間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征水?dāng)U張聯(lián)合不同藥物灌注療效評估

陳 強，周述銀，張 茂，劉德云

間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征水?dāng)U張聯(lián)合不同藥物灌注療效評估

陳 強，周述銀，張 茂，劉德云

目的 探討間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者膀胱水?dāng)U張聯(lián)合不同藥物膀胱灌注治療的療效。方法 回顧性分析2009-11至2012-08共收治的71例IC/BPS患者。其中女59例，男12例。年齡21～76歲，平均(43.0±11.4)歲。病程6～240個月，平均(63.0±62.3)個月。IC/BPS癥狀評估采用O'Leary-Sant調(diào)查表和疼痛、尿急、尿頻癥狀評分表(the pelvic pain and urgen-cy/frequency patient symptom，PUF)。所有患者均行麻醉下膀胱鏡檢及水?dāng)U張。根據(jù)灌注藥物的不同將患者分為A、B兩組，A組行透明質(zhì)酸鈉灌注，B組行肝素鈉雞尾酒法灌注，比較兩組間治療后(1、3、6個月)的療效。結(jié)果 治療后的第6個月A組總有效率為88.6%；B組總有效率為86.1%。兩組總有效率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.074)。與治療前相比，兩組患者治療后第1、3、6個月時的各項觀察指標(biāo)(每日排尿次數(shù)、膀胱最大容量、ICSI評分、ICPI評分及PUF評分)均得以改善(P<0.05)。治療后1個月兩組間各項觀察指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后3個月與6個月兩組間各項觀察指標(biāo)比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 水?dāng)U張聯(lián)合膀胱內(nèi)透明質(zhì)酸鈉或肝素雞尾酒法灌注均可有效的緩解IC/BPS患者的癥狀，而在長期療效中透明質(zhì)酸鈉優(yōu)于肝素雞尾酒法。

間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征；水?dāng)U張；膀胱灌注

間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征(interstitial cystitis/painful bladder syndrome，IC/BPS)，是一種原因未明的以尿頻、尿急、夜尿、膀胱充盈后恥骨上區(qū)及盆腔疼痛或不適，排尿后減輕為臨床表現(xiàn)的綜合征[1]，在年輕及中年女性中常見，其病因復(fù)雜、機制不清、臨床表現(xiàn)及癥狀各異、對治療的反應(yīng)不一，已成為一種嚴(yán)重困擾患者和泌尿外科醫(yī)師的常見疾病。目前治療方法主要包括膀胱水?dāng)U張、膀胱灌注及神經(jīng)調(diào)節(jié)等。本研究回顧性分析2009-11至2012-08我院共收治的71例IC/BPS患者，所有患者均行麻醉下水?dāng)U張，術(shù)后行藥物(透明質(zhì)酸和肝素)膀胱灌注治療，療效滿意。

1 對象與方法

1.1 對象 我院泌尿外科住院的71例患者作為回顧性研究對象，參考1987年美國國立糖尿病、消化及腎病協(xié)會(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，NIDDK)制定的間質(zhì)性膀胱炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]確定診斷。入選標(biāo)準(zhǔn)(應(yīng)同時符合以下4條)：(1)以反復(fù)尿急、尿頻及膀胱區(qū)疼痛不適、排尿后緩解為主要癥狀；(2)癥狀持續(xù)時間均≥9個月；(3)尿常規(guī)及多次中段尿細(xì)菌培養(yǎng)均陰性；(4)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陰性及B超檢查未見泌尿系其他異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他可引起類似癥狀的疾病，同時參照NIDDK診斷標(biāo)準(zhǔn)中的排除標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2 方法

1.2.1 膀胱鏡檢及水?dāng)U張方法 所有入選患者均行麻醉下膀胱鏡檢及水?dāng)U張，采用Olympus膀胱尿道鏡，麻醉下膀胱鏡檢及水?dāng)U張均為同一術(shù)者完成。具體方法[3,4]：蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉后，先行膀胱鏡檢，觀察膀胱及尿道是否有異常情況，如腫物、尿道腺體膿腫、黏膜白斑、潰瘍、憩室、出血斑等。膀胱鏡檢后行膀胱灌注水?dāng)U張，灌注液為生理鹽水，液體瓶位于恥骨聯(lián)合上方80 cm處，灌注時注意觀察液體的滴速，如明顯變緩或停止，則膀胱內(nèi)壓力已接近或達(dá)到80 cmH2O (1 cm H2O=0.098 kPa)，保留此壓力5 min后排空膀胱。水?dāng)U張結(jié)束后再次進(jìn)鏡觀察膀胱內(nèi)黏膜情況，觀察完畢后常規(guī)對病變明顯處膀胱黏膜用活檢鉗鉗取進(jìn)行病理活檢。術(shù)后留置雙腔氣囊尿管，3 d后予以拔除。

1.2.2 術(shù)后灌藥方法 術(shù)后第3天經(jīng)留置導(dǎo)尿管灌注藥物。根據(jù)灌注藥物的不同分為A、B兩組。A組行透明質(zhì)酸鈉(Cystistat，40 ml/50 mg，康哲藥業(yè)公司)灌注，第一次灌藥于住院期間進(jìn)行，以后門診治療1次/周，連續(xù)4周；再改為1次/月，連續(xù)4個月。整個一療程共灌藥8次。B組行以肝素為主的雞尾酒法灌注，其聯(lián)合灌注藥物為生理鹽水40 ml，肝素鈉5萬U(2 ml：12 500 U/支，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司)，利多卡因10 ml(5 ml：0.1 g/支，山東華魯制藥有限公司)，地塞米松4 mg(1 ml：2 mg/支，廣州白云山天心制藥股份有限公司)，碳酸氫鈉5 ml(10 ml：0.5 g/支，天津金耀氨基酸有限公司)。第一次灌藥于住院期間進(jìn)行，以后門診治療1次/周，連續(xù)6周；再改為1次/月，連續(xù)6周。整個療程共灌藥12次。每次灌注時膀胱內(nèi)保留藥物至少40 min，同時改變體位以保證整個膀胱壁均能接觸到灌注藥物，保證治療的效果。

1.3 療效評估

1.3.1 評估指標(biāo) 兩組患者治療前及治療后隨訪時均記錄24 h排尿日記(每日的排尿次數(shù)和膀胱容量情況)，分別于治療前及治療后的第1、3、6個月進(jìn)行間質(zhì)性膀胱炎性反應(yīng)評分(O’Leary-Sant interstitial cystitis symptom index questionnaire,ICSI)、問題評分(O’Leary-Sant interstitial cystitis Problem index questionnaire,ICPI)和PUF(Pelvic Pain and Urgency/Frequency Patient Symptom Scale)評分。

1.3.2 評估標(biāo)準(zhǔn) (1)顯著緩解，癥狀顯著緩解或消失，癥狀評分總分下降>7分；(2)有效，癥狀部分緩解，癥狀評分總分下降≥3分且<7分；(3)無效，癥狀無明顯緩解，癥狀評分總分下降≤2分，甚至評分增加者?？傆行?(顯著+有效)的患者數(shù)/總患者例數(shù)×100%。

1.3.3 安全性 不良事件的記錄及實驗室檢查(包括血常規(guī)、尿常規(guī)及血生化)。

2 結(jié) 果

2.1 入選患者一般情況 71例中，女59例，男12例。年齡21～76歲，平均(43.0±11.4)歲。病程9～240個月，平均(63.0±62.3)個月。曾行口服藥治療包括阿米替林、托特羅定、潑尼松等14例，透明質(zhì)酸膀胱灌注3例，肝素膀胱灌注5例，但上述治療療效均欠佳，并轉(zhuǎn)入本組研究。所有入組患者入組前均簽署治療知情同意書。A、B兩組治療前患者的例數(shù)、年齡、病程、每日排尿次數(shù)、最大膀胱容量(ml)、ICSI評分、ICPI評分及PUF評分比較情況見表1。結(jié)果顯示A、B兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組療效比較 A、B兩組治療后相關(guān)指標(biāo)比較情況詳見表2。與治療前相比，兩組患者治療后1、3、6個月時的每日排尿次數(shù)、膀胱最大容量(ml)、ICSI評分、ICPI評分及PUF評分均得以改善，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后1個月兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后3個月與6個月兩組間比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

比較指標(biāo)A組(n=35)B組(n=36)t年齡(歲)45.0±10.443.0±11.10.453病程(月)66.0±53.564.0±58.70.489排尿次數(shù)(次)25.0±2.626.0±2.10.240膀胱容量(ml)87.0±21.094.0±18.00.980ICSI14.0±1.715.0±1.40.561ICPI8.0±2.29.0±1.90.256PUF20.0±2.119.3±2.60.639

注：A組行透明質(zhì)酸鈉灌注，B組行以肝素為主的雞尾酒法灌注

2.3 不良反應(yīng)及隨訪 治療過程中及治療后A、B兩組均無嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。血尿癥狀較為常見，其中A組3例，B組2例，給予補液對癥治療后血尿癥狀逐漸消失。A組灌注后發(fā)熱1例，經(jīng)抗感染對癥處理后緩解，無局部刺激癥狀如尿道刺痛的發(fā)生，未發(fā)生其他全身不良反應(yīng)。71例共隨訪6個月，A組失訪2例，均因聯(lián)系方式改變而失訪。B組失訪1例，因灌藥時對尿管刺激反應(yīng)明顯，尿道紅腫、刺痛等局部刺激癥狀明顯，拒絕繼續(xù)治療而失訪。

比較指標(biāo)治療后1個月A組(n=35)B組(n=36)治療后3個月A組(n=35)B組(n=36)治療后6個月A組(n=35)B組(n=36)排尿次數(shù)14.0±2.1①16.0±3.3①15.0±2.4②15.2±2.7②14.4±1.9②③④15.6±2.2②膀胱容量(ml)175.0±24.0①169.0±27.0①170.0±22.0②171.0±24.0②157.0±19.1②③④161.0±21.4②ICSI8.8±2.9①9.1±2.6①8.9±1.8②8.9±1.9②9.0±2.3②③④9.1±2.7②ICPI5.8±2.1①6.0±2.8①6.0±2.1②5.9±3.2②5.8±2.4②③④5.9±1.8②PUF14.7±3.3①13.8±2.9①14.4±3.7②14.0±3.5②15.0±3.4②③④14.1±2.9②

注：A組行透明質(zhì)酸鈉灌注，B組行以肝素為主的雞尾酒法灌注；與治療前比較，①P<0.05；與治療后1個月比較，②P<0.05；與治療后3個月比較，③P<0.05； 與 B 組比較，④P<0.05

3 討 論

IC/BPS主要采用非手術(shù)治療。迄今，國內(nèi)外尚不能治愈IC/BPS，現(xiàn)階段的治療目的主要是緩解患者癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。目前的治療方法主要有：飲食調(diào)節(jié)、功能鍛煉、口服藥物、膀胱內(nèi)藥物灌注、神經(jīng)刺激調(diào)節(jié)、逼尿肌肉毒素注射等。膀胱水?dāng)U張術(shù)是目前應(yīng)用較為廣泛的IC/BPS檢查和治療方法。1930年Bumpus等[5]報道了第一例膀胱水?dāng)U張術(shù)。膀胱水?dāng)U張主要臨床癥狀的顯著緩解期則是發(fā)生在水?dāng)U張后的短時間內(nèi)，一般持續(xù)約6個月[6]。2002年Glemain等[7]報道指出，持續(xù)膀胱水?dāng)U張6個月和1年后的癥狀緩解率分別為60.0%和43.3%，對膀胱容量≥150 ml者療效為佳。Yamada等[8]也報道采用麻醉下水?dāng)U張后70%的患者短期療效滿意。Hsieh等[9]采用膀胱水?dāng)U張聯(lián)合膀胱功能鍛煉的方法來針對IC/BPS患者進(jìn)行治療，尿頻、尿急和疼痛癥狀的緩解率分別為43.48%和34.78%。水?dāng)U張的有效性機制是源于機械性擴(kuò)大膀胱容積，導(dǎo)致膀胱壁內(nèi)肌肉傳入神經(jīng)末梢的破壞，減少疼痛信號的傳導(dǎo)，減輕與膀胱有關(guān)的疼痛感，還可調(diào)節(jié)IC/BPS患者膀胱的微血管形成。同時，Chai等[10]研究結(jié)果顯示，水?dāng)U張可降低IC/BPS患者尿中抗增殖因子(antiproliferative factor，APF)的含量而增加肝素結(jié)合表皮生長因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF)，從而刺激尿路上皮增殖，以使損壞的膀胱黏膜得以修復(fù)。本組患者在行水?dāng)U張之前絕大多數(shù)均經(jīng)歷過其他一些治療如口服抗生素、抗過敏藥及膀胱藥物灌注等治療而效果欠佳。

膀胱黏膜表層有許多大分子蛋白聚糖，這些蛋白聚糖在膀胱黏膜表面形成一層保護(hù)膜而稱之為氨基葡聚糖(glycosi aminoglyca,GAG)層。GAG層主要是由透明質(zhì)酸、肝素、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素及硫酸皮膚素組成。IC/BPS患者膀胱黏膜上皮通透性增加，尿液中毒性物質(zhì)滲透入膀胱黏膜下層，刺激感覺神經(jīng)，黏膜下層透明質(zhì)酸返滲隨尿排出，導(dǎo)致黏膜下GAG層功能減弱。在針對IC/BPS的治療方面，通過藥物灌注來恢復(fù)膀胱GAG層的正常血尿屏障結(jié)構(gòu)尤為重要。透明質(zhì)酸鈉和肝素均是GAG層的重要組成成分，能促使形態(tài)學(xué)上有缺陷的GAG層完全或部分恢復(fù)原態(tài)。肝素對膀胱黏膜GAG層具有保護(hù)作用，可改善膀胱黏膜的通透性，同時具有抑制細(xì)胞增殖和抗炎、抗黏附作用[11]。Kuo等[12]研究發(fā)現(xiàn)，以肝素膀胱灌注治療40例鉀離子敏感試驗陽性的患者，38例癥狀明顯緩解。Asklin等[13]研究認(rèn)為利多卡因具有更廣泛的抗炎作用，可以用于間質(zhì)性膀胱炎的灌注治療;能明顯緩解間質(zhì)性膀胱炎患者疼痛癥狀和膀胱刺激癥狀，已得到臨床的證實[14,15]。IC/BPS患者尿pH值多偏酸性，可采用堿性藥物，如碳酸氫鈉中和尿液中的酸性成分，以減輕對膀胱壁的刺激和緩解疼痛；地塞米松有抗炎作用，能減輕和防止組織炎性反應(yīng)，同時還有免疫抑制作用。因此，本研究采用麻醉下膀胱水?dāng)U張后聯(lián)合膀胱內(nèi)灌注肝素+利多卡因+碳酸氫鈉+地塞米松的聯(lián)合灌藥治療方案，取得了很好的臨床療效，為IC/BPS患者的治療提供了一種新的有效手段。

透明質(zhì)酸鈉是透明質(zhì)酸的一種鈉鹽形式，不僅能促使形態(tài)學(xué)上有缺陷的GAG層恢復(fù)原態(tài)，還可以抑制免疫復(fù)合物黏附、調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增生、抑制白細(xì)胞的移動和聚集、增強結(jié)締組織愈合、潤滑平滑肌的運動功能等[16]。因此，透明質(zhì)酸鈉可有效地修復(fù)GAG層的缺損，恢復(fù)其上皮屏障功能,減少對上皮下神經(jīng)末梢刺激作用而減輕疼痛癥狀[16]。筆者采用透明質(zhì)酸鈉進(jìn)行膀胱黏膜保護(hù)劑灌注治療，同時聯(lián)合膀胱水?dāng)U張治療IC/BPS取得了良好效果。

膀胱藥物灌注中究竟哪種藥物對IC/BPS治療效果為佳，對臨床中作為首選的治療方法有一定的指導(dǎo)意義。因此，針對麻醉下水?dāng)U張聯(lián)合膀胱內(nèi)藥物灌注療效的比較，本研究設(shè)計了兩種藥物(透明質(zhì)酸鈉和肝素)治療效果的比較，旨在探討哪種藥物治療效果為佳，以便更好地指導(dǎo)臨床治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，水?dāng)U張聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉或肝素膀胱灌注在治療后均能明顯改善患者的每日排尿次數(shù)、最大膀胱容量(ml)、ICSI評分、ICPI評分及PUF評分。然而，在治療后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，治療后6個月時A組對各個觀察指標(biāo)的改善情況卻優(yōu)于B組，說明兩組藥物在短期內(nèi)(治療后第1個月、3個月)療效均可，而透明質(zhì)酸鈉膀胱內(nèi)灌注可以更好的維持療效(治療后6個月)。本研究結(jié)果在今后的臨床治療選擇中有指導(dǎo)性意義，但由于樣本量較少，可能會存在一定的偏倚，目前臨床中亟待一項大規(guī)模、雙盲、多中心研究來探討各種治療方法的有效性、安全性和療效。單純行麻醉下膀胱水?dāng)U張或膀胱內(nèi)藥物灌注的療效較聯(lián)合治療欠佳，因此，本研究利用互補的治療方法提高了IC/BPS的療效，減輕了患者癥狀，提高了患者生活質(zhì)量，不失為一項操作簡單、微創(chuàng)、療效滿意的治療手段之一。

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(2014-07-09收稿 2014-10-13修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Efficacy assessment of bladder hydrodistension combined with drug intravesical instillation for treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome

CHEN Qiang, ZHOU Shuyin, ZHANG Mao, and LIU Deyun.

Department of Urology，Chongqing Municipal Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Chongqing 400061, China

Objective To explore the efficacy of bladder hydrodistension combined with drug intravesical therapy in treatment of IC/BPS. Methods O’ Leary-Sant questionnaire and PUF were used to assess the patients’ symptoms. Depending on the intravesical drugs, the patients were divided into groups A and B. To group A, hyaluronic acid was administered intravesically; To group B, heparin cocktail was given intravesically. The efficacy was comparied between the two groups before and after treatment. Results After 6 months of treatment, the total effective rates were 88.6%(group A) and 86.1%(B group) respectively.Comparing the total effective rates of the two groups, there was no statistically significant difference (P=0.074). Compared with before treatment, the observed indicators in the two groups of patients were improved(P<0.05) after treatment at 1,3,6 months. 1 month after treatment, the difference between the two groups was not significant (P>0.05), 3 months and 6 months after treatment, differences between the two groups were statistically significant(P<0.05). Conclusions Hydrodistension combined with intravesical instillation of hyaluronic acid or heparin cocktail method can effectively alleviate the symptoms of patients with IC/BPS; hyaluronic acid is superior to heparin cocktail method in the long-term efficacy.

interstitial cystitis/bladder pain syndrome; hydrodistension; intravesical instillation

陳 強，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail:mynameps@126.com

400061，武警重慶總隊醫(yī)院泌尿外科

劉德云，E-mail:492544632@qq.com

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