鬼針草滴眼液預(yù)防去勢雄兔干眼癥的實驗研究△

汪斌 黃歆 邵毅 王樂 裴重剛 高桂平 肖秀梅 陳樂磊 胡佩宏

【實驗研究】

鬼針草滴眼液預(yù)防去勢雄兔干眼癥的實驗研究△

汪斌 黃歆 邵毅 王樂 裴重剛 高桂平 肖秀梅 陳樂磊 胡佩宏

注:汪斌和黃歆同為第一作者!

About WANG Bin:Male，born in December，1967.Tel:18970619757；E-mail:516326262 @qq.com

About HUANG Xin:Male，born in October，1988.Tel:+86-791-88692520;E-mail:334966891 @qq.com

鬼針草滴眼液；干眼；治療;雄激素

目的 研究鬼針草滴眼液對雄兔去勢所致干眼癥的預(yù)防作用。方法 選取新西蘭白兔24只(24眼，均為右眼)，制作去勢雄兔干眼癥模型，模型制作后即隨機分為A、B兩組(各12眼):實驗組(A 組)使用鬼針草滴眼液滴眼，對照組(B 組)使用磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline，PBS)滴眼。另選取2只兔作為正常對照分別于治療前和治療后1周、2周、1個月及2個月進行Schirmer I試驗(Schirmer I test，SIT)檢查、角膜熒光素染色(fluorescein，F(xiàn)L)，并進行淚液總蛋白含量、淀粉酶活性、乳鐵蛋白、溶菌酶含量檢測及角膜共聚焦顯微鏡掃描。結(jié)果 治療前A、B 兩組SIT、FL評分、淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；治療1周、2周、1個月及2個月后，B組SIT、FL評分較治療前均稍有惡化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)，而淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性與治療前相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；A組SIT、FL評分、淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性均有不同程度改變，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)；A、B兩組各時間點SIT、FL評分、淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。治療2個月后，A組上皮基底細胞和炎癥細胞密度分別為(4262±268)mm-2和(312±103)mm-2，而B組上皮基底細胞和炎癥細胞密度分別為(3106±237)mm-2和(32±23)mm-2，兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。結(jié)論 鬼針草滴眼液能有效預(yù)防雄激素水平降低所致兔干眼癥。

[眼科新進展，2014，34(12)：1110-1113]

干眼癥是由于淚液的質(zhì)或量的異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表面損害，嚴重影響患者視力和生活，且患病率逐年上升。眼部是性激素作用的重要靶器官之一，雄激素、雌激素、孕激素和催乳素受體廣泛存在于人、兔和鼠的淚腺、瞼板腺及角膜等眼表組織[1]，而性激素水平下降，淚膜不穩(wěn)定、局部炎癥反應(yīng)加重，導(dǎo)致了干眼癥的形成。對于雄激素水平下降導(dǎo)致的干眼癥患者，目前多以局部對癥治療為主，而雄激素替代治療副作用多，患者不易接受。因此，臨床尋找一種新的激素替代藥物成為眼科急需解決的問題。鬼針草是一種天然植物雄激素，既可補充人體雄激素不足，也可與細胞表面雄激素受體結(jié)合發(fā)揮微弱雄激素效應(yīng)，在雄激素水平下降時可能具有獨到效果[2]。我們前期已經(jīng)報道了鬼針草葉水煎液能用于治療更年期和絕經(jīng)期女性干眼患者的癥狀和部分體征[3-4]，為了進一步探討鬼針草滴眼劑對此類干眼癥效果，我們首先制作去勢雄兔干眼癥模型，測定其給藥前后基礎(chǔ)淚液分泌量和淚液蛋白變化，然后將其用于預(yù)防去勢雄兔干眼癥的動物實驗研究，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

1.1 鬼針草提取液的制備 參考文獻[5]的方法制定鬼針草有效部位的提取方案。鬼針草全草20 kg，體積分數(shù)70%乙醇提取2次，第1次加入8倍量，第2次加入6倍量，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇至無醇味，將濃縮液真空干燥，粉碎。依次用CHCl3和EtOAc萃取，每次加入6倍量，得到鬼針草提取液。

1.2 鬼針草滴眼劑的制備 以蒸餾水溶解鬼針草提取物，水：提取物質(zhì)量比為1.0：0.1，加入眼潤滑劑羧甲基纖維素，質(zhì)量濃度控制為1.5 g·L-1，加入NaHCO3以及KCl作為緩沖系統(tǒng)，質(zhì)量濃度控制在0.1 g·L-1以下。此時檢測理化特性pH值、滲透壓、比重、表面張力、黏稠度和屈光指數(shù)，之后調(diào)整鬼針草提取物、眼潤滑劑、緩沖系統(tǒng)的含量，使之盡量達到如下標準：(1)pH值：7.3～7.8；(2)滲透壓：311～350 mOsm；(3)比重：約等于1；(4)表面張力：40～50 dyn·cm-2；(5)黏稠度：略高于水；(6)屈光指數(shù)：1.336。最后加入保存劑苯扎溴銨，其濃度控制為0.05 g·L-1。

1.3 動物分組及手術(shù) 新西蘭大白兔26只(2月齡，均為雄性，體質(zhì)量2.0～2.5 kg)。裂隙燈顯微鏡、眼底鏡檢查眼前節(jié)及眼底無異常，Schirmer I試驗(Schirmer I test，SIT)≥10 mm/5 min。由南昌大學(xué)動物實驗室提供。參照馬軼群等[6]的方法，將24只雄兔行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，隨機分為2組(每組12只，均為右眼)：磷酸鹽緩沖液對照組(A組)、鬼針草滴眼劑組(B組)。另2只雄兔切開陰囊，不切除睪丸，作為對照。連續(xù)滴眼2個月，每日4次。分別于術(shù)前、術(shù)后1周、2周、1個月及2個月對2組兔行SIT檢查、角膜熒光素染色(fluorescen，F(xiàn)L)、淚液蛋白測定及角膜共聚焦顯微鏡檢查。

1.4 SIT及FL檢查 SIT檢查方法：取5 mm×35 mm有刻度的試紙，一端反折5 mm，輕輕放入被測兔眼下結(jié)膜囊的中外1/3處，5 min后取出濾紙，測量濕長。參照相關(guān)標準，以≥10 mm/5 min為正常[7]。每組動物均由同一人檢查，每組動物每次檢查時間、地點、照明亮度、濕度及溫度相同。FL檢查方法：將1滴10 g·L-1熒光素鈉滴眼，囑其瞬目，評分系統(tǒng)參考國家眼科研究臨床干眼評分[8]，分為4級，0級：無染色；1級：很少的播散性污漬染色；2級：中度污漬染色，程度在1～3級間；3級：重度融合性污漬染色。

1.5 淚液蛋白測定 所有的淚液樣品于上午9點至11點收集，毛細吸管吸取2組兔下淚河約20 μL非刺激性淚液，置于-80 ℃冰箱中0.5 mL EP管(Eppendorf，F(xiàn)remont，CA)保存。以小牛血清白蛋白為標準，Brandford法測定淚液總蛋白含量。淀粉酶活性[9]：使用ethylidene-4-nitrophenyl-α-d-maltoheptaoside法測量(Leadman Group Co.，Ltd.，Beijing，China)。雙色讀數(shù)在405 nm和546 nm采用自動生化分析儀分析(LX20；Beckman，F(xiàn)ullerton，CA)；乳鐵蛋白測定采用放射免疫分析法[10]：取淚液樣品10 μL，生理鹽水1：100稀釋，制作標準曲線后計算出乳鐵蛋白含量。溶菌酶含量采用試管比濁法測定，溶菌酶測試盒、染色液制備、溶菌酶標準液配制及標準曲線的繪制均按說明書進行;將淚液及染色液混勻，離心后取上清液，根據(jù)測定管與樣品對照管光密度差值，查標準曲線后得出樣品中溶菌酶含量。

1.6 共聚焦顯微鏡檢查 采用Confoscan 4裂隙掃描共聚焦顯微鏡(Nidek Co.LTD，日本)檢查，操作步驟參考文獻[11]：待檢兔眼表面麻醉后，將兔頭部固定顯微鏡前，雙眼固視正前方，檢查者將鏡頭緩慢向前推進，于中央角膜處進行全層掃描，結(jié)束后選擇有價值的圖像與錄像存盤，并計算角膜上皮基底細胞及炎癥細胞密度。

2 結(jié)果

2.1 治療前后及兩組間各項干眼檢測指標評定結(jié)果比較 治療前A、B 兩組SIT相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.974，P>0.05);治療1周、2周、1個月及2個月后，B組SIT較治療前均稍有惡化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.242、4.012、2.753、1.824，均為P<0.05)，而A組SIT較治療前明顯惡化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.284、5.792、7.843、9.126，均為P<0.05)；A、B 兩組各時間點SIT相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.734、7.977、10.762、14.486，均為P<0.05，見表1)。

表1 兩組治療前和治療后各時段淚液分泌情況比較Table 1 Comparison of SIT values at each time point pre- and post-therapy between two groups (±s，l/mm)

Note：*P<0.05vsgroup A；△P<0.05vspre-therapy

治療前A、B兩組FL評分相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.573，P>0.05);治療1周、2周、1個月及2個月后，B組FL評分較治療前均稍有惡化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.112、5.736、6.652、4.871，均為P<0.05)，而A組FL評分較治療前明顯惡化，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.027、6.085、8.731、9.208，均為P<0.05)；A、B 兩組治療后各時間點FL評分相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.796、3.692、8.621、10.524，均為P<0.05，見表2)。

表2 兩組治療前和治療后各時段FL評分情況比較Table 2 Comparison of FL scores at each time point pre- and post-therapy between two groups (±s，l/mm)

Note：*P<0.05vsgroup A；△P<0.05vspre-therapy

2.2 兩組治療前后各時間點淚液蛋白比較 治療前A、B 兩組淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.314、9.562、10.174、6.873，均為P>0.05)；治療1周、2周、1個月及2個月后，B組淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性與治療前相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=11.124、9.328、8.672、11.632，均為P>0.05)，而A組淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性與治療前相比均有不同程度下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.347、0.603、0.753、0.682，均為P<0.05)；A、B 兩組各時間點淚液總蛋白量、乳鐵蛋白、溶菌酶及淀粉酶活性相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.742、0.614、0.296、0.551，均為P<0.05，見表3)。

表3 兩組治療前后淚液蛋白情況比較Table 3 Comparison of tear proteins at each time point pre- and post-therapy between two groups

Note：*P<0.05vsgroup A；△P<0.05vspre-therapy

2.3 治療前后及兩組間共聚焦顯微鏡結(jié)果 正常角膜上皮基底細胞顯示為光暗細胞體，窄的細胞邊界(圖1A)。A組上皮基底層可見有呈亮光樣的炎性細胞，上皮基底細胞密度明顯增加(圖1B)，而B組2個月時上皮基底層未見炎性細胞，但與正常人比較基底細胞密度稍有降低(圖1C)。炎性細胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)，治療2個月后，A組上皮基底細胞和炎癥細胞密度分別為(4262±268)mm-2和(312±103)mm-2，而B組上皮基底細胞和炎癥細胞密度分別為(3106±237)mm-2和(32±23)mm-2，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=6.783、6.592，均為P<0.05)。

3 討論

我國干眼癥的發(fā)病率逐漸升高，并向低齡化發(fā)展，而雄激素失調(diào)是干眼癥主要發(fā)病機制之一，雄激素可調(diào)節(jié)機體及局部的免疫功能，調(diào)控淚腺和瞼板腺的形態(tài)、發(fā)育、分化及分泌功能，且對眼的淚液穩(wěn)定、炎癥反應(yīng)以及細胞凋亡有重要的調(diào)節(jié)作用。由絕經(jīng)、衰老、自身免疫性疾病、服用抗雄激素藥物等原因引起的雄激素水平下降，均可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定、局部炎癥反應(yīng)和淚腺等腺體組織細胞凋亡加重，最終導(dǎo)致干眼癥。

眼是性激素作用的靶器官，有研究表明體內(nèi)睪酮水平與淚液分泌量之間呈正相關(guān)[12]。此外，雄激素缺乏可促進S?gren綜合征的進展，并與淚腺炎癥、瞼板腺功能異常和重癥干眼癥有關(guān)[13]。而雄激素替代療法是目前此類干眼患者唯一的對因治療方法，但長期雄激素應(yīng)用會造成男性前列腺肥大甚至腫瘤、女性男性化等嚴重副作用。因此，尋找一種行之有效的雄激素替代藥物勢在必行。黃酮類物質(zhì)是細胞膜雄激素受體的刺激物，可以與細胞膜雄激素受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[14]。

Figure 1 Effects of spanishneedles herb eye drops and PBS on morphology of rabbit corneal epithelial basal layer.A:Untreated control group;B:Group A;C:Group B 鬼針草滴眼液、PBS對兔角膜上皮基底層形態(tài)的影響。A：未經(jīng)處理的正常對照組；B：A組；C：B組

鬼針草為一種厥陰肝經(jīng)的天然中藥，能分離出木犀草素、槲皮素、異槲皮苷、金絲桃苷、蘆丁等8種黃酮類物質(zhì)，含總黃酮4.035%，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與雄激素結(jié)構(gòu)相似，可以與細胞膜雄激素受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，起到擬雄激素活性作用，從而改善淚腺、瞼板腺的分泌情況，減輕全身和眼局部的自身免疫反應(yīng)，抑制淚腺和角膜的局部細胞凋亡，最終達到治療干眼癥的目的。此外，鬼針草對于多種眼表微生物具有抑菌作用，同時含大量膽堿，可引起流淚，防止干眼患者的眼表狀態(tài)進一步惡化。McVey等[15]通過對連續(xù)大豆異黃酮灌胃鼠檢測研究表明，連續(xù)灌胃120 d后，異黃酮灌胃鼠睪丸和精液中雄激素含量，與對照組比較均有顯著升高。李橋等[16]發(fā)現(xiàn)鬼針草可以用于治療局部滴用阿托品導(dǎo)致的干眼。Nifli等[17]利用放射性示蹤標記的方法研究表明，黃酮類物質(zhì)是細胞膜雄激素受體的刺激物，可以與細胞膜雄激素受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。本實驗研究表明鬼針草滴眼液也可明顯改善干眼癥狀，減少了水煎液全身副作用，適用于胃腸道吸收不良的患者。實驗顯示，鬼針草滴眼液在用藥2個月后可明顯改善去勢雄兔干眼SIT和改變淚液蛋白成分，PBS治療則改善不明顯，可能的原因是SIT反映淚液基礎(chǔ)分泌量，淚液蛋白反映淚液的成分，鬼針草滴眼液主要作用機制可能發(fā)揮擬雄激素作用，促進眼瞼腺體(瞼板腺分泌的脂質(zhì)層成分和淚腺分泌的淚液)分泌，故可明顯改善SIT和部分淚液蛋白的結(jié)果。此外，我們在實驗中還發(fā)現(xiàn)鬼針草能有效減少雄激素失調(diào)性干眼癥的炎癥細胞浸潤和角膜上皮基底細胞萎縮。這可能與鬼針草改善淚腺、瞼板腺的分泌情況，抑制角膜的局部細胞凋亡有關(guān)。

綜上所述，對于去勢雄兔干眼癥，鬼針草滴眼液可較快而明顯地改善干眼的癥狀和維持淚液蛋白成分。鬼針草滴眼液滴眼是一種安全有效、給藥途徑簡單、副反應(yīng)少，患者能長期堅持的治療干眼的方法，具有廣泛臨床應(yīng)用及推廣價值。進一步進行臨床試驗并研究其干預(yù)機制，探討其作用的受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、調(diào)節(jié)機制和有關(guān)在臨床方面的應(yīng)用，可能為探索抗眼部炎癥、新生血管病變與變性性眼病的治療策略提供新的思路。

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date：Jun 28，2014

Accepted date:Sep 28，2014Foundation item：National Natural Science Foundation of China(No:81160118，81400372，81060063，81170823，81100648，81100649)；Clinical Medicine Research Special-purpose Foundation of China(No:L2012052)；Youth Science Foundation of Jiangxi Province(No:20114BAB215036)；Technology Foundation of Jiangxi Province(No:20111BBG70026-2)；Health Department Traditional Chinese Medicine Science and Technology Foundation(No:2012A087)；Education Department Youth Scientific Research Foundation(No:GJJ14170)From theDepartmentofOphthalmology，theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity(WANG Bin，HUANG Xin，SHAO Yi，PEI Chong-Gang，GAO Gui-Ping，HU Pei-Hong)，Nanchang330006，JiangxiProvince，China;DepartmentofOphthalmology，YongxinPeople’sHospital(WANG Bin，XIAO Xiu-Mei)，Jian343400，JiangxiProvince，China;XiamenEyeCenterofXiamenUniversity(WANG Le，CHEN Le-Lei)，Xiamen361001，F(xiàn)ujianProvince，China

Responsible author:SHAO Yi，E-mail:Freebee99@163.com

Spanishneedles herb eye drops for dry eye in castrated rabbit model

WANG Bin，HUANG Xin，SHAO Yi，WANG Le，PEI Chong-Gang，GAO Gui-Ping，XIAO Xiu-Mei，CHEN Le-Lei，HU Pei-Hong

spanishneedles herb eye drops;dry eye;treatment;androgen

Objective To investigate the prevention efficiency of spanishneedles herb eye drops on dry eye in castrated rabbit model.Methods Totally 24 rabbits(24 right eyes)with castrated dry eye model were studied and divided into two groups:the spanishneedles herb eye drops group (group A,12 eyes)and the control group (group B,12 eyes).Another two rabbits were chosen as normal control.The spanishneedles herb eye drops was given in group A,and PBS was given in group B.The Schirmer I tests (SIT)and corneal fluorescein (FL)were made,and the tear total protein content,amylase activity,lactoferrin and lysozyme contents and confocal scanning microscopy were performed in two groups before treatment and 1 week,2 weeks,1 month,2 months after treatment.Results There was no significant difference in SIT,FL scores,total proteins,lysozyme,lactoferrin contents and amylase activity between two groups at pre-therapy (allP>0.05).At 1 week,2 weeks,1 month and 2 months after treatment,SIT and FL scores in group B were improved,there were statistical differences compared with before treatment (allP<0.05),but there was no statistical difference in other indexes (allP>0.05);SIT,FL scores,total proteins,lysozyme,lactoferrin contents and amylase activity in group A were all improved,there were statistical differences compared with before treatment (allP<0.05);There were significant differences in above all indexes after treatment between two groups (allP<0.05).At 2 months after treatment,the mean number of corneal basal cells and inflammatory cells in group A were (4262±268)mm-2and (312±103)mm-2,respectively,which in group B were (3106±237)mm-2and (32±23)mm-2,respectively,there were statistical differences between two groups (allP<0.05).Conclusion Spanishneedles herb eye drops has significantly prevention effects on the dry eye induced by decreased androgen.

汪斌，黃歆，邵毅，王樂，裴重剛，高桂平，等.鬼針草滴眼液預(yù)防去勢雄兔干眼癥的實驗研究[J]. 眼科新進展，2014，34(12)：1110-1113.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0308

汪斌，男，1967年12月出生，江西吉安人，主治醫(yī)師。研究方向：角膜病與眼表疾病。聯(lián)系電話:18970619757；E-mail:516326262 @qq.com

作者簡介：黃歆，男，1988年10月出生，江西九江人，碩士研究生。研究方向：角膜病與眼表疾病。聯(lián)系電話:0791-88692520;E-mail:334966891 @qq.com

2014-06-28

修回日期：2014-09-28

本文編輯：周志新

國家自然科學(xué)基金(編號：81160118、81400372、81060063、81170823、81100648、81100649)；全國臨床醫(yī)藥專項基金(編號：L2012052)；江西省青年科學(xué)基金(編號：20114BAB215036)；江西省科技支撐計劃項目(編號：20111BBG70026-2)；江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研項目(編號：2012A087)；江西省教育廳科技計劃項目(編號：GJJ14170)

330006 江西省南昌市，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科(汪斌，黃歆，邵毅，裴重剛，高桂平，胡佩宏)；343400 江西省吉安市，永新人民醫(yī)院眼科(汪斌，肖秀梅);361001 福建省廈門市，廈門大學(xué)附屬廈門眼科中心(王樂，陳樂磊)

邵毅，E-mail:Freebee99@ 163.com

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(12):1110-1113]