培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期肺腺癌療效比較

胡興勝，杜永良，馬玉潔，郭 燕，王 彬，石遠(yuǎn)凱

培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期肺腺癌療效比較

胡興勝1，杜永良2，馬玉潔2，郭 燕2，王 彬1，石遠(yuǎn)凱1

目的探討培美曲塞(pemetrexed，PEM)或紫杉醇(taxol，TAL)聯(lián)合卡鉑(carboplatin，CBP)一線治療老年晚期肺腺癌的臨床療效、毒副反應(yīng)及生存期。方法109例年齡≥65歲的老年晚期肺腺癌患者分別應(yīng)用PC(培美曲塞聯(lián)合卡鉑)方案及TC(紫杉醇聯(lián)合卡鉑)方案化療。PC組53例，第1天靜脈滴注培美曲塞 500 mg/m2；TC組56例，第1天靜脈滴注紫杉醇135～175 mg/m2；第2天兩組均聯(lián)合卡鉑AUC=4～5，靜脈滴注，21 d為一療程。每例至少完成2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果兩組總有效率分別為33.9%、26.8%；疾病控制率分別為75.4%、69.7%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.5、4.7個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組中位生存期分別為16.8、11.8個(gè)月，PC組明顯高于TC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。兩組1年生存率分別為58.2%及42.3%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。兩組2年及3年生存率分別為27.3%及24.3%、14.2%及12.5%；兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。毒副反應(yīng)主要為骨髓抑制，TC組在白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、脫發(fā)等方面發(fā)生率明顯高于PC組(P<0.05)。結(jié)論P(yáng)C方案及TC方案均安全有效，適用于老年晚期肺腺癌化療，但PC方案生存率高、毒副反應(yīng)輕，值得進(jìn)一步研究。

培美曲塞；紫杉醇；老年；肺腺癌

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，成為危害人類健康的重大疾病之一，死亡率亦高居第1位。肺癌患者中非小細(xì)胞肺癌約占80%[1]，化療是主要治療手段。一線化療方案往往采取第3代化療藥物聯(lián)合鉑類的兩藥方案，可改善生存質(zhì)量，提高生存率。但是，老年人晚期肺癌患者由于生理功能退化，對(duì)于化療耐受性下降，不良反應(yīng)增多，因此，對(duì)老年患者是否值得進(jìn)行化療爭(zhēng)議不斷。培美曲塞(pemetrexed，PEM)是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、毒副反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)[2]，與鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用療效較好[3,4]。筆者采用PC方案(培美曲塞聯(lián)合卡鉑)及TC方案(紫杉醇聯(lián)合卡鉑)治療≥65歲老年晚期肺腺癌，并比較兩組的近期療效、毒副反應(yīng)及生存期。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取我院2006-01至2011-12資料完整的老年晚期肺腺癌患者109例，年齡65～76歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)確診的初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性(ⅢA、ⅢB期或Ⅳ期)的不能手術(shù)或不愿意手術(shù)的肺腺癌患者，或既往手術(shù)、術(shù)后輔助化療結(jié)束6個(gè)月后復(fù)發(fā)，且未經(jīng)培美曲塞、紫杉醇治療者；(2)至少有一個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶；(3)ECOG評(píng)分≤1分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；(4)治療前血、尿常規(guī)，電解質(zhì)，肝腎功能，心電圖基本正常；(5)沒(méi)有癥狀的腦轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移放療結(jié)束后1個(gè)月。采用PC方案(53例)及TC方案(56例)化療。兩組一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

1.2 治療方法 PC方案，第1天培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注；TC方案，第1天紫杉醇135～175 mg/2，靜脈滴注；第2天，兩藥均聯(lián)合卡鉑，卡鉑劑量AUC=4～5，靜脈滴注。21 d為一療程，至少2個(gè)療程。培美曲塞用藥前給予葉酸、維生素B12和地塞米松；紫杉醇用藥前給予地塞米松、西咪替丁、苯海拉明。密切監(jiān)測(cè)血壓、心率和呼吸。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療2個(gè)療程后，采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，計(jì)算總有效率(CR加PR的和占總例數(shù)的百分率)和疾病控制率(CR、PR加SD的和占總例數(shù)的百分率)。毒副反應(yīng)按NCI-CTC3.0常見(jiàn)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。每周復(fù)查血常規(guī)，每周期復(fù)查肝、腎功能，心電圖。

表1 培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期肺腺癌兩組一般情況比較 (n；%)

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 全部患者均可評(píng)價(jià)臨床療效。PC組共完成253周期，平均4.8周期，其中完成2周期4例，3周期5例，4周期10例，5周期14例，6周期或6周期以上單藥培美曲塞維持20例。TC組共完成209周期，平均3.7周期，其中完成2周期7例，3周期15例，4周期13例，5周期18例，6周期3例。PC組平均周期數(shù)明顯高于TC組平均周期數(shù)(P=0.012)。療效方面：PC組CR 1例 (1.8%)，PR 17例(32.1%)，SD 22例(41.5%)，PD 13例(24.6%)；TC組無(wú)CR病例，PR 15例(26.8%)，SD 24例(42.9%)，PD 17例(30.4%)。PC組及TC組總有效率分別為33.9%和26.8%；病病控制率分別為75.4%和69.7%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.678)。

2.2 生存情況 全組病例均隨訪至2013-06，PC組及TC組中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為6.5個(gè)月及4.9個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.057)。兩組中位生存期(OS)分別為16.8個(gè)月及11.8個(gè)月，PC組明顯高于TC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。PC組及TC組1年生存率分別為58.2%及42.3%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)。兩組2年生存率分別為27.3%及24.3%；3年生存率分別為14.2%及12.5%；兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 毒副反應(yīng) 兩組均出現(xiàn)血液學(xué)毒性，以及惡心、嘔吐、便秘、脫發(fā)、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。PC組及TC組Ⅲ-IV度白細(xì)胞減少發(fā)生率分別為13.2%及48.2%，Ⅲ-IV度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為16.9%及32.1%，Ⅲ-IV度脫發(fā)發(fā)生率分別為0及17.8%，以上三方面TC組均明顯高于PC組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期肺腺癌毒副反應(yīng)比較

注：與PC組比較，①P<0.05，②P<0.01

3 討 論

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病年齡40歲以后開(kāi)始升高，70歲左右達(dá)高峰，≥70歲肺癌患者約占40%，大多數(shù)診斷時(shí)已是局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，化、放療成為治療的主要方法[5]。老年肺腺癌人群的特殊性決定了其治療的特殊性，因?yàn)樗麄儗?duì)化療耐受性差，風(fēng)險(xiǎn)大，所以，對(duì)老年人群是否要進(jìn)行化療需要謹(jǐn)慎，如何減少化療的毒副反應(yīng)，最大程度地提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期是關(guān)注的焦點(diǎn)[6,7]。目前，對(duì)晚期肺腺癌患者首選方案是第3代化療藥物，如紫杉醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、多西紫杉醇聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑)，它們可明顯延長(zhǎng)中位生存期，但也存在諸多不良反應(yīng)，對(duì)于老年患者更是如此，因此臨床醫(yī)師一直在努力尋找不良反應(yīng)輕、療效好的方案[8,9]。

培美曲塞是新一代多靶點(diǎn)的抗葉酸藥物，作用于葉酸依賴性代謝途徑的多個(gè)酶，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙，使腫瘤細(xì)胞的增殖停滯于S期從而控制其生長(zhǎng)，尤其對(duì)胸膜間皮瘤有突出療效[10]，并率先明確該藥在胸膜間皮瘤中的適應(yīng)證。在肺癌二線治療中，顯示對(duì)腺癌的療效好于多西他賽。國(guó)外臨床研究觀察了培美曲塞聯(lián)合順鉑對(duì)比吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療NSCLC的療效和毒副反應(yīng)，亞組分析結(jié)果顯示，培美曲塞組與吉西他濱組相比，在腺癌和大細(xì)胞癌中OS明顯延長(zhǎng)，腺癌分別為12.6個(gè)月和10.9個(gè)月，大細(xì)胞癌分別為10.4個(gè)月和6.7個(gè)月[11]。腺癌和大細(xì)胞癌OS比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吳標(biāo)等[12]報(bào)道，培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療老年人晚期肺腺癌的結(jié)果顯示客觀有效率31.4%，疾病控制率80.0%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月，中位生存期為10.5個(gè)月，1年生存率為31.4%。最常見(jiàn)毒副反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)骨髓抑制。本研究在有效率方面與其相似，但在生存期及生存率方面都高于其報(bào)道數(shù)據(jù)，主要原因可能是本組部分患者<70歲，且應(yīng)用培美曲塞維持治療。

紫杉醇主要作用機(jī)制為促進(jìn)微管聚合，抑制解聚，從而阻斷腫瘤細(xì)胞合成。ECOG1594研究顯示，TC方案對(duì)70～80歲的NSCLC患者有效率24.5%，中位生存期8.25個(gè)月，1年生存率35.2%，2年生存率13.7%，療效較好，毒副反應(yīng)可耐受[13]。Thomas等[14]報(bào)道，紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療67例≥70歲的NSCLC患者，中位周期數(shù)4，總有效率27%，中位生存期7.8個(gè)月，1年生存率33%，2年生存率7%，毒副反應(yīng)較輕，表明紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案在老年NSCLC治療中的優(yōu)勢(shì)，可作為合理的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本組中TC方案治療老年肺腺癌的總有效率為26.8%，中位生存期11.8個(gè)月，1年生存率42.3%，2年生存率24.3%，略優(yōu)于同類研究。

本研究中PC組在中位OS及1年生存率方面均優(yōu)于TC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因是PC組后續(xù)單藥培美曲塞維持治療和2線應(yīng)用絡(luò)氨酸激酶抑制藥(TKI)比例高。本研究中,PC組白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率明均低于TC組(P<0.05)，而在惡心、嘔吐、乏力、ALT/AST升高、皮疹、便秘的發(fā)生率方面，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的不良反應(yīng)發(fā)生率與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相當(dāng)[12，14]。

上述結(jié)果表明，PC方案和TC方案一線治療老年晚期肺腺癌療效較好，毒副反應(yīng)可以耐受。PC方案有較輕的毒副反應(yīng)，較高的生存率，值得臨床進(jìn)一步研究。

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(2013-09-23收稿 2013-10-20修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

Clinicalanalysisofpemetrexedortaxolpluscarboplatinchemotherapyasfirst-linetreatmentforelderlyadvancedlungadenocarcinoma

HU Xingsheng1, DU Yongliang2, MA Yujie2, GUO Yan2, WANG Bin1, and SHI Yuankai1.
1. Department of Medical Oncology, Cancer Hospital &Institute, Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100021，China；2.Department of Medical Oncology, Sanhuan Cancer Hospital, Chaoyang District of Beijing，Beijing 100122，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of pemetrexed(PEM) or taxol (TAL) plus carboplatin chemotherapy as first-line treatment for elderly advanced lung adenocarcinoma.MethodsOne hundred and nine patients (≥65 years) with advanced lung adenocarcinoma were treated with pemetrexed plus carboplatin (PC) or taxol plus carboplatin (TC) regimen as first-line chemotherapy. Fifty-three patients

PC regimen: pemetrexed 500 mg/m2, intravenous drip day 1; Fifty-six patients received TC regimen: taxol 135-175 mg/m2, intravenous drip day 1; carboplatin in both groups: area under the curve 4-5 mg/(ml·min), day 2; every 3 weeks. Each patient was evaluated on efficacy and toxicity after at least 2 cycles. The general characteristics of patients in the two groups were comparable.ResultsThe response rates in PC group and TC group were 33.9% and 26.8%, whereas the disease control rates were 75.4% and 69.7%, respectively; there was no significant difference between the two groups. Median progression-free survival was 6.5 months in the PC group, and 4.7 months in the TC group, there was also no significant difference. The median overall survival rate in PC group was significantly higher than that in TC group with 16.8 months and 11.8 months, respectively; the difference was statistically significant (P=0.032).The 2-year and 3-year survival rates in the two groups were 27.3% and 24.3%, 14.2% and 12.5%, respectively; no significant difference was found between the two groups. The main toxicity was myelosuppression. Leucocytopenia, neutropenia and alopecia were more common in the TC group.ConclusionsBoth the PC regimen and TC regimen are moderately safe and effective for elderly advanced lung adenocarcinoma as first-line treatment. The PC regimen has higher survival rate and tolerated toxicity. It is worth further clinical study.

pemetrexed；taxol；the elderly, lung；adenocarcinoma

國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“十一五” 課題(2008ZX09312-020)，北京市科技計(jì)劃項(xiàng)目(Z111102071011001)

胡興勝，碩士，副主任醫(yī)師，E-mail：huxingsheng66@163.com

1.100021北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科、抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2. 100122，北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科

通迅作者：石遠(yuǎn)凱，E-mail: syuankaipumc@126.com

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