促排卵周期中的OHSS發(fā)生特點(diǎn)及臨床對策研究

龍 梅， 艾海權(quán)， 鞏曉蕓， 呂佳燕， 王松峰， 臘曉琳

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科生殖中心， 烏魯木齊 830011)

輔助生殖技術(shù)的不斷成熟給不孕癥患者帶來了福音，但是在治療過程中也存在一定的風(fēng)險。卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是超促排卵過程中嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。卵巢過度刺激會產(chǎn)生大量的甾體激素，使卵巢顯著增大和血管通透性增加，導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的體液漏入體腔，出現(xiàn)血液濃縮和胸水、腹水的產(chǎn)生，嚴(yán)重者會有血栓形成甚至危及生命。近10余年來，隨著輔助生育技術(shù)的廣泛開展和超促排卵藥物使用的增加，OHSS的發(fā)生率有增加的趨勢。其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，臨床上也缺乏安全有效的防治措施。本研究對68例中、重度OHSS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討OHSS的發(fā)生特點(diǎn)，尋找有效的預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1一般資料選取新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心2013年1-12月的不孕癥行IVF-ET治療后發(fā)生中、重度OHSS的患者68例為觀察對象(觀察組)，其中重度OHSS14例，中度OHSS 54例。選取同期未發(fā)生OHSS的患者123例為對照組。觀察組患者62例選用長方案促排卵，即在前1個月經(jīng)周期的黃體期用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRha)如達(dá)菲林，進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，月經(jīng)周期的第2～3天開始應(yīng)用促性腺激素(gonadotropin，Gn)進(jìn)行控制性超排卵治療，常用果納芬或者普利康，待卵泡平均直徑≥18 mm時，停止促排卵治療，當(dāng)晚應(yīng)用LH類似物人絨毛膜促性腺激素(HCG)或者重組HCG(艾澤)，誘發(fā)排卵(trigger扳機(jī)作用)。36～38 h后在陰道超聲監(jiān)測下取卵。其余6例分別有拮抗劑方案及微刺激方案，不為主導(dǎo)方案，不做詳述。對照組均選用同期長方案促排患者。

1.2方法回顧性分析68例OHSS患者的臨床特點(diǎn)，比較兩組患者的平均年齡、體質(zhì)指數(shù)、Gn總量及獲卵數(shù)，分析OHSS的發(fā)生特點(diǎn)。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，2個樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

觀察組與對照組患者平均獲卵數(shù)分別為(21.84±8.36)枚與(10.36±10.81)枚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；觀察組與對照組患者平均年齡分別為(31.32±6.43)歲和(33.98±7，83)歲，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對照組平均體質(zhì)指數(shù)分別為(22.44±2.37)kg/m2和(22.94±3.56)kg/m2，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對照組患者平均Gn總量分別為(2 408.23±1 003.58) IU與(2 690.00±1 105.45) IU，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果見表1。

表1 兩組患者平均年齡、平均體質(zhì)指數(shù)、平均Gn總量、平均獲卵數(shù)的比較

3 討論

卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)是輔助生殖技術(shù)控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation ，COH)過程中發(fā)生的以卵巢增大、臨床可見的胸腹水、血液濃縮、少尿等一系列臨床癥狀為特點(diǎn)的綜合征。OHSS絕大多數(shù)是繼發(fā)于超促排卵的過程后，是一種醫(yī)源性疾病，罕見有自然周期發(fā)生的OHSS。其為輔助生殖技術(shù)中嚴(yán)重的并發(fā)癥，可以導(dǎo)致患者的死亡。

目前，OHSS的發(fā)生機(jī)制尚不清。OHSS的本質(zhì)是發(fā)生在黃體期黃體生成激素(LH)峰后或人絨毛膜促性腺激素(hCG)促排卵后的卵泡過度反應(yīng)。核心在于血管的通透性升高而導(dǎo)致液體外滲，造成低血容量、血液濃縮，中心靜脈壓也降低。卵巢內(nèi)存在著由黃體顆粒細(xì)胞分泌的血管活性因子，繼而會引起血管通透性升高等一系列病理生理反應(yīng)。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對OHSS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了多方面的研究，但迄今為止尚無定論。OHSS的發(fā)生與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin—angiotensin—aldosterone system，RAAS)等密切相關(guān)。

關(guān)于OHSS高危因素中的原發(fā)性高危因素包括: (1)多囊卵巢綜合征(PCOS)患者或卵巢多囊樣改變。(2)血清抗苗勒管激素(anti—mullerian hormone，AMH)水平高[1]。(3)年齡較小(<35歲)。(4)既往有過OHSS病史。繼發(fā)性高危因素包括: (1)血E2濃度高[2]。(2)取卵日卵泡數(shù)過多。(3)使用hCG誘導(dǎo)排卵。也有研究認(rèn)為OHSS的發(fā)生在很大程度上與患者所用的促排卵藥物種類、劑量、治療方案、患者內(nèi)分泌狀況以及是否妊娠密切相關(guān)[3]。本研究長方案為主導(dǎo)方案，兩組患者促排卵藥物種類、治療方案相同，主要觀察其余指標(biāo)有無差異，結(jié)果顯示兩組年齡、促排卵藥物的劑量均無統(tǒng)計學(xué)差異，但是與上述繼發(fā)性高危因素中的獲卵數(shù)目較多一致。觀察組平均獲卵數(shù)>20枚，明顯高于對照組的平均值，因此認(rèn)為當(dāng)獲卵數(shù)>20枚時，中、重度OHSS發(fā)生的風(fēng)險大大增加，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。Iliodromiti等[4]認(rèn)為OHSS的發(fā)生可能與年齡、體質(zhì)指數(shù)、Gn用量有關(guān)，但在本研究中其差異無統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)然，不排除樣本量的因素影響。所以，在OHSS的發(fā)生中，患者的個體差異很大。并且每個生殖中心病人及治療特點(diǎn)不同，應(yīng)尋找合適本生殖中心的可行的預(yù)防及治療方案。姜李樂等[5]報道，在接受促排卵治療的患者中OHSS的發(fā)生率約為23%，其中中度OHSS的發(fā)生率為3%～6%，重度OHSS的發(fā)生率為0.1%～2%。這與本研究的5.8%一致。

OHSS是輔助生殖技術(shù)中超促排卵周期中常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，其不僅會增加接受助孕治療患者的身體和經(jīng)濟(jì)上的損失，而且對助孕結(jié)局也有不利影響。臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)對其潛在重癥發(fā)病率予以重視。由于OHSS的發(fā)生機(jī)制尚不明確，治療上沒有特別有效的方案，因此預(yù)防就顯得尤為重要。Alama等[6]認(rèn)為COH中聯(lián)合GnRH拮抗劑治療并且選用拮抗劑扳機(jī)成為一種減少重度OHSS的常用方案，但是觀察到其種植率及臨床妊娠率下降。Kol等[7]研究認(rèn)為4/5的重度OHSS獲卵數(shù)≥25枚，與本研究的平均獲卵數(shù)≥20枚相近。因此，對于獲卵數(shù)>20枚的患者取消移植周期，進(jìn)行全胚冷凍應(yīng)該是可行的預(yù)防措施之一。與Devroey等[8]和Griesinger等[9]的報道結(jié)果一致，認(rèn)為全胚冷凍對于規(guī)避OHSS風(fēng)險、獲得理想的累積妊娠率是可行的辦法。即使用hCG誘導(dǎo)排卵也是繼發(fā)性高危因素之一，近期有研究認(rèn)為，使用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)進(jìn)行扳機(jī)，在扳機(jī)后35 h，也就是取卵后1 h，給予HCG 1 500 IU進(jìn)行黃體功能不足的挽救，證實與HCG扳機(jī)的周期有相似的輔助生殖結(jié)局，并且不增加OHSS的風(fēng)險[10-13]。

總之，促排卵前確認(rèn)有無高危因素，結(jié)合患者自身狀況，靈活選擇促排卵方案，正確掌握適應(yīng)證，進(jìn)行個體化治療，才能做到有效地預(yù)防，規(guī)避OHSS的風(fēng)險，提高輔助生殖的質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1] Nardo LG，Gelbaya TA，Wilkinson H，et al．Circulating basalanti-Mtillerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization[J].Fertil Steril，2009，92(5)：1586-1593.

[2] Fiedler K，Ezcurra D.Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome:the need for individualized not standardized treatment[J]．Reprod Biol Endorcrinol，2012，10：32．

[3] Humiaidan P，Quartarolo J，Papanikolaou EG．Preventing ovarian hyperstimulation syndrome： guidance for the clinician[J].Fertil Steril，2010，94(2)：389-400．

[4] Iliodromiti S, Lan VT, Tuong HM, et al. Impact of GnRH agonist triggering and intensive luteal steroid support on live-birth rates and ovarian hyperstimulation syndrome: a retrospective cohort study[J].J Ovarian Res,2013,6(1):93.

[5] 姜李樂 曹國昌，梁琳琳,等.卵巢過度刺激綜合征的研究現(xiàn)狀[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2013,32(5):391-393.

[6] Alama P,Bellver J,Vidal C,et al.GnRH Analogues in the Prevention of Ovarian Hyperstimulation Syndrome[J].Int J Endocrinol Metab,2013,11(2):107-116.

[7] Kol S,Humaidan P.GnRH agonist triggering: recent developments[J].Reprod Biomed Online,2013,26:226-230.

[8] Devroey P, Polyzos NP, Blockeel C.An OHSS-Free Clinic by segmentation of IVF treatment[J].Hum Reprod,2011,6:2593-2597.

[9] Griesinger G, Schultz L, Bauer T, et al. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention by gonadotropin-releasing hormone agonist triggering of final oocyte maturation in a gonadotropin-releasing hormone antagonist protocol in combination with a “freeze-all” strategy: a prospective multicentric study[J].Fertil Steril,2011,95(45):2029-2033.

[10] Engmann L,DiLuigi A,Schmidt D,et al.The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomised controlled study[J].Fertil Steril，2008,89:84-91.

[11] Orvieto R. Intensive luteal-phase support with oestradiol and progesterone after GnRH-agonist triggering:does it help?[J].Reprod Biomed Online,2012,24:680-681.

[12] Humaidan P, Bredkjaer HE, Westergaard LG,et al.1 500 IU human chorionic gonadotropin administered at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin- releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomized, controlled study[J].Fertil Steril,2010,93(43):847-854.

[13] Humaidan P, Papanikolaou EG, Kyrou D, et al. The luteal phase after GnRH-agonist triggering of ovulation: present and future perspectives[J].Reprod Biomed Online,2012,24:134-141.