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    淺談雪蓮注射液的無菌保證與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)

    2014-07-21 02:58:17何隨梅黃磊
    科技創(chuàng)新與應(yīng)用 2014年23期
    關(guān)鍵詞:雪蓮無菌監(jiān)控

    何隨梅+黃磊

    摘 要:文章以新版GMP為指導(dǎo)原則,通過分析雪蓮注射液無菌生產(chǎn)過程中微生物污染的各類因素,列舉了無菌保證的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法,將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念貫穿于生產(chǎn)與質(zhì)量管理的全過程。

    關(guān)鍵詞:無菌保證;質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制

    雪蓮注射液是以野生天山雪蓮為原料由天山雪蓮的干燥地上部分經(jīng)提取制成的的純中藥制劑,規(guī)格2ml。作為無菌工藝生產(chǎn)的非最終滅菌制劑,其質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于無菌保證的控制。生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照以風(fēng)險(xiǎn)分析和控制為基礎(chǔ)精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法和規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品無菌或其他質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。為此就雪蓮注射液質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的重要性淺談作用見解。

    1 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平

    產(chǎn)品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染,微生物污染數(shù)大致受幾類因素影響,分別為:

    1.1 生產(chǎn)環(huán)境

    雪蓮注射液生產(chǎn)環(huán)境主要為A、B、C、D四級(jí),從配料稱量開始直至完成密封,都分別在相應(yīng)的衛(wèi)生潔凈區(qū)中進(jìn)行。上述生產(chǎn)步驟中都存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節(jié),存在來自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法:(1)潔凈區(qū)應(yīng)配置設(shè)計(jì)良好并經(jīng)過驗(yàn)證、定期再驗(yàn)證且良好維護(hù)的空調(diào)凈化系統(tǒng)。潔凈區(qū)新風(fēng)和人員數(shù)量的關(guān)系,應(yīng)至少達(dá)到GB 50457.2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》規(guī)定的室內(nèi)每人新鮮空氣量不小于40m3/h的標(biāo)準(zhǔn)。(2)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保證持續(xù)穩(wěn)定地運(yùn)行。(3)空調(diào)凈化系統(tǒng)停機(jī)超出規(guī)定時(shí)間后,應(yīng)重新進(jìn)行潔凈區(qū)的驗(yàn)證。(4)應(yīng)精心設(shè)計(jì)、實(shí)施動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案,保證監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)能反映潔凈區(qū)的實(shí)際情況。(5)每年對(duì)環(huán)境監(jiān)控結(jié)果進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)分析。(6)根據(jù)環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計(jì)結(jié)果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標(biāo)準(zhǔn)和糾偏標(biāo)準(zhǔn),確保能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)境惡化的趨勢(shì)。(7)養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣和意識(shí),即環(huán)境監(jiān)控取樣時(shí)段與非取樣時(shí)段的行為一致。(8)制定SOP明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標(biāo)等偏差后相應(yīng)的措施。

    1.2 生產(chǎn)設(shè)備

    雪蓮注射液采用固定的設(shè)備,安裝了生產(chǎn)及在線清洗、消毒等多種工藝管道。因此設(shè)備存在殘留微生物的可能,對(duì)產(chǎn)品有潛在風(fēng)險(xiǎn)。

    質(zhì)量控制方法:(1)設(shè)備在線清潔和在線滅菌的方法應(yīng)足夠詳細(xì),應(yīng)包含所有影響清潔效果的參數(shù),如水溫、清潔劑濃度、流速、時(shí)間、閥門的開閉次序和時(shí)間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定,以確保清潔效果的重現(xiàn)性。(2)設(shè)備清潔與滅菌方法,包括清潔、滅菌后最長存放時(shí)間應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。(3)認(rèn)真執(zhí)行、記錄清潔和滅菌過程,發(fā)生偏差應(yīng)及時(shí)調(diào)查、糾正。(4)應(yīng)制定、執(zhí)行可靠的設(shè)備狀態(tài)管理措施,保證設(shè)備的狀態(tài)受控。(5)最好采用經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng),自動(dòng)執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序,設(shè)備狀態(tài)管理由計(jì)算機(jī)完成。

    1.3 人員與生產(chǎn)操作

    人員及其活動(dòng)被視為最大的污染源。一方面通過人員對(duì)環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量,另一方面,某些生產(chǎn)操作,人員與物料或藥液有可能相互接觸,從而直接污染產(chǎn)品。生產(chǎn)設(shè)備的狀況、尤其是對(duì)降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗設(shè)備、滅菌設(shè)備等的狀態(tài)和性能,都對(duì)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。

    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法:(1)生產(chǎn)操作人員應(yīng)掌握微生物的基本知識(shí),養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。(2)設(shè)備設(shè)計(jì)、工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)。(3)應(yīng)配備質(zhì)地良好的個(gè)人防護(hù)服裝。(4)選用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器,配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器,以截留藥液中的微生物。終端過濾器使用后必須經(jīng)完整性測(cè)試,使用周期經(jīng)過驗(yàn)證。(5)滅菌前各工序的最長時(shí)限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。(6)生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)過程發(fā)生偏差后應(yīng)分批,并增補(bǔ)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品,為質(zhì)量評(píng)價(jià)提供依據(jù)。(7)包裝材料的清洗設(shè)備,如洗瓶機(jī)應(yīng)經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。應(yīng)設(shè)置設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)監(jiān)控和報(bào)警裝置。

    1.4 微生物在產(chǎn)品中的增殖

    活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì),如有無抑菌性、pH等也能顯著影響微生物的繁殖速度。

    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法:(1)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和驗(yàn)證制定各步驟的時(shí)限。對(duì)每一種產(chǎn)品都應(yīng)進(jìn)行微生物繁殖驗(yàn)證。通過在產(chǎn)品中接入有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng),可直觀地獲得微生物數(shù)量和時(shí)間的關(guān)系曲線。(2)在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各步驟時(shí)限。發(fā)生偏差后應(yīng)分批、取樣。對(duì)以上各風(fēng)險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)控制方法效果的評(píng)價(jià),可通過對(duì)一定周期內(nèi)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析而進(jìn)行。如果超過95%的樣品為低污染水平,即不超過l0CFU/100ml藥液,則說明生產(chǎn)過程整體上微生物污染風(fēng)險(xiǎn)控制措施是有效的。

    2 滅菌工藝的可靠性

    滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產(chǎn)品,經(jīng)滅菌后達(dá)到殘存微生物概率不超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個(gè)環(huán)節(jié)保證,分別為:

    2.1 滅菌設(shè)備的適用性

    滅菌設(shè)備的適用性是指滅菌設(shè)備執(zhí)行滅菌工藝的能力,滅菌工藝允許的F0值范圍越窄,對(duì)滅菌設(shè)備的控制精確度、熱分布均勻度的要求越高。

    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法:(1)通過滅菌設(shè)備的設(shè)計(jì)確認(rèn),使滅菌設(shè)備以預(yù)定的滅菌工藝為設(shè)計(jì)目標(biāo)。(2)通過安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、滅菌工藝驗(yàn)證,證明設(shè)備性能達(dá)到設(shè)計(jì)要求,適用于預(yù)期滅菌工藝。(3)至少每半年校驗(yàn)一次關(guān)鍵參數(shù)傳感器,如溫度傳感器,至少每年進(jìn)行一次滅菌設(shè)備再確認(rèn)。

    2.2 滅菌工藝的驗(yàn)證和執(zhí)行

    應(yīng)確保滅菌設(shè)備執(zhí)行了滅菌程序,完成了滅菌工藝。主要風(fēng)險(xiǎn)在于:(1)滅菌設(shè)備中的溫度傳感器準(zhǔn)確度發(fā)生漂移,使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與真實(shí)值不符合導(dǎo)致的偏差。(2)意外事件如停電等導(dǎo)致的滅菌中斷和數(shù)據(jù)丟失。

    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法:(1)至少每6個(gè)月進(jìn)行一次溫度傳感器的校驗(yàn),每年對(duì)滅菌設(shè)備進(jìn)行一次再驗(yàn)證,再驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)至少重復(fù)運(yùn)行兩次滅菌程序,以證明其重現(xiàn)性。(2)啟動(dòng)滅菌程序之前,操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭等均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。滅菌全過程應(yīng)通過兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)控制和記錄,并應(yīng)在操作人員的監(jiān)督之下。

    2.3 防止二次微生物污染

    產(chǎn)品經(jīng)滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。

    質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法:(1)滅菌設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮二次微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。盡量采用過熱水噴淋或過熱水浴的滅菌方式。(2)定期監(jiān)控冷卻水的微生物質(zhì)量。定期維護(hù)滅菌設(shè)備,確保冷卻水不發(fā)生微生物污染。

    3 藥品容器密封完整性

    制劑容器應(yīng)能在整個(gè)藥品有效期內(nèi)有完好的密封性,防止微生物的侵入。

    無菌保證涉及GMP關(guān)注的各個(gè)方面的管理,對(duì)雪蓮注射液而言需要特別強(qiáng)調(diào)的有以下兩個(gè)方面:生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理。應(yīng)采取必要的措施防止發(fā)生未滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品的混淆,同時(shí)對(duì)生產(chǎn)過程及其產(chǎn)品實(shí)施嚴(yán)格的微生物學(xué)監(jiān)控,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果組合采用措施,對(duì)是否增加微生物風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析、判斷,進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后方可放行。

    參考文獻(xiàn)

    [1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂).

    [2]藥品GMP指南[M].中國醫(yī)藥科技出版社,2011(08).

    作者簡介:何隨梅(1968,3-),女,學(xué)歷:本科,專業(yè):化工,新疆銀朵蘭維藥股份有限公司.

    通訊作者:黃磊(1977,3-),新疆銀朵蘭維藥股份有限公司.endprint

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