多種損傷因子與重型顱腦損傷凝血功能障礙的相關(guān)性研究

徐 旭，李志偉，郭雅瓊，董 浩，代文光

多種損傷因子與重型顱腦損傷凝血功能障礙的相關(guān)性研究

徐 旭，李志偉，郭雅瓊，董 浩，代文光

目的 探討內(nèi)毒素(LPS)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、磷脂酶A2(PLA2)、血小板活化因子(PAF)與重型顱腦損傷凝血功能障礙的相關(guān)性。方法 收集我院急診科符合重型顱腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者65例作為觀察組，急診搶救的同時(shí)檢測(cè)其血小板計(jì)數(shù)(PLT)、部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血漿D-二聚體(D-D)、LPS、IL-6、PLA2、PAF；以同期健康體檢者43例作為對(duì)照組，對(duì)兩組檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 兩組比較，觀察組PLT減少(t=3.892，P<0.01)，APTT、PT、D-D、LPS、IL-6、PLA2、PAF均升高(t=3.971、3.904、6.532、4.028、4.115、4.274、5.037，P<0.01)；觀察組PLT與LPS、IL-6、PLA2、PAF之間相關(guān)系數(shù)(r)均≤-0.9319，呈顯著負(fù)相關(guān)；APTT、PT、D-D與LPS、IL-6、PLA2、PAF之間r值均≥0.9091，呈顯著正相關(guān)。結(jié)論 LPS、IL-6、PLA2、PAF參與了重型顱腦損傷凝血功能障礙的發(fā)生過(guò)程，對(duì)LPS、IL-6、PLA2、PAF進(jìn)行早期干預(yù)，可減輕患者凝血功能障礙。

顱腦損傷；凝血功能；內(nèi)毒素；白細(xì)胞介素-6；磷脂酶A2；血小板活化因子

重型顱腦損傷是急診科常見(jiàn)創(chuàng)傷性疾病之一，病情危重，病死率及致殘率高，并發(fā)癥眾多，其常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是凝血功能障礙?；颊吒窭垢缁杳栽u(píng)分(GCS)越低，創(chuàng)傷性凝血病發(fā)生率越高[1]，可進(jìn)一步加重出血，并形成惡性循環(huán)，病死率也隨之增高，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和生存。多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與了凝血系統(tǒng)的活化，可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的功能紊亂。本試驗(yàn)重點(diǎn)研究重型顱腦損傷患者內(nèi)毒素(LPS)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、磷脂酶A2(PLA2)和血小板活化因子(PAF)與凝血功能障礙發(fā)生的相關(guān)性，為防治重型顱腦損傷凝血功能障礙提供治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月～2012年6月在我院急診科就診，符合重型顱腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者65例為觀察組，男47例，女18例，年齡18～86(42.52±14.43)歲；開(kāi)放性損傷40例，閉合性損傷25例；合并腦挫裂傷57例，顱內(nèi)出血54例，顱骨骨折38例。就診時(shí)收縮壓(85.41±11.23)mmHg，舒張壓(53.48±7.78)mmHg，心率(115.47±10.35)次/min，GCS評(píng)分(6.94±1.53)分。以同期在本院門(mén)診部體檢均正常的健康人群43例作為對(duì)照組，男性25例，女性18例；年齡20～56(36.32±10.45)歲。

1.2 方法 觀察組患者就診后立即搶救治療，同時(shí)抽血檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)、部分活化凝血酶原時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、血漿D-二聚體(D-D)、LPS、IL-6、PLA2和PAF。PLT、APTT、PT、D-D抽血后立即送檢，我院檢驗(yàn)科測(cè)定，PLT采用流體聚集法，APTT、PT采用濕化學(xué)法，D-D采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法；LPS、IL-6、PLA2、PAF抽血后離心，取上清液-70 ℃冰箱保存，送內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)院免疫中心測(cè)定，IL-6采用放射免疫法，LPS、PLA2、PAF采用ELISA法。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床轉(zhuǎn)歸 急診診療時(shí)間(6.05±3.16)h，后續(xù)救治期間，死亡8例，病死率12.31%；死亡時(shí)間24～136(46.87±23.25)h；死亡原因：多器官功能障礙綜合征(MODS)5例，彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)2例，急性呼吸窘迫綜合征1例。其他患者經(jīng)住院治療后呈不同程度臨床恢復(fù)。

2.2 兩組各指標(biāo)的比較

2.2.1 兩組PLT、APTT、PT、D-D結(jié)果比較 與對(duì)照組比較，觀察組PLT減少，APTT 及PT明顯延長(zhǎng)，D-D明顯升高(P<0.01，表1)。

2.2.2 兩組LPS、IL-6、PLA2、PAF結(jié)果比較 與對(duì)照組比較，觀察組LPS、IL-6、PLA2及PAF明顯升高(P<0.01，表2)。

2.3 觀察組凝血功能與損傷因子間的雙變量相關(guān)性分析 觀察組PLT與LPS、IL-6、PLA2、PAF的相關(guān)系數(shù)(r)分別為-0.9319、-0.9445、-0.9413、-0.9324(P<0.01)，呈顯著負(fù)相關(guān)；APTT與LPS、IL-6、PLA2、PAF的r值分別為0.9091、0.9327、0.9547、0.9786，PT與LPS、IL-6、PLA2、PAF的r值分別為0.9512、0.9554、0.9647、0.9786，D-D與LPS、IL-6、PLA2、PAF的r值分別為0.9187、0.9438、0.9557、0.9418(P<0.01)，呈顯著正相關(guān)。

表1 兩組PLT、APTT、PT、D-D檢驗(yàn)結(jié)果

表2 兩組LPS、IL-6、PLA2、PAF檢驗(yàn)結(jié)果

3 討論

創(chuàng)傷是導(dǎo)致45歲以下人類(lèi)死亡的第一大死因，創(chuàng)傷、缺氧、酸中毒等多種因素可導(dǎo)致組織內(nèi)皮細(xì)胞受損，促炎細(xì)胞因子釋放，引起血小板(BPC)活化、聚集，BPC及多種凝血因子大量消耗，全身生理性抗凝機(jī)制受損，纖溶系統(tǒng)受抑制[2]。重型顱腦損傷后早期即可出現(xiàn)凝血功能紊亂，引發(fā)顱內(nèi)外嚴(yán)重的并發(fā)癥。炎癥因子和凝血因子觸發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是重癥創(chuàng)傷后發(fā)生的重要的病理生理變化，與MODS的發(fā)生密切相關(guān)，是導(dǎo)致患者死亡的主要因素[3]。創(chuàng)傷后SIRS和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)一方面可上調(diào)凝血酶受體表達(dá)，另一方面可促進(jìn)細(xì)胞釋放PAF，激活血小板，啟動(dòng)凝血途徑，炎癥和凝血具有相互協(xié)同、相互放大的作用，促使炎癥發(fā)展和凝血功能紊亂[3-4]。

LPS可誘導(dǎo)IL-6等炎癥細(xì)胞因子釋放，剌激中性粒細(xì)胞(PMN)和血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)活化，釋放炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，增加腸黏膜通透性，促進(jìn)細(xì)菌移位；可促進(jìn)血栓素和前列環(huán)素釋放，引發(fā)凝血功能紊亂，微血栓形成；可激活PLA2導(dǎo)致膜降解，活化環(huán)氧化酶和脂氧化酶，加速花生四烯酸代謝，加重炎癥反應(yīng)性損傷[5]。IL-6可促進(jìn)PMN活化、聚集、釋放氧自由基和PAF，造成VEC損傷，誘使VEC表型改變，促使組織因子(TF)表達(dá)，激活外源性凝血系統(tǒng)，形成微循環(huán)血栓[6-7]。PLA2可促使PAF、血栓素A2等炎癥介質(zhì)大量釋放，提高PMN表面PAF受體的表達(dá)，導(dǎo)致VEC損傷[7]。PAF可介導(dǎo)細(xì)胞釋放大量血管活性物質(zhì)，增強(qiáng)BPC聚集、釋放，PAF在炎癥反應(yīng)及胃腸黏膜損傷中可能起“中心放大”的介導(dǎo)作用，LPS可誘導(dǎo)腸組織產(chǎn)生內(nèi)源性PAF[8]。血中PLT能夠正確、敏感地反映危重病患者的病情及預(yù)后，創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度均與PLT數(shù)量的減少顯著相關(guān)；APTT反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ和Ⅷ的水平，延長(zhǎng)提示凝血因子質(zhì)和量的異常；PT反映外源性凝血系統(tǒng)的因子Ⅶ和TF質(zhì)和量的異常；D-D是判定遲發(fā)性顱內(nèi)血腫發(fā)生的重要指標(biāo)，其水平可反映病情的嚴(yán)重程度，與APTT、PT水平呈正相關(guān)性[9]。

本研究結(jié)果顯示，重型顱腦損傷患者就診時(shí)PLT、APTT、PT、D-D即出現(xiàn)明顯異常，PLT下降，APTT、PT延長(zhǎng)，D-D升高，同時(shí)血中LPS、IL-6、PLA2、PAF顯著高表達(dá)，呈現(xiàn)出同步升高，PLT與LPS、IL-6、PLA2、PAF之間均呈顯著負(fù)相關(guān)，APTT、PT、D-D與LPS、IL-6、PLA2、PAF之間均呈顯著正相關(guān)，這4種損傷因子與凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)之間相關(guān)性非常明顯，提示LPS、IL-6、PLA2、PAF參與了重型顱腦損傷凝血功能障礙的發(fā)生和進(jìn)展。其可能的機(jī)制是：重型顱腦損傷可通過(guò)多種途徑觸發(fā)并激活細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，嚴(yán)重的創(chuàng)傷、失血造成微循環(huán)障礙，引起腸黏膜缺血改變，降低其屏障防御功能，增加其通透性，腸腔內(nèi)細(xì)菌和LPS大量吸收入血，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，血中高濃度的LPS剌激IL-6、PLA2等高度表達(dá)，放大炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)、促進(jìn)PAF表達(dá)；活化的IL-6可促進(jìn)TF釋放，激活并啟動(dòng)外源性凝血途徑；PLA2則促進(jìn)PAF等多種炎癥介質(zhì)釋放，促進(jìn)多種內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)PAF受體，介導(dǎo)VEC損傷和炎癥反應(yīng)[10]；多種損傷因子造成血液中PAF高表達(dá)，進(jìn)而可促進(jìn)血小板的活化、聚集、黏附，形成廣泛的微循環(huán)血栓，導(dǎo)致血小板及其他凝血因子被大量消耗，凝血功能明顯減弱、纖溶活性增強(qiáng)，最終形成DIC，進(jìn)一步加重機(jī)體的出血傾向。

因此，早期的搶救治療，除積極穩(wěn)定生命體征、降低顱內(nèi)壓、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能及處理原發(fā)性損傷外，對(duì)LPS、IL-6、PLA2、PAF進(jìn)行早期干預(yù)治療，抑制炎癥反應(yīng)、控制內(nèi)毒素血癥，可能減輕凝血功能障礙的嚴(yán)重程度、改善患者的預(yù)后，降低患者的死亡率。當(dāng)然，參與重型顱腦損傷后凝血功能障礙發(fā)生的損傷因子眾多，不僅僅局限于這幾種，本研究?jī)H從一個(gè)方面探討了重型顱腦損傷后凝血功能障礙的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，尚需進(jìn)一步的深入研究。

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Research on the correlation between multiple damage factors and coagulation disorders after severe craniocerebral injury

Xu Xu1,Li Zhiwei1,Guo Yaqiong1,Dong Hao2,Dai Wenguang3

1.Department of Emergency;2.Department of General Surgery;3.Department of Neurology,Hospital 253 of PLA,Hohhot,Inner Mongolia,010051,China

Objective To discuss the correlation between lipopolysaccharide(LPS),interleukin-6(IL-6),phospholipase A2(PLA2),and platelet activating factor(PAF)and coagulation disorder after severe craniocerebral injury.Methods Sixty five cases that met the diagnostic criteria of severe craniocerebral injury were selected as observation group.Detection was made in the platelet count(PLT),activated partial thromboplastin time(APTT),prothrombin time(PT),plasma D-dimer(D-D),LPS,IL-6,PLA2,and PAF at the same time with the emergency rescue.Forty three cases of health examination at the same time were selected as control group.Statistical analysis was made in the detection results between the two groups.Results In the observation group,PLT decreased,and APTT,PT,D-D,LPS,IL-6,PLA2,and PAF all increased(t=3.971,3.904,6.532,4.028,4.115,4.274,and 5.037,P<0.01).The correlation coefficient(r)between PLT and LPS,IL-6,PLA2,and PAF was ≤-0.9319,and the correlation was negative.Butrbetween APTT,PT,and D-D and LPS,IL-6,PLA2,and PAF was ≥0.9091,and the correlation was positive.Conclusion LPS,IL-6,PLA2,and PAF all participate the process of coagulation disorder after severe craniocerebral injury.Early intervention for LPS,IL-6,PLA2,and PAF can relieve the patients' coagulation disorder.

severe;craniocerebral injury;blood coagulation;lipopolysaccharide;interleukin-6;phospholipase A2;platelet activating factor

010051 呼和浩特，解放軍253醫(yī)院急診科(徐 旭，李志偉，郭雅瓊)，普外科(董 浩)，神經(jīng)科(代文光)

董 浩，E-mail：donghao67@126.com

R 651.15

A

1004-0188(2014)02-0154-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.02.014

2013-12-19)