丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

李新林，趙明明,姜 力，肇麗梅*

丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

李新林1，趙明明1,姜 力2，肇麗梅1*

丙戊酸是廣譜抗癲疒間藥，臨床應(yīng)用廣泛。該藥體內(nèi)代謝個(gè)體差異大，治療窗窄，需要個(gè)體化治療。丙戊酸體內(nèi)代謝受多種因素影響，大量研究報(bào)道了丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其在個(gè)體化治療中的應(yīng)用。本文分別從人口學(xué)因素、遺傳因素及合并用藥等方面，對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)研究及應(yīng)用進(jìn)行綜述，為臨床制定合理、安全的給藥方案提供參考。

丙戊酸；基因多態(tài)性；合并用藥；群體藥代動(dòng)力學(xué)

0 引言

丙戊酸(Valproic acid，VPA)是廣譜抗癲疒間藥物，對(duì)各型癲疒間均有治療作用。其作用機(jī)制與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)有關(guān)：抑制GABA代謝酶，使腦內(nèi)GABA聚集，抑制病灶神經(jīng)元過度放電，同時(shí)遏制異常放電的擴(kuò)散。此外，還抑制Na+通道，減弱T型Ca2+電流[1]。丙戊酸體內(nèi)代謝受多種因素的影響，個(gè)體差異大，且治療窗窄，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，進(jìn)行個(gè)體化給藥[2]。雖然血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)丙戊酸個(gè)體化治療有一定貢獻(xiàn)，但患者的遺傳因素及環(huán)境因素對(duì)丙戊酸的體內(nèi)代謝和藥物效應(yīng)的影響也是導(dǎo)致其個(gè)體差異的重要因素。因此,近年來，國內(nèi)外的研究主要集中在通過建立丙戊酸非線性混合效應(yīng)模型(Nonlinear Mixed Effect Model，NONMEM)，來探索影響丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的因素，實(shí)現(xiàn)預(yù)測(cè)丙戊酸體內(nèi)濃度的目標(biāo)。本綜述針對(duì)國內(nèi)外丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)(Population Pharmacokinetics,PPK)的研究情況進(jìn)行闡述，為臨床制定更加合理、安全的用藥方案提供一定參考。

1 群體藥代動(dòng)力學(xué)和應(yīng)用意義

1977年Sheiner 等[3]提出按非線性混合效應(yīng)模型法編制的NONMEM程序，用于PPK分析，首次提出了PPK這一概念。近年來，PPK得到了長足的發(fā)展，PPK是將經(jīng)典的藥動(dòng)學(xué)的基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)模型相結(jié)合，通過收集病人的稀疏數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模型，計(jì)算PPK參數(shù)值。從中分析藥代動(dòng)力學(xué)特性存在的變異性，研究藥物體內(nèi)的群體規(guī)律，以及PPK參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及其影響因素[4]。與傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)相比，PPK 有著其獨(dú)特的優(yōu)越性，不但能從來自受試者的相對(duì)稀疏的數(shù)據(jù)獲取資料，而且還能從相對(duì)密集的數(shù)據(jù)或從稀疏數(shù)據(jù)和密集數(shù)據(jù)的組合獲取資料。

PPK可定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即PPK參數(shù)，包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個(gè)體間變異、個(gè)體自身變異等[5]。將PPK應(yīng)用于丙戊酸血藥濃度的分析，根據(jù)丙戊酸群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)合Bayes反饋法，即可獲得癲疒間患者的個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，從而使臨床更加方便、合理、有效地優(yōu)化給藥方案，達(dá)到提高療效、減少不良反應(yīng)的目的，并且能減輕癲疒間患者疾病負(fù)擔(dān)，極大減少癲疒間患者痛苦，具有實(shí)效性。

2 丙戊酸PPK的研究現(xiàn)狀

2.1 兒童體內(nèi)丙戊酸PPK特點(diǎn) 丙戊酸是臨床常用的癲疒間治療用藥，更是兒童多種癲疒間發(fā)作的首選藥。在針對(duì)兒童的研究中，Serrano等[6]收集了255例0.1～14歲的癲疒間患兒丙戊酸穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)770個(gè)，按照一室一級(jí)吸收模型用NONMEM法進(jìn)行擬合，分析年齡、體重、合并卡馬西平對(duì)丙戊酸清除率的影響，并建立最終模型：CL(L/h)=0.012×TBW0.715×DOSE0.306×(1.359×CBZ)，該研究表明，丙戊酸的清除率隨著兒童的年齡、體重的增長逐漸降低，當(dāng)體重超過40 kg(平均年齡12歲)時(shí)接近成人值。Hall等[7]的研究有類似的結(jié)論：當(dāng)兒童的年齡超過10歲時(shí)，丙戊酸的CL值與成人值相似。Correa等[8]回顧性收集了110例墨西哥兒童丙戊酸血清藥物濃度值119個(gè)，通過NONMEM程序建立最終VPA清除率模型：CL/F (L/h)=(0.046 6+0.0036 3×TBW +0.000 282 DD)×(1+0.236PB)。研究結(jié)果顯示，在兒童群體中，VPA日劑量的增加或合并肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥(Phenobarbital，PB)都可以使兒童體內(nèi)丙戊酸清除率增加。

Sánchez-Alcaraz等[9]收集了62 例8個(gè)月～6 歲的西班牙患兒丙戊酸穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)151個(gè)，通過研究癲疒間患兒CL和年齡的關(guān)系，得出CL (L/h)=47.6×年齡(月)-0.29(r=0.87)，適用于8～72個(gè)月的兒童，此外，研究結(jié)果還顯示，<2歲、2～4歲、4～6歲兒童的CL分別為(24.5±12.4)mL/(kg·h)、(19.9±6.1)mL/(kg·h)、(12.7±3)mL/(kg·h)，隨著年齡的增大，CL逐漸降低。Juárez-Olguín等[10]前瞻性分析了108 例1～16歲、體重5.2～50 kg的癲疒間兒童丙戊酸血藥濃度數(shù)據(jù)，通過PKS程序建立VPA清除率最終模型：CL/F (L/h)=0.069 6 + 0.003 1(Age)+ 0.007 5(Weight)，研究結(jié)果顯示，VPA的表觀分布容積(Vd)及清除率與年齡相關(guān)系數(shù)分別為0.903和0.816。此結(jié)果提示，兒童的年齡和丙戊酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)相關(guān)，臨床應(yīng)根據(jù)年齡適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。姜德春等[11]研究了中國癲疒間患兒丙戊酸血藥濃度的群體藥代動(dòng)力學(xué)特征，并首次針對(duì)兒童建立了PK-PD模型，最終通過NONMEM程序建立CL最終模型：CL(L/h)=0.097 8+0.010 4×AGE(y)、CL/F(L/h)=0.1060.98·CO+ 0.015 7AGE[12]，研究表明，年齡是兒童體內(nèi)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)的一個(gè)重要變量，且隨著年齡的增加，VPA的清除率逐漸降低。

上述研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸在兒童體內(nèi)的清除率較成年人高，且年齡、體重對(duì)兒童群體丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響顯著，臨床用藥應(yīng)針對(duì)兒童的年齡和體重，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑量，制定個(gè)體化的給藥方案，以達(dá)到較好的治療效果。

2.2 老年人體內(nèi)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 隨著年齡的增長，各器官均有不同程度的衰退，藥物在老年人體內(nèi)代謝具有特殊性。Fattore等[13]回顧性地收集了平均年齡為(70±4.4) 歲的71 例老年癲疒間患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，并建立VPA清除率模型：CL/F (L/h)=11.7-0.04×age-4.0×comedication+0.3×dose，研究結(jié)果表明,丙戊酸在老年人體內(nèi)的清除率與劑量、年齡、合并用藥有關(guān)，老年人VPA的清除率低，但是在與酶誘導(dǎo)劑合并用藥時(shí)，其清除率增加20%左右。Birnbaum等[14]通過建立NONMEM模型，對(duì)丙戊酸在146例老年人體內(nèi)清除率的影響因素進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡和體重對(duì)老年人體內(nèi)VPA的清除率無影響；合并卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)或苯妥英(Phenytoin，PHT)可使VPA的清除率增加41%，服用丙戊酸糖漿制劑可使VPA的清除率增加25%，提示臨床采用丙戊酸進(jìn)行抗癲疒間治療時(shí)，當(dāng)合并酶誘導(dǎo)藥物時(shí)，應(yīng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)整劑量，避免丙戊酸血藥濃度過低，導(dǎo)致癲疒間發(fā)作。

2.3 遺傳因素對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的影響 丙戊酸在體內(nèi)主要由細(xì)胞色素P450酶(Cytochrome P450，CYP450)和鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-glucuronosyltransferase，UGT)介導(dǎo)代謝[15]。藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性是藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生個(gè)體化差異的重要因素。目前，CYP450酶基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸體內(nèi)代謝影響的研究較多。Ho等[16]的一項(xiàng)研究表明，CYP2C9與丙戊酸代謝有關(guān)，且不同的基因型代謝丙戊酸的能力不同。野生型CYP2C9*1代謝丙戊酸的能力明顯強(qiáng)于突變型CYP2C9*2和CYP2C9*3。王玉琴等[17]研究顯示，CYP2C19也參與丙戊酸代謝，攜帶CYP2C19突變基因的患者體內(nèi)丙戊酸濃度顯著高于攜帶CYP2C19*1基因的患者，說明野生型CYP2C19*1基因型代謝丙戊酸的能力較CYP2C19*2/*3基因型高。在基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸群體參數(shù)的評(píng)估研究中，姜德春等[18]收集了287例基因型為CYP2C19*2/*3和CYP2C9*3的癲疒間患者的丙戊酸血藥濃度數(shù)據(jù)，并且首次使用NONMEM軟件建立了丙戊酸清除率與基因型的最終模型：CL/F (L/h)=0.095 1×(1+e0.026 7×(3-genotype))+0.007 1×age，結(jié)果得出基礎(chǔ)模型和最終模型的平均預(yù)測(cè)誤差、均方預(yù)測(cè)誤差、根均方預(yù)測(cè)誤差分別是-6.89 μg/mL和-6.24 μg/mL、665.79 (μg/mL)2和588.28 (μg/mL)2、19.65 μg/mL和18.91 μg/mL。這表明CYP2C9和CYP2C19的基因多態(tài)性作為協(xié)變量納入最終模型，可以增加丙戊酸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度和精密度。王化明等[19]回顧性收集了111例癲疒間患者的丙戊酸的穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)及CYP2A6基因型等資料，通過NONMEM程序建立丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的最終模型：CL/F (L/h)=0.363×DDO0.525×1.29 GENECYP2A6，研究結(jié)果表明，CYP2A6基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變有影響，CYP2A6野生型(CYP2A6*1/*1)組患者較CYP2A6 突變型(CYP2A6*1/*4、CYP2A6*4/*4)組患者有更高的VPA清除率(P<0.01)，前者是后者的1.29倍。

UGT基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸體內(nèi)代謝研究相對(duì)較少。馬虹英等[20]在關(guān)于UGT2B7基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸濃度影響的研究中發(fā)現(xiàn)，野生型純合子A/A與突變型純合子G/G的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，其他組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明UGT2B7-268>G基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸血藥濃度有一定影響，且突變純合型G/G比野生純合型A/A代謝能力強(qiáng)。Krishnaswamy等[21]對(duì)48例癲疒間患者UTG1A6基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)，UGTlA6有13種基因型，其中主要為UGTlA6*1、UGTIA6*2和UGTlA6*3。通過以丙戊酸為底物的研究發(fā)現(xiàn)，UGTlA6*2、UGTlA6*3代謝丙戊酸的能力明顯高于野生型UGTlA6*1。而Munisamy等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A6 552A>C突變會(huì)導(dǎo)致丙戊酸體內(nèi)代謝減弱，因此，UGT1A6不同基因位點(diǎn)突變對(duì)丙戊酸體內(nèi)代謝的影響還需進(jìn)一步研究。Chu等[23]對(duì)242例癲疒間患者UGT1A3、UGT1A6、UGT2B7的基因型進(jìn)行了分析，并且收集了225例癲疒間患者的穩(wěn)態(tài)丙戊酸血藥濃度，研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A3*5基因攜帶患者的體內(nèi)丙戊酸血藥濃度比野生型攜帶者低[(3.24±1.05) vs.(4.68±1.24) μg·kg/(mL·mg)，P<0.01]。Guo等[24]分析了98例癲疒間患者丙戊酸血藥濃度與UGT1A6、UGT2B7、CYP2C9基因多態(tài)性地相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UGT1A6的核苷酸位點(diǎn)T19G、A541G和A552C的雙重雜合型與丙戊酸高治療劑量相關(guān)(P=0.01)，在UGT2B7*2和CYP2C9*3基因組中未發(fā)現(xiàn)丙戊酸服藥劑量與體內(nèi)丙戊酸血藥濃度存在相關(guān)性。

上述研究結(jié)果表明，攜帶CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6野生基因型患者比攜帶突變基因型患者有更高的丙戊酸清除率，UGT1A6、UGT1A3等基因型不同也會(huì)影響丙戊酸個(gè)體代謝差異。目前，UGT基因多態(tài)性對(duì)于丙戊酸血藥濃度影響的研究較少，未見將UGT基因多態(tài)性作為一種影響因素納入群體模型的研究。

2.4 合并用藥對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的影響

2.4.1 與其他抗癲疒間藥合用時(shí)對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的影響 丙戊酸在癲疒間治療時(shí)一般為長期用藥，由于治療需要，有時(shí)需聯(lián)合其他抗癲疒間藥使用。藥物的相互作用使丙戊酸體內(nèi)代謝產(chǎn)生顯著差異，明確其他抗癲疒間藥對(duì)丙戊酸體內(nèi)代謝的影響，能對(duì)臨床合理用藥提供一定的指導(dǎo)。丙戊酸在與具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲疒間藥如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英合用時(shí)，能夠降低丙戊酸的血藥濃度。胡敏等[25]收集了162例癲疒間患者丙戊酸谷濃度數(shù)據(jù)196個(gè)，用NONMEM考察固定效應(yīng)對(duì)丙戊酸相對(duì)清除率的影響并建立最終模型：CL (L/h)=0.004 82×WT+0.110×TAMT+0.394×CBZS +0.108×PHT+0.082 2×PB+0.058 3，研究表明，VPA清除率隨著合并卡馬西平劑量的增加而逐漸降低，與Desoky等[26]研究結(jié)果一致，此外，當(dāng)合用苯妥英劑量大于150 mg/(d·m2)、苯巴比妥劑量大于40 mg/(d·m2)時(shí)，VPA清除率均增加。焦正等[27]前瞻性地收集了上海、北京兩地350例癲疒間患者丙戊酸穩(wěn)態(tài)血藥濃度數(shù)據(jù)435個(gè)，數(shù)據(jù)分析采用NONMEM模型并建立最終模型：CL (L/h)=0.042 2×Dose×BSA0.269×1.41(如果合用CBZ，否則為1)×1.37(如果合用PHT，否則為1)×(0.007 35×PBS+ 0.807) (如果合用PB，否則為1)×(Dose/950)[如果Dose大于950 mg/(m2·d)，否則為1]×1.21(如果BSA大于1.7 m2，否則為1)×1.24 (如果年齡小于6，否則為1)，研究結(jié)果顯示：合用PB時(shí)，VPA的清除率增幅與PB劑量有關(guān)，合用CBZ或PHT可使VPA清除率增加41%或37%。其他關(guān)于丙戊酸PPK的研究也有相似的文獻(xiàn)報(bào)道：合用CBZ可使VPA的清除率增加10%～61%，PHT可使VPA的清除率增加54%，合并PB可使VPA的清除率增加10%或39.7%[6,28]。

綜上所述，其他對(duì)肝藥酶具有抑制或誘導(dǎo)作用的抗癲疒間藥，合并應(yīng)用時(shí)，對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響顯著。拉莫三嗪、奧卡西平等新型抗癲疒間藥對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)影響的研究較少，還需進(jìn)一步研究。

2.4.2 與口服避孕藥合用時(shí)對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的影響 丙戊酸與口服避孕藥(Oral Contraceptives，OCs)合用時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也會(huì)受到影響，可能會(huì)導(dǎo)致癲疒間的發(fā)作。研究表明，口服避孕藥可以誘導(dǎo)UGT的表達(dá)[31]，且丙戊酸在體內(nèi)代謝過程的50%是通過UGT介導(dǎo)的，因此，丙戊酸在合并OCs時(shí)，患者體內(nèi)丙戊酸清除率會(huì)增加。Herzog等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，合并OCs組的丙戊酸血藥濃度比單用丙戊酸組血藥濃度低23.4%。Galimberti等[33]研究結(jié)果顯示，合并OCs應(yīng)用時(shí)，丙戊酸的總清除率增加21.5%，丙戊酸游離濃度清除率增加45.2%。

以上研究結(jié)果可以看出，合用OCs可顯著影響癲疒間的治療情況，使癲疒間患者體內(nèi)丙戊酸的清除率增加，同時(shí)增加癲疒間發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在服用丙戊酸治療癲疒間期間同時(shí)服用OCs時(shí)，臨床應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并且適量增加丙戊酸的用藥劑量。

2.5 性別和種族對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的影響 男性與女性在生理上存在一定的差異，這種差異影響丙戊酸用藥后體內(nèi)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，尤以對(duì)后者的影響更為顯著。Birnbaum等[14]通過NONMEM研究老年人體內(nèi)VPA清除率的影響因素發(fā)現(xiàn)，老年男性體內(nèi)丙戊酸清除率比女性高27%。Ibarra等[34]也有類似研究結(jié)果：男性體內(nèi)丙戊酸清除率為0.900 L/h，女性體內(nèi)丙戊酸清除率為0.581 L/h，男性體內(nèi)丙戊酸清除率較女性高。因此，臨床應(yīng)用丙戊酸時(shí)，應(yīng)適當(dāng)?shù)脑黾幽行曰颊弑焖岬慕o藥劑量。對(duì)于不同種族，遺傳多態(tài)性、生理和病理、生活飲食習(xí)慣等因素可能會(huì)導(dǎo)致丙戊酸體內(nèi)清除率的改變。在對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)的研究中，不同國家人群的丙戊酸清除率不同。Park等[35]收集了102例癲疒間患者丙戊酸血藥濃度數(shù)據(jù)354例來探究丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響因素，結(jié)果顯示，韓國人的VPA清除率典型值為0.864 L/h，高于日本人(0.653 L/h)和塞爾維亞人(0.377 L/h)的VPA清除率[28,36]，也高于中國人的VPA清除率群體典型值(0.223 L/h)[29]。

3 小結(jié)

抗癲疒間藥物治療的理想狀態(tài)是在控制發(fā)作和藥物的不良反應(yīng)之間取得平衡，從而使患者的生活質(zhì)量得到真正的改善。丙戊酸在體內(nèi)代謝受多種因素的影響，體內(nèi)代謝個(gè)體差異大，臨床應(yīng)用丙戊酸時(shí)，應(yīng)該充分考慮患者的年齡、性別、合并用藥等因素，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。目前，基因組學(xué)對(duì)丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響還待進(jìn)一步研究。通過基因組學(xué)來估算群體參數(shù)，進(jìn)而實(shí)行個(gè)體化給藥，是值得關(guān)注的熱點(diǎn)問題。

[1] 楊寶峰.藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:137.

[2] 鄧穎,劉瑩珍,宋彧,等.癲疒間患者丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析及個(gè)體化用藥方案[J].中國基層醫(yī)藥,2010,17(24):3348-3350.

[3] Sheiner LB,Rosenberg B,Marathe W.Estimation of population characteristics of pharmacokinetic parameters from routine clinical data[J].J Pharmacokinet Biopharm,1977,5(5):445-479.

[4] FDA.Guidance for industry population pharmacokinetics.http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm.

[5] Boeckmann AJ,Sheiner LB,Beal SL.N0NMEM Users Guide[M].Part V:102-103.

[6] Serrano BB,García Sánchez MJ,Otero MJ,et al.Valproate population pharmacokineticcs in children[J].J Clin Pharm Ther,1999,24(1):73-80.

[7] Hall K,Otten N,Irvine-Meek J,et al.First-dose and steady-state pharmacokinetics of valproic acid in children with seizures[J].Clin Pharmacokinetics,1983,8(5):447-455.

[8] Correa T,Rodríguez I,Romano S.Population pharmacokinetics of valproate in Mexican children with epilepsy[J].Biopharm Drug Dispos,2008,29(9):511-520.

[9] Sánchez-Alcaraz A,Quintana MB,López E,et al.Valproic acid clearance in children with epilepsy[J].J Clin Pharm Ther,1998,23(1):31-34.

[10]Juárez-Olguín H,Lugo-Goytia G,Flores-Murrieta F,et al.Effect of treatment and additional disease on pharmacokinetic of valproic acid in children with epilepsy[J].Rev Invest Clin,2010,62(6):516-523.

[11]姜德春,王麗,盧煒.用NONMEM法建立中國癲疒間兒童丙戊酸鈉的群體藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2005,10(11):1279-1285.

[12]Jiang DC,Wang L,Wang YQ,et al.Population pharmacokinetics of valproate in Chinese children with epilepsy[J].Acta Pharmacol Sin,2007,28(10):1677-1684.

[13]Fattore C,Messina S,Battino D,et al.The influence of old age and enzyme inducing comedication on the pharmacokinetics of valproic acid at steady-state:a case-matched evaluation based on therapeutic drug monitoring data[J].Epilepsy Res,2006,70(2-3):153-160.

[14]Birnbaum AK,Ahn JE,Brundage RC,et al.Population pharmacokinetics of valproic acid concentrations in elderly nursing home residents[J].Ther Drug Monit,2007,29(5):571-575.

[15]Chen LC,Chou MH,Lin MF,et a1.Lack of pharmacokinetic interaction between valproic acid and a traditional Chinese medicine,paeoniae radix,in healthy volunteers[J].J Clin Pharm Ther,2000,25(6):453-459.

[16]Ho PC,Abbott FS,Zanger UM,et al.Influence of CYP2C9 genotypes on the formation of a hepatotoxie metabelite of valproie acid in human liver microsomes[J].Pharmacogenomics J,2003,3(6):335-342.

[17]王育琴,齊曉漣,黃越,等.丙戊酸藥物濃度與CYP2C19基因多態(tài)性關(guān)系的研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2003,23(11):670-673.

[18]Jiang D,Bai X,Zhang Q,et al.Effects of CYP2C19 and CYP2C9 genotypes on pharmacokinetic variability of valproic acid in Chinese epileptic patients:nonlinear mixed-effect modeling[J].Eur J Clin Pharmacol,2009,65(12):1187-1193.

[19]王化明,賴萍,謝娟.用NONMEM法建立癲疒間患者丙戊酸群體藥代動(dòng)力學(xué)模型[J].今日藥學(xué),2012,22(1):1-6.

[20]馬虹英,張婷,龔志成,等.UGT2B7基因多態(tài)性對(duì)丙戊酸血藥濃度的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào),2013,38(8):766-772.

[21]Krishnaswamy S,Hao Q,AI-Rohaimi A,et a1.UDP glucuronocyltransferase(UGT)1A6 phannacogeneties:Ⅱ.FunctionalImpact of the three most common nonsynonymous UGTlA6 polymorphisms(S7A,T181A,and R184S)[J].J Pharmacol Exp Ther,2005,313(3):1340-1346.

[22]Munisamy M,Tripathi M,Behari M,et al.Effect of uridine diphosphate glucuronocyltransferase(UGT)1A6 genetic polymorphism on valproic acid pharmacokinetics in Indian patients with epilepsy:A pharmacogenetic approach[J].Mol Diagn Ther,2013,17(5):319-326.

[23]Chu XM,Zhang LF,Wang GJ,et al.Influence of UDP-glucuronocyltransferase polymorphisms on valproic acid pharmacokinetics in Chinese epilepsy patients[J].Eur J Clin Pharmacol,2012,68(10):1395-1401.

[24]Guo Y,Hu C,He X,et al.Effects of UGT1A6,UGT2B7,and CYP2C9 genotypes on plasma concentrations of valproic acid in chinese children with epilepsy[J].Drug Metab Pharmacokinet,2012,27(5):536-542.

[25]胡敏,張靜華,孫鶴,等.丙戊酸群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立與臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2001,1(2):95-97.

[26]EL Desoky ES,Fuseau E,EL Din Amry S,et al.Pharmacokinetic modelling of valproic acid from routine clinical data in Egyptian epileptic patients[J].Eur J Clin Pharmacol,2004,59(11):783-790.

[27]焦正,鐘明康,胡敏,等.丙戊酸清除率的群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2004,24(9):515-517.

[28]Blanco-Serrano B,Otero MJ,Santos-Buelga D,et al.Population estimation of valproic acid clearance in adult patients using routine clinical pharmacokinetic data[J].Biopharm Drug Dispos,1999,20(5):233-240.

[29]郁莉斐,丁俊杰,石珩,等.中國癲疒間患兒丙戊酸群體藥動(dòng)學(xué)模型的建立[J].中國循證兒科雜志,2009,4(6):509-513.

[31]Soars MG,Petulo DM,Eckstein JA,et al.An assessment of UDP-glucuronocyltransferase induction using primary human hepatocytes[J].Drug Metab Dispos,2004,32(1):140-148.

[32]Herzog AG,Blum AS,Farina EL,et al.Valproate and lamotrigine level variation with menstrual cycle phase and oral contraceptive use[J].Neurology,2009,72(10):911-914.

[33]Galimberti CA,Mazzucchelli I,Arbasino C,et al.Increased apparent oral clearance of valproic acid during Intake of combined contraceptive steroids in women with epilepsy[J].Epilepsia,2006,47(9):1569-1572.

[34]Ibarra M,Vázquez M,Fagiolino P,et al.Sex related differences on valproic acid pharmacokinetics after oral single dose[J].J Pharmacokinet Pharmacodyn,2013,40(4):479-486.

[35]Park HM,Kang SS,Lee YB,et al.Population pharmacokinetics of intravenou valproic acid in Korean patients[J].J Clin Pharm Ther,2002,27(6):419-425.

Progress in population pharmacokinetic of valproic acid

LI Xin-lin1,ZHAO Ming-ming1,JIANG Li2,ZHAO Li-mei1*

(1.Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Department of Urological Surgery,The 202th Hospital of PLA,Shenyang 110003,China)

Valproic acid (VPA) is a broad-spectrum anti-epileptic drugs,widely used in clinical therapy.The individual treatment is useful for VPA because of the significant inter-individual differences in metabolism and its narrow therapeutic index.VPA metabolism is affected by many factors,studies have reported a population pharmacokinetics parameters of VPA in individual treatment and their clinical application.This paper reviews the population pharmacokinetics of VPA and its application from demographic factors,genetic factors and concomitant medications,for the clinical development of rational and safe dosing regimen for reference.

Valproic acid;Genetic polymorphism;Combined medication;Population pharmacokinetic

2013-10-16

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004；2.中國人民解放軍第二0二醫(yī)院泌尿科，沈陽 110003

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2013021078)

*通信作者