖更為明顯，以血壓、血脂為臨床表象的代謝異常也較正常人群及單純HUA者更為典型。其頸動(dòng)脈為代表的血管硬化及內(nèi)膜增厚等血管損害表現(xiàn)也非常明顯。

NASH增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，已被證實(shí)與炎性物質(zhì)及脂肪產(chǎn)生的激素相關(guān)[13]。脂肪組織產(chǎn)生的激素，特別是：APN有獨(dú)立的心血管疾病相關(guān)性，并具有明確的抗炎，抗AS作用。在肥胖合并NAFLD患者中，APN水平比單純肥胖者降低，提示APN除了可通過直接或間接的方法增加胰島素的敏感性，促進(jìn)肌肉對脂肪酸的攝取及代謝，降低肌肉、肝臟、循環(huán)血液中FFA及TG濃度，從而解除高脂血癥所引起IR。同時(shí)，APN也直接作用于肝組織，抑制葡萄糖的生產(chǎn)和防止脂質(zhì)堆積，并通過抑制單核細(xì)胞的前體細(xì)胞增殖及成熟巨噬細(xì)胞的功能而抑制TNF-α基因表達(dá)，最終對炎癥反應(yīng)起負(fù)調(diào)節(jié)作用，從而有助于血管受損部位內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù)，對心血管系統(tǒng)起間接保護(hù)作用[14]。近期研究中，APN水平降低與轉(zhuǎn)氨酶和α-GT水平增加相關(guān)，提示：APN除了上述作用外，還可能在維持肝細(xì)胞功能完整性方面有不可或缺的功能。在本項(xiàng)研究中，APN在NAFLD組及HUA組中均較正常對照組明顯下降（P＜0.05），且直線回歸分析顯示：APN濃度變化與CIMT負(fù)相關(guān)，也進(jìn)一步揭示：在HUA及NAFLD等代謝組分明顯異常的個(gè)體中，APN的濃度降低參與、促進(jìn)了這類患者的大血管病變進(jìn)展過程。

總之，HUA合并 NAFLD流行病學(xué)形勢嚴(yán)峻；與單純性HUA比較，合并NAFLD的IR更為明顯，大血管病變風(fēng)險(xiǎn)更為突出。因此，加強(qiáng)對HUA伴NAFLD患者脂肪肝的綜合防治與早期檢測CIMT、APN及CRP等非常重要。本研究結(jié)果表明：首先，HUA并非NAFLD者，CIMT明顯高于正常對照組；提示相對于正常人群，這兩類患者的心、腦血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更為明顯。另外，血脂代謝異常及中心性肥胖等代謝危險(xiǎn)因素的存在與否，是NAFLD及HUA者存在心血管疾病發(fā)病率增加的重要相關(guān)介質(zhì)。因此，通過本研究可以證明在HUA并NAFLD的患者中，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)更為增加。同時(shí)，本研究結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了，以前研究數(shù)據(jù)所表明的：NAFLD是MS在肝臟中的體現(xiàn)。更重要的是，通過此項(xiàng)研究結(jié)果顯示：以超聲檢查評估NAFLD患者的影像學(xué)表現(xiàn)，與其頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加平行性良好，并與HUA及NAFLD組患者的臨床MS表型吻合。因此，早期對HUA及NAFLD等CVD高危人群進(jìn)行CIMT及超聲檢查，具有良好的臨床實(shí)踐推廣價(jià)值。

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