高遷移率族B1(HMGB-1)蛋白在鼠視網(wǎng)膜新生血管形成中的調(diào)控作用△

萬志荔 賴史勝

【實驗研究】

高遷移率族B1(HMGB-1)蛋白在鼠視網(wǎng)膜新生血管形成中的調(diào)控作用△

萬志荔 賴史勝

高遷移率族B1蛋白；視網(wǎng)膜新生血管；基質(zhì)膠；氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變；熒光造影視網(wǎng)膜鋪片；Western-blot

目的 探討高遷移率族B1(high mobility group box-1，HMGB-1)蛋白在鼠視網(wǎng)膜新生血管形成中的調(diào)控作用。方法 將基質(zhì)膠(Matrigel)和HMGB-1混合物注入鼠齡為7 d(P7)的C57BL/6J健康小鼠左眼視網(wǎng)膜下，基質(zhì)膠與PBS混合物注入右眼球作為對照組。注入10 d后對獲得的視網(wǎng)膜組織切片進行HE染色，計數(shù)突破視網(wǎng)膜前膜的血管內(nèi)皮細胞核數(shù)。選用C57BL/6J 健康新生鼠建立氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變(oxygen-induced retinopathy，OIR)動物模型，出生后第 7 天(P7)放入高氧環(huán)境中連續(xù)飼養(yǎng)5 d，然后置入正?？諝庵欣^續(xù)飼養(yǎng)；正常空氣對照組小鼠則在空氣中飼養(yǎng)。在P17采用DiI熒光造影視網(wǎng)膜鋪片觀察OIR模型組和正?？諝鈱φ战M小鼠視網(wǎng)膜血管形態(tài)變化；同時采用Western-blot檢測模型組和對照組小鼠玻璃體中HMGB-1蛋白的表達水平。結(jié)果 HMGB-1基質(zhì)膠模型組與PBS基質(zhì)膠對照組基質(zhì)膠區(qū)域突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的血管內(nèi)皮細胞核數(shù)分別為(42.19±1.76)個、(31.24±1.25)個，經(jīng)過HMGB-1與基質(zhì)膠混合物處理的眼球中新生血管水平顯著高于對照組(t=-42.42，P=0.000)。DiI熒光造影視網(wǎng)膜鋪片結(jié)果顯示，OIR模型組鼠視網(wǎng)膜自視盤向中周部出現(xiàn)大片無灌注區(qū)，無灌注區(qū)周圍出現(xiàn)新生血管叢；Western-blot分析顯示，與正?？諝鈱φ战M相比，OIR模型組鼠玻璃體中HMGB-1蛋白表達增加了78%±7%，出現(xiàn)了顯著上調(diào)(t=-47.90，P=0.000)。結(jié)論 HMGB-1在視網(wǎng)膜新生血管形成中起重要的調(diào)控作用。

[眼科新進展，2014，34(12)：1128-1131]

視網(wǎng)膜新生血管形成是糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性等眼病的嚴重并發(fā)癥，與其相伴的滲出、出血、增生等一系列病理改變可嚴重破壞眼的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致患者視力障礙[1-2]。針對這類血管新生性疾病，目前臨床常用的玻璃體切割術(shù)、激光光凝、光動力療法等都有一定的局限性，這是因為其未能完全消除刺激視網(wǎng)膜新生血管形成的因素，從而使新生血管反復(fù)生長。玻璃體腔注射Avastain、Lucentis等血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)拮抗劑雖能在一定程度上抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，但是阻斷VEGF卻不能完全抑制或消除視網(wǎng)膜血管新生的發(fā)生，這就意味著VEGF并不是唯一重要的促血管生成因子，可能還存在其他類型的促血管生成因子[3]。

高遷移率族B1(high mobility group box-1，HMGB-1)蛋白是一種相對分子質(zhì)量為25 000的非組DNA結(jié)合蛋白，且是在進化中高度保守的細胞核蛋白[4]。它能使核小體穩(wěn)定形成，并促進基因轉(zhuǎn)錄[5]。細胞死亡后，HMGB-1不再與細胞核緊密結(jié)合，從而會導(dǎo)致細胞中HMGB-1的被動釋放。除此之外，HMGB-1可以由多種不同類型的細胞分泌，包括激活的單核細胞、巨噬細胞、成熟的樹突狀細胞、自然殺傷細胞以及血管內(nèi)皮細胞[5]。有研究證實，細胞外的HMGB-1會激活模式識別受體Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)和糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end，RAGE)，觸發(fā)炎癥和傷害，從而促進組織的新生血管形成[6]。由于HMGB-1能夠促進許多組織的新生血管形成，因此有必要檢測HMGB-1是否會導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的形成，從而確定其是否為重要的視網(wǎng)膜促血管生成因子。本研究的目的是探討HMGB-1在鼠視網(wǎng)膜新生血管形成中的調(diào)控作用，從而為治療視網(wǎng)膜新生血管形成提供新的研究方向。

1 材料與方法

1.1 動物來源 42只C57BL/6J新生健康小鼠(雌雄不限，體質(zhì)量25～30 g)購自南京君科生物工程有限公司，且在室內(nèi)、標準溫度和濕度環(huán)境下培養(yǎng)，12 h光照/黑暗周期，同時正常獲得食物和水。

1.2 基質(zhì)膠誘導(dǎo)新生血管模型 基質(zhì)膠購自上海浩然生物技術(shù)有限公司，重組人HMGB-1購自北京義翹神州生物技術(shù)有限公司。先將處于PBS緩沖液中的重組人HMGB-1(1.25 μg)與基質(zhì)膠(0.8 μL)混合，而只有PBS稀釋的基質(zhì)膠則作為陰性對照。然后分別在14只P7小鼠左眼視網(wǎng)膜下緩慢注入含有HMGB-1的基質(zhì)膠(0.8 μL)，在小鼠右眼視網(wǎng)膜下緩慢注入PBS稀釋的基質(zhì)膠(0.8 μL)作為陰性對照組，注射針保持在原位 1～2 min，以使凝膠固化。在鼠齡P17時處死小鼠，快速摘除眼球，4 ℃下固定于眼球固定液中24 h。常規(guī)脫水后，石蠟進行包埋，切片方向與角膜和視神經(jīng)連線的視軸線平行，切片厚5 μm。然后進行HE染色(蘇木精-伊紅染色)，排除含有視神經(jīng)的切片，同時篩取包含有基質(zhì)膠區(qū)域的切片，最終每只眼球隨機取出滿足要求的5張切片。光學(xué)顯微鏡下對每張切片基質(zhì)膠區(qū)域內(nèi)突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的血管內(nèi)皮細胞核進行計數(shù)，每組分別計數(shù)70張切片并取其平均值。

1.3 氧誘導(dǎo)新生血管模型 采用文獻[7]的方法建立氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變(oxygen-induced retinopathy，OIR)模型。首先將鼠齡為7 d(P7)的C57BL/6J小鼠28只隨機分為兩組：14只為正常空氣對照組，正常環(huán)境中喂養(yǎng)；另外14只為模型組，連同母鼠一起放入密閉氧艙中，保持氧艙為常壓，氧體積分數(shù)為75%，溫度為23 ℃，每2 d替換母鼠。室內(nèi)采用日光燈照明，光照周期為12 h光照/黑暗。5 d后(P12)將小鼠放回到正常環(huán)境中繼續(xù)飼養(yǎng)。鼠齡17 d(P17)時OIR模型組和正?？諝鈱φ战M小鼠被過量CO2殺死。

1.4 DiI熒光造影視網(wǎng)膜鋪片觀察OIR模型視網(wǎng)膜血管形態(tài)變化 對OIR模型進行DiI熒光造影視網(wǎng)膜鋪片[8]：將正常對照組、OIR模型組P17小鼠分別稱質(zhì)量后用10 g·L-1戊巴比妥鈉(30 mg·kg-1)腹腔內(nèi)注射麻醉小鼠。麻藥起效后打開胸腔暴露心臟，左心室注射1 mL PBS進行心臟灌注，并剪開右心耳。然后繼續(xù)灌注3 mL DiI(工作濃度)，當小鼠口鼻、耳尖、四肢末端、尾部變?yōu)榉奂t色時標志灌注成功。過量CO2處死動物，快速摘除眼球后置入40 g·L-1多聚甲醛溶液中，4 ℃下固定30 min。取出眼球放入盛有 PBS的玻璃平皿中，沿角鞏膜緣環(huán)形剪開眼球，分離出視網(wǎng)膜，小心去除玻璃體(留作Western-blot分析)，以視盤為中心放射狀剪開視網(wǎng)膜呈四瓣，將載玻片放入PBS中，使視網(wǎng)膜貼附于載玻片上，鋪平視網(wǎng)膜，吸干其周圍水分。在視網(wǎng)膜表面滴20 g·L-1中性樹膠，蓋玻片封片。熒光顯微鏡下觀察視網(wǎng)膜鋪片，比較視網(wǎng)膜血管形態(tài)變化。

1.5 Western-blot分析 對OIR模型進行Western-blot分析。將分離出來的模型組和對照組小鼠玻璃體用33 G針刺穿，將流出來的玻璃體組織滴狀液收集起來以獲得玻璃體組織，容量為2.5 μL，然后轉(zhuǎn)移至含有12.5 μL PBS溶液的試管中。4 ℃、1100 r·min-1離心15 min，得到上層清液。上層清液經(jīng)過SDS-PAGE電泳后，將蛋白轉(zhuǎn)印至PVDF膜上，并用含有50 g·L-1脫脂奶粉和1 g·L-1TBST的緩沖液在室溫下阻斷1 h。采用兔多克隆抗HMGB-1抗體(上海滬尚生物科技有限公司)進行孵育。經(jīng)過一晚的一抗孵育后，使用TBST緩沖液沖洗3次(每次10 min)，并用抗兔第二共軛辣根過氧化物酶抗體在室溫下孵育1 h。再次使用TBST緩沖液沖洗3次(每次10 min)。繼而用濾紙吸干 PVDF 膜表面水分，配制發(fā)光液，將其均勻滴在 PVDF 膜上。在暗室中壓片、顯影、定影。待膠片洗凈、晾干后掃描，使用Image-Lab軟件進行灰度分析，以正常空氣對照組作為內(nèi)對照，計算模型組HMGB-1的相對灰度值。

2 結(jié)果

2.1 2組小鼠突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的新生血管內(nèi)皮細胞核計數(shù)比較 HMGB-1基質(zhì)膠模型組與PBS基質(zhì)膠對照組鼠視網(wǎng)膜基質(zhì)膠區(qū)域都可見大量突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的新生血管內(nèi)皮細胞核(圖1)，血管腔呈叢狀、團狀，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)紊亂，在視網(wǎng)膜各層都可觀察到血管增生。HMGB-1基質(zhì)膠模型組與PBS基質(zhì)膠對照組基質(zhì)膠區(qū)域突破視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的新生血管內(nèi)皮細胞核數(shù)分別為(42.19±1.76)個、(31.24±1.25)個，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(t=-42.42，P=0.000)；與PBS基質(zhì)膠對照組相比，HMGB-1基質(zhì)膠模型組中的新生血管水平出現(xiàn)顯著上升。

Figure 1 HE staining of retinal in matrigel area of two groups.A:Matrigel with PBS group;B:Matrigel with HMGB-1 group 2組基質(zhì)膠區(qū)域視網(wǎng)膜組織HE染色分析。A：PBS基質(zhì)膠對照組；B：HMGB-1基質(zhì)膠模型組

2.2 OIR模型組與正常對照組小鼠視網(wǎng)膜血管形態(tài)比較 正?？諝鈱φ战M：DiI熒光造影視網(wǎng)膜鋪片結(jié)果顯示P17小鼠的整個視網(wǎng)膜血管分布均勻，并未出現(xiàn)血管不規(guī)則擴張(圖2A)。OIR模型組：DiI熒光造影視網(wǎng)膜鋪片結(jié)果顯示，P17小鼠視網(wǎng)膜自視盤向中周部出現(xiàn)大片無灌注區(qū)，無灌注區(qū)周圍出現(xiàn)新生血管叢；視網(wǎng)膜大血管迂曲，出現(xiàn)不規(guī)則擴張(圖2B)。

Figure 2 DiI fluorescence angiography of OIR model group and normal control group.A:Normal control group;B:OIR model group OIR模型組與正?？諝鈱φ战M鼠DiI心臟灌注視網(wǎng)膜鋪片。A：正?？諝鈱φ战M；B：OIR模型組

2.3 OIR模型組與正常對照組小鼠視網(wǎng)膜玻璃體中HMGB-1蛋白的表達差異 Western-blot結(jié)果顯示：P17獲得的OIR模型組和正?？諝鈱φ战M鼠玻璃體組織中HMGB-1蛋白的表達差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。與正常空氣對照組相比，OIR模型組小鼠玻璃體中HMGB-1蛋白表達增加了78%±7%，出現(xiàn)了顯著上調(diào)(t=-47.90，P=0.000)。

Figure 3 Western Blot and quantitative analysis of HMGB-1 expression in normal control group and ORI model group OIR模型組與正常對照組小鼠視網(wǎng)膜中HMGB-1蛋白表達的Western-blot分析和相對定量分析

3 討論

HMGB-1作為一種DNA結(jié)合細胞核蛋白質(zhì)，在細胞因子刺激后會主動釋放，在壞死細胞死亡時會被動釋放[5]。HMGB-1能夠促進炎癥反應(yīng)，同時通過眾多機制導(dǎo)致傷害[9]，同時HMGB-1也能夠在一些組織中促進血管新生[10]。本研究中我們同樣發(fā)現(xiàn)，HMGB-1在視網(wǎng)膜新生血管形成中起重要的調(diào)控作用。有研究證實細胞外HMGB-1會導(dǎo)致組織的血管新生，為了驗證HMGB-1是否會調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管新生，我們首先采用基質(zhì)膠模型檢測HMGB-1在視網(wǎng)膜新生血管形成中的作用?；|(zhì)膠作為一種可溶性的基底膜基質(zhì)，包括層粘連蛋白、TGF-β、成纖維細胞生長因子、組織纖維酶原活化因子等各種生長因子，它能夠有效促進血管新生[11]。本研究結(jié)果顯示：HMGB-1基質(zhì)膠模型組基質(zhì)膠區(qū)域小鼠突破視網(wǎng)膜界內(nèi)膜的新生血管內(nèi)皮細胞核數(shù)顯著高于PBS基質(zhì)膠模型對照組，這就意味著與PBS基質(zhì)膠對照組相比，HMGB-1基質(zhì)膠模型組中的新生血管水平出現(xiàn)顯著上升(t=-42.42，P=0.000)。為了進一步評估HMGB-1在血管新生中的作用，我們觀察了OIR小鼠模型。通過對OIR模型組以及正常空氣對照組鼠眼球進行DiI熒光造影視網(wǎng)膜鋪片，以及對分離出來的玻璃體組織進行Western-blot分析，我們發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，OIR模型組小鼠視網(wǎng)膜出現(xiàn)大量新生血管。且OIR模型組鼠玻璃體中HMGB-1蛋白表達增加了78%±7%，出現(xiàn)了顯著上調(diào)(t=-47.90，P=0.000)。這些結(jié)果顯示HMGB-1在OIR模型的視網(wǎng)膜新生血管形成中起著重要的調(diào)控作用。同時結(jié)合基質(zhì)膠誘導(dǎo)視網(wǎng)膜血管新生和OIR模型，我們可以得出結(jié)論：HMGB-1在視網(wǎng)膜新生血管形成中起促進作用。

迄今為止，有關(guān)HMGB-1對視網(wǎng)膜影響的研究主要集中在糖尿病視網(wǎng)膜病變上。El-Asrar等[5]發(fā)現(xiàn)，伴有活躍新生血管形成的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者玻璃體中HMGB-1的含量遠高于無活躍血管新生PDR患者以及非糖尿病患者。同時，Biscetti等[12]發(fā)現(xiàn)在糖尿病鼠中，HMGB-1會以VEGF-A相關(guān)的方式導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部貧血誘導(dǎo)的血管新生，這與我們的研究結(jié)論相一致。而Mohammad等[13]通過對正常鼠玻璃體中HMGB-1進行研究發(fā)現(xiàn)，HMGB-1的增加會導(dǎo)致RAGE、ERK1/2以及NF-κB等促炎生物標記物的上調(diào)，并引起閉合蛋白的下調(diào)[13]，但是他們并沒有檢測由此引起的視網(wǎng)膜血管新生情況。結(jié)合El-Asrar等[5]和Biscetti等[12]對糖尿病中HMGB-1的研究以及本研究結(jié)果，我們認為與糖尿病鼠類似，在血管新生形成過程中，HMGB-1同樣可能通過激活其他的細胞因子來啟動視網(wǎng)膜中HMGB-1相關(guān)的血管新生。結(jié)合Mohammad等[13]的結(jié)論和本研究對基質(zhì)膠和OIR模型的實驗發(fā)現(xiàn)，我們可以推測出視網(wǎng)膜新生血管形成過程中HMGB-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑：首先HMGB-1蛋白的增加會加強其與RAGE受體之間的相互作用，導(dǎo)致ERK1/2的激活，從而進一步激活NF-κB的磷酸化。而NF-κB是眾所周知的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[14]，其在視網(wǎng)膜炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起核心作用，由HMGB-1引起的NF-κB激活會導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，并降低閉合蛋白的含量，致使血-視網(wǎng)膜屏障功能的缺失，最終打破血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的形成。

在本研究中，我們探討了HMGB-1在視網(wǎng)膜新生血管形成中所起的調(diào)控作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMGB-1在視網(wǎng)膜血管新生中起顯著促進作用，HMGB-1的增加會促進視網(wǎng)膜新生血管的形成。該研究對全面闡述視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生機制和尋求有效的臨床治療方法有著重要的意義，從而可能為視網(wǎng)膜病理性新生血管性疾病的治療提供新的候選基因。

1 Adlerereutz H，Markkanen H，Watanabe S.Plasma concentrationsof phyto-oestrogens in Japanese men[J].Lancet，1993，342(8881):1209-1210.

2 張含，劉哲麗.可溶性Tie2融合蛋白玻璃體腔注射對實驗性視網(wǎng)膜血管新生和缺血性視網(wǎng)膜病變的影響[J].國際眼科雜志，2008，8(3):502-504.

3 Kovach JL，Schwartz SG，Hickey M，Puliafito CA.Thirty-two month follow-up of successful treatment of choroidal neovascularization from angioid streaks with intravitreal bevacizumab[J].OphthalmicSurgLasersImaging，2009，40(1):77-79.

4 Nehil M，Paquette J，Tokuyasu T，McCormick F.High mobility group box 1 promotes tumor cell migration through epigenetic silencing of semaphorin 3A[J].Oncogene，2014，33(44)：5151-5162.

5 El-Asrar AM，Nawaz MI，Kangave D，Geboes K，Ola MS，Ahmad S，etal.High-mobility group box-1 and biomarkers of inflammation in the vitreous from patients with proliferative diabetic retinopathy[J].MolVis，2011，17(6):1829-1838.

6 Van Beijnum JR，Buurman WA，Griffioen AW.Convergence and amplification of toll-like receptor(TLR)and receptor for advanced glycation end products(RAGE)signaling pathways via high mobility group B1(HMGB1)[J].Angiogenesis，2008，11(1):91-99.

7 Vannay A，Dunai G，Bányász I，Szabó M，Vámos R，Treszl A，etal.Association of genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor and risk for proliferative retinopathy of prematurity[J].PediatrRes，2005，57(3):396-398.

8 Eltzschig HK，Kohler D，Eckle T，Kong T，Robson SC，Colgan SP.Central role of Sp1-regulated CD39 in hypoxia/ischemia protection[J].Blood，2009，113(1):224-232.

9 羅強，田培超，王懷立，喬曉輝.丙酮酸乙脂對脂多糖致幼年大鼠腦損傷高遷移率族蛋白B1水平的影響及意義[J].實用兒科臨床雜志，2009，24(15):1182-1184.

10 Mitola S，Belleri M，Urbinati C，Coltrini D，Sparatore B，Pedrazzi M，etal.Cutting edge:extracellular high mobility group box-1 protein is a proangiogenic cytokine[J].JImmunol，2006，176(1):12-15.

11 杜春艷，盧強，李立品，楊潔，王春暉，田娟，等.大葉性肺炎患兒血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-10和高遷移率族蛋白B1表達意義[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29(16):1224-1227.

12 Biscetti F，Straface G，De Cristofaro R，Lancellotti S，Rizzo P，Arena V，etal.High mobility group box-1 protein promotes angiogenesis after peripheral ischemia in diabetic mice through a VEGF-dependent mechanism[J].Diabetes，2010，59(6):1496-1505.

13 Mohammad G，Siddiquei MM，Othman A，Al-Shabrawey M，Abu El-Asrar AM.High-mobility group box-1 protein activates inflammatory signaling pathway components and disrupts retinal vascular-barrier in the diabetic retina[J].ExpEyeRes，2013，107(1):101-109.

14 Luan ZG，Zhang H，Yang PT，Ma XC，Zhang C，Guo RX.HMGB1 activates nuclear factor-B signaling by RAGE and increases the production of TNF-κa in human umbilical vein endothelial cells[J].Immunobiology，2010，215(12):956-962.

date：Apr 12，2014

Mediation effects of high mobility group B1 protein on retinal neovascularization in mice

WAN Zhi-Li，LAI Shi-Sheng

high mobility group B1 protein;retinal neovascularization;matrigel;oxygen-induced retinopathy;fluorescence angiography;Western Blot

Objective To investigate the mediation effects of high mobility group B1 (HMGB-1)protein on retinal neovascularization in mice.Methods HMGB-1 in phosphate buffered saline (PBS)was mixed with matrigel,and matrigel diluted with PBS only was used as a control.The matrigel with HMGB-1 and PBS only was slowly injected to the subretinal of P7 C57BL/6J mice to form the matrigel induced model of neovascularization.And retinal neovascularization level of P17 matrigel induced model mice was quantified by counting the endothelial nuclei protruding into the vitreous cavity by HE staining.C57BL/6J mice were used to form the oxygen-induced retinopathy (OIR)model.Mice were exposed to 75% oxygen tension from P7 to P12.And then they were returned to normal air and maintained for another 5 days (P17).Normoxia control mice of age identical with the hyperoxia group were maintained at room air.Retinal neovascularization was observed by fluorescence angiography at P17.Western blot analysis was also used to determine protein levels of HMGB-1 in the retinal of mice at P17.Results The average endothelial cells which breaking through the inner limiting membrane in HMGB1 with matrigel group and PBS with matrigel group were 42.19±1.76,31.24±1.25,respectively.The level of neovascularization in the retina of HMGB-1 with matrigel group was higher than that of PBS with matrigel group (t=-42.42,P=0.000).The DiI fluorescence angiography of the mice showed that the non-perfusion area appeared from optic disc to peripheral portion in OIR model group,and a large scale of neovascular plexus appeared in this non-perfusion area.Western-blot analysis showed that the HMGB-1 protein expression in OIR model group had a 78%±7% increase compared with control animals (t=-47.90,P=0.000).Conclusion HMGB-1 plays an significant role in retinal neovascularization.

萬志荔，賴史勝.高遷移率族B1(HMGB-1)蛋白在鼠視網(wǎng)膜新生血管形成中的調(diào)控作用[J].眼科新進展，2014，34(12)：1128-1131.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0313

萬志荔，女，1979年出生，江西臨川人，碩士，主治醫(yī)師。主要從事眼科疾病臨床早期診斷。聯(lián)系電話：13970792856；E-mail：KW856@sina.com

About WAN Zhi-Li：Female，born in 1979.Master degree，attending doctor.Tel：13970792856；E-mail：KW856@sina.com

2014-04-12

修回日期：2014-06-19

本文編輯：方紅玲

江西省教育廳科技計劃項目(編號：GJJ13693)

341000 江西省贛州市，贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科

Accepted date:Jun 19，2014Foundation item：Supported by Science and Technology Planning Project of Jiangxi Province(No：GJJ13693)From theDepartmentofOphthalmology，theFirstAffiliatedHospitalofGannanMedicalCollege，Ganzhou341000，JiangxiProvince，China

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(12):1128-1131]