重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑胸腹腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水療效觀察

趙鳳翎，羅社文，毛積分，宋曉萍，劉明賀，許 莉

重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑胸腹腔內(nèi)注射治療惡性胸腹水療效觀察

趙鳳翎，羅社文，毛積分，宋曉萍，劉明賀，許 莉

目的觀察胸腹腔內(nèi)注射重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹水的療效。方法選擇住院治療的42例惡性胸腹水患者，隨機分為兩組,每組21例。觀察組先將胸腹水經(jīng)穿刺放液盡量引流后，胸腔內(nèi)灌注重組人p53腺病毒注射液2×1012VP，腹腔內(nèi)灌注重組人p53腺病毒注射液4×1012VP，灌注后幫助患者改變體位，24 h后再注入順鉑40 mg/m2,每周重復(fù)1次，4次為一療程。對照組只應(yīng)用順鉑。觀察患者接受治療后的臨床癥狀評分、生活質(zhì)量、卡氏評分及不良反應(yīng)等的變化，同時記錄生存期。結(jié)果觀察組疾病控制率(CR+PR+SD)為85.7%(18/21)，對照組為57.1%(12/21)(P<0.05)。觀察組生存質(zhì)量卡氏評分提高率為76.2%(16/21)，對照組為38.1%(8/21)(P<0.05)。結(jié)論胸腹腔內(nèi)注射重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹水的臨床療效好，具有重要的臨床價值，不良反應(yīng)輕微。

重組人p53腺病毒注射液;惡性胸腹腔積液；基因治療

惡性胸腹腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，因胸悶、憋氣、腹脹、腹痛、納差等癥狀嚴(yán)重影響生存質(zhì)量，甚至危及生命[1]。因此，有效控制胸腹腔惡性積液能更好地提高生活質(zhì)量，延長生存期，在晚期腫瘤的治療中有著重要的作用。本研究應(yīng)用胸腹腔內(nèi)注射重組人p53腺病毒注射液治療惡性胸腹水，療效滿意。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院2010-01至2012-12收治的惡性胸腹水患者42例，其中男31例，女11例；年齡34～76歲，平均(55±17)歲。所有患者均經(jīng)病理明確診斷，一般狀況評分KPS≥60分，預(yù)計生存期>3個月，所有患者均經(jīng)過放療、中醫(yī)藥治療后病情無法控制，暫停上述治療。其中惡性胸腔積液17例，惡性腹腔積液25例，原發(fā)病為小細(xì)胞肺癌6例，非小細(xì)胞肺癌11例，胃癌8例，結(jié)腸癌4例，胰腺癌9例，卵巢癌3例，腹膜惡性間皮瘤1例。隨機分為兩組,觀察組和對照組，每組21例，兩組間性別、年齡和KPS 評分比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法

1.2.1 胸腹腔穿刺引流 應(yīng)用中心靜脈導(dǎo)管，術(shù)前彩超定位，常規(guī)留置中心靜脈導(dǎo)管至胸腹腔，導(dǎo)管末端接無菌引流袋，72 h內(nèi)盡量排空胸腹水。

1.2.2 藥物 重組人p53腺病毒注射液(商品名：今又生)由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制生產(chǎn)，水針劑型，1×1012VP/支。藥品于-20°保存，使用時室溫靜置融化。2 h 內(nèi)用完。

1.2.3 治療方案 胸腔內(nèi)灌注重組人p53腺病毒注射液2×1012VP，腹腔內(nèi)灌注重組人p53腺病毒注射液4×1012VP，胸腔內(nèi)灌注500～1000 ml生理鹽水，腹腔內(nèi)灌注1000～1500 ml生理鹽水。注藥后囑患者每15 min變換一次體位，以利于藥物與胸腹膜廣泛接觸，觀察組24 h后再注入順鉑40 mg/m2。每周注射1次，4次為一個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均記錄胸腹水變化，觀察癥狀、體征、毒副反應(yīng)、生活質(zhì)量等，并常規(guī)監(jiān)測患者的心電圖、生化及血象變化。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn) (1)療效：完全緩解(CR)，胸腹腔積液完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)，胸腹腔積液減少50%以上，癥狀緩解并持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(SD)，胸腹腔積液減少不足50%；進(jìn)展(PD)，胸腹腔積液增加。CR與PR及SD為疾病得到控制,有效率=(CR+PR+SD)/總數(shù)×100%。(2)生活質(zhì)量評定以KPS評分標(biāo)準(zhǔn)：改善，KPS評分增加>10分并維持4周以上；穩(wěn)定，KPS評分增減<10分；惡化，KPS評分減少>10分。比較治療前后的生活質(zhì)量評定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，組間比較用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效 觀察組中,CR 8例，PR 6例，SD 4例，總有效18例，有效率85.7%；對照組中，CR 4例，PR 5例，SD 3例，總有效12例，有效率57.1%，觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 生活質(zhì)量改善情況 觀察組生存質(zhì)量卡氏評分改善9例，穩(wěn)定7例,惡化5例,改善率76.2%，對照組改善5例，穩(wěn)定3例,惡化13例,改善率38.1%。兩組均有改善，觀察組改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 毒副反應(yīng) 應(yīng)用過程中,觀察組中發(fā)熱12例，發(fā)生率為52.4%,明顯高于對照組2例(9.5%),兩者有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。所有發(fā)熱均為自限性發(fā)熱,不伴有上呼吸道感染癥狀和局部體征。兩組患者胸痛、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝、腎功能損害的發(fā)生率比較，差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 是否加用重組人p53腺病毒注射液治療惡性胸腹水患者毒副反應(yīng)比較 (n)

3 討 論

惡性胸腹腔積液是晚期惡性腫瘤的常見局部并發(fā)癥，如果不能有效控制，可嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，縮短生存期[2]。其形成機制有：(1)毛細(xì)血管通透性增加；(2)淋巴結(jié)大致淋巴、血液回流受阻；(3)腫瘤細(xì)胞分泌或釋放蛋白因子等[3]。惡性胸腹腔積液的治療在晚期腫瘤的綜合治療中占有重要地位。

惡性胸腹腔積液的治療包括全身治療和局部治療，全身治療很難有效消除積液，且不良反應(yīng)大而單純穿刺抽液只能暫時緩解癥狀，積液會很快再次出現(xiàn)。目前多主張腔內(nèi)給藥，即藥物由胸腹膜及淋巴管吸收，腔內(nèi)藥物濃度較靜脈給藥后能達(dá)到的藥物濃度高數(shù)百倍，提高了局部細(xì)胞毒副作用。近年來多數(shù)報道單用順鉑有效率為45%～67%[4]，本研究對照組的療效與上述報道相似。

在腫瘤的基因治療中，所采用方法有多種，既有針對腫瘤細(xì)胞本身的，也有針對腫瘤新生血管的，還有針對免疫功能的。由于p53基因在人類腫瘤中突變率最高，平均達(dá)50%～60%，并且已被證明與腫瘤細(xì)胞的生長和凋亡明顯相關(guān)[5，6]，有可能成為癌癥治療的邏輯靶點，所以，p53基因從一開始就成為人們進(jìn)行基因治療的首選基因。其作用機制是：(1)腫瘤細(xì)胞周期阻滯和發(fā)生程序性死亡；(2)野生型p53基因?qū)肟梢栽黾臃拧⒒煂δ[瘤細(xì)胞的殺傷力；(3)抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因和藥物多抗性基因表達(dá)，從而使癌細(xì)胞凋亡；(4)刺激機體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤局部聚集大量的免疫細(xì)胞；(5)p53蛋白還能通過細(xì)胞傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及“旁觀者效應(yīng)”殺傷腫瘤細(xì)胞[7，8]。

除了單獨用于晚期腫瘤的治療外，p53基因還可以配合放、化療，提高腫瘤細(xì)胞對放、化療的敏感性。在美國，已經(jīng)完成了p53基因治療的Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果證明p53基因可以提高腫瘤放化療療效約3倍。而本研究結(jié)果亦顯示，觀察組的有效率明顯高于單藥組。

不可否認(rèn)，腫瘤的基因治療仍需要進(jìn)一步研究及反思。首先，p53基因治療在用藥途徑、用藥時間選擇及與其他治療技術(shù)結(jié)合時的序貫問題等方面依然存在不足。盡管我國在這些方面已做了大量的研究工作，并初步形成了一套標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是，在許多細(xì)節(jié)還有待商榷。比如，與化療聯(lián)合應(yīng)用時，是化療后使用今又生好，還是使用今又生24 h后再化療好，目前沒有定論。還有，臨床應(yīng)用基因治療時，往往忽略今又生的環(huán)境溫度。腺病毒載體對溫度相當(dāng)敏感，其半衰期跟溫度密切相關(guān)，一般要求使用前保存在-20 ℃以下，使用時再解凍。胸腹腔灌注時要特別注意今又生的環(huán)境溫度，如果患者有腹水，一定要將胸腹水引流干凈，其后采用低溫生理鹽水(最好是0℃)先灌注500 ml，然后今又生1支加100 ml快速沖入胸腹腔，以后根據(jù)患者情況再灌注生理鹽水500～1000 ml。如果不抽腹水，直接將今又生注入胸腹腔，則基本無效。

綜上所述，胸腹腔內(nèi)注射重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹水的臨床療效好，能有效地控制惡性胸腹腔積液，可明顯改善患者的生活質(zhì)量，然而，如何應(yīng)用基因治療才能達(dá)到最佳的治療效果，值得臨床進(jìn)一步研究。

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[4] 嚴(yán) 林.高聚生聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)化療治療惡性胸腔積液40例療效觀察[J].實用醫(yī)技雜志，2006，13(20)：3634-3635.

[5] 張珊文,肖衛(wèi)群,呂有勇. 抑癌基因p53對人胃癌細(xì)胞系放射敏感性的作用[J]. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 1999, 2(8): 116.

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(2013-06-25收稿 2013-09-15修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Clinicalstudyofcombinedapplicationofrecombinanthumanadenovirusp53injectedintothoraciccavityandabdominalcavitywithcisplatintherapyintreatingmalignantthoraciccavityandabdomencavityeffusion

ZHAO Fengling, LUO Shewen, MAO Jifen, SONG Xiaoping, LIU Minghe, and XU Li.
First Cadres Department, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

ObjectiveTo evaluate the clinical value of combined application of recombinant human adenovirus p53 injected into thoracic cavity and abdominal cavity with cisplatin therapy in treating malignant thoracic cavity and abdomen cavity effusion.MethodsForty-two patients with malignant thoracic or abdomen cavity effusion in this hospital from Janurary 2010 to December 2012 were included in this study. The patients were divided into two groups: for observation group (n=21), recombinant 2×1012VP human adenovirus p53 injected into thoracic cavity, recombinant 4×1012VP human adenovirus p53 injected into abdominal cavity after outflow effusion by puncture. Patients were demanded to change their position after injection, 40 mg/m2cisplatin injection was performed after 24 hours. The injection was repeated once every week and 4 times was a therapy period. For control group (n=21), only cisplatin was used. The clinical grading, quality of life, Kashi grading, and untoward reactions were observed and recorded for all patients. Survival period was recorded at the same time. Results The efficiency rate of therapy(CR+PR+SD)for observation group was 85.7%(18/21), while that for control group was 57.1%(12/21)(P<0.05). The increase in Kashi grading of living quality was 76.2%(16/21), while that for control group was 38.1%(8/21)(P<0.05).ConclusionsCombined application of recombinant human adenovirus p53 injected into thoracic cavity and abdominal cavity with cisplatin therapy in treating malignant thoracic cavity and abdomen cavity effusion shows great clinical value with mild untoward reaction.

recombinant human adenovirus p53 injection; malignant thoracic cavity and abdominal cavity effusion; gene therapy

醫(yī)學(xué)期刊常用字詞正誤對照表

趙鳳翎,碩士,主治醫(yī)師，E-mail: fenglingzhao7611@163.com

100039北京,武警總醫(yī)院干一科

羅社文，E-mail: am8855@126.com

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