腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮/孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床觀察

黃麗平 蘇秀梅

[摘要]目的 探討腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮或孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效。方法 選取我院2011年6月～2013年6月149例子宮內(nèi)膜異位癥確診患者，隨機(jī)分為3組，治療組為腹腔鏡聯(lián)合米非司酮組（n=60）和腹腔鏡聯(lián)合孕三烯酮組（n=60），對(duì)照組為單獨(dú)腹腔鏡治療組（n=29）。比較各組臨床治療效果、術(shù)后復(fù)發(fā)、內(nèi)分泌變化及副作用發(fā)生率等指標(biāo)。結(jié)果 與對(duì)照組相比，治療組患者的有效率明顯提高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組間治療效果、內(nèi)分泌指標(biāo)（FSH、LH、P、E2等）及副作用發(fā)生率均無(wú)明顯差異。結(jié)論 腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮或孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥安全可靠、臨床療效好，適合臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]腹腔鏡；子宮內(nèi)膜異位癥；米非司酮；孕三烯酮

[中圖分類號(hào)] R711.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）07-207-04

Clinical observation of laparoscopic surgery combined with mifepristone/gestrinone in treatment of endometriosis

HUANG Liping SU Xiumei

Department of Gynecology and Obstetrics，Chaozhou Hospital，Chaozhou 521011，China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone in the treatment of endometriosis. Methods 149 patients diagnosed with endometriosis in our hospital from June 2011 to June 2013 were selected and randomly divided into three groups. The treatment groups were the laparoscopy combined with mifepristone group（n=60） and the laparoscopy combined with gestrinone group（n=60）； The control group was the simple laparoscopic treatment group（n=29）. The clinical treatment effects， postoperative recurrence， endocrine changes， incidences of adverse effects and other indicators of the two groups were compared. Results The effective rates of the treatment groups increased significantly compared to the effective rate of the control group， with statistically significant differences（P<0.05）.The two treatment groups were not significantly different in the between-group treatment effects， endocrine indicators（FSH， LH， P， E2， etc.） and incidences of side effects. Conclusion In the treatment of endometriosis， laparoscopic surgery combined with mifepristone or gestrinone is safe and reliable and shows preferable clinical efficacy， suitable for clinical promotion.

[Key words] Laparoscopy；Endometriosis；Mifepristone；Gestrinone

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜膜以外部位。該病多發(fā)于生育年齡婦女，其臨床表現(xiàn)具有多樣性，最常見(jiàn)的癥狀為痛經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、性交痛、慢性盆腔痛、不孕等，給患者的身體及心理帶來(lái)很大的痛苦[1]。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率達(dá) 20%～90%，25%～30%不孕患者與此病有關(guān)，近年本病發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[2-4]。子宮內(nèi)膜異位癥治療的根本目的是：縮減和去除病灶，減輕和控制疼痛，治療和促進(jìn)生育，預(yù)防和減少?gòu)?fù)發(fā)。目前 EMS一個(gè)規(guī)范化的治療原則是：手術(shù)（腹腔鏡）-藥物（術(shù)后6個(gè)月）-腹腔鏡手術(shù)[5]。我院通過(guò)對(duì)不同分期的子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行腹腔鏡治療、腹腔鏡聯(lián)合米非司酮或腹腔鏡聯(lián)合孕三烯酮治療，比較分析各組間在療效、副作用的差異，探討子宮內(nèi)膜異位癥安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2011年6月～2013年6月在我院住院治療的子宮內(nèi)膜異位癥患者149例隨機(jī)分為三組（腹腔鏡組、腹腔鏡聯(lián)合米非司酮組、腹腔鏡聯(lián)合孕三烯酮組）。手術(shù)方式為腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝出及盆腔病灶切除或電凝術(shù)，所有病例均經(jīng)病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜異位癥，按照1985年美國(guó)生育協(xié)會(huì)的EM分期（AFS分期）法[6]。對(duì)照組29例，年齡（30.5±4.5）歲，病程6個(gè)月～5年，Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期10例。米非司酮組60例，年齡（29.6±4.8）歲，病程3個(gè)月～5.5年，AFS分期為Ⅰ～Ⅱ期29例，Ⅲ～Ⅳ期31例。孕三烯酮組60例，年齡（29.7±4.9）歲，病程5個(gè)月～6年，AFS分期Ⅰ～Ⅱ期25例，Ⅲ～Ⅳ期35例。入組病例表現(xiàn)為不同程度的痛經(jīng)、下腹痛、性交痛、月經(jīng)失調(diào)、肛門墜脹感及不孕等。所有病例術(shù)前均排除急慢性傳染性疾病和惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病，術(shù)前半年內(nèi)未使用過(guò)激素類藥物。三組平均患病時(shí)間、平均年齡統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無(wú)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予腹腔鏡保守手術(shù)治療，腹腔鏡組術(shù)后不使用米非司酮或孕三烯酮，米非司酮組術(shù)后第2天開(kāi)始給予口服米非司酮（北京紫竹藥業(yè)有限公司，H20050395）12.5mg，每天1次，連續(xù)服用6個(gè)月。孕三烯酮組術(shù)后第2天開(kāi)始口服孕三烯酮（北京紫竹藥業(yè)有限公司，H19980020）2.5mg，每周2次，連續(xù)服用6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

囑患者用藥期間門診復(fù)查，每月1次，重點(diǎn)了解痛經(jīng)緩解程度、月經(jīng)情況、陰道是否有異常出血以及藥物副作用；婦科B超檢查以了解盆腔包塊是否復(fù)發(fā)， 同時(shí)檢測(cè)血清卵巢癌相關(guān)抗原（CA125）水平及肝功能變化。米非司酮組和孕三烯酮組于用藥結(jié)束后3、6及12個(gè)月各復(fù)查1次。術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月各查卵巢功能1次，了解內(nèi)分泌指標(biāo)，如卵泡刺激素（FSH）、促生成素（LH）、孕激素（P）、雌激素（E2）等的變化。

1.4 療效判斷[7]

臨床完全緩解：指原有疼痛癥狀緩解，盆腔觸痛結(jié)節(jié)消失；臨床部分緩解：有癥狀減輕，盆腔結(jié)節(jié)減小、變軟、觸痛減輕；復(fù)發(fā)：原有疼痛癥狀再次出現(xiàn)，盆腔腫塊或結(jié)節(jié)觸痛加重，B超或CT檢查提示盆腔囊性腫塊，持續(xù)存在2個(gè)月以上。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

相關(guān)數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，多組資料經(jīng)方差分析后行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

149例患者隨訪率為100%，隨訪時(shí)間為9～28個(gè)月。腹腔鏡組隨訪的29例中，完全緩解有12例，部分緩解6例，復(fù)發(fā)11例，其中12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)8例。米非司酮組完全緩解38例，部分緩解19例，復(fù)發(fā)3例，其中12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)1例，停藥后平均月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間為（3.8±1.5）個(gè)月。孕三烯酮組隨訪的60例中，完全緩解40例，部分緩解18例，復(fù)發(fā)2例，其中12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)1例，停藥后平均月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間為（4.5±1.9）個(gè)月。與腹腔鏡組相比，米非司酮組和孕三烯酮組的復(fù)發(fā)率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩治療組間復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1～2。

表1 兩組療效比較[n（%）]

組別 n 完全緩解 部分緩解 復(fù)發(fā)

對(duì)照組 29 12（41.0） 6（21.0） 11（38.0）

米非司酮組 60 38（63.0）* 19（32.0）* 3（5.0）*

x2 21.26 9.44 7.22

孕三烯酮組 60 40（67.0）* 18（30.0）* 2（3.0）*

x2 23.59 7.13 4.27

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 治療組間療效比較[n（%）]

組別 n 完全緩解 部分緩解 復(fù)發(fā)

米非司酮組 60 38（63.0） 19（32.0） 3（5.0）

孕三烯酮組 60 40（67.0） 18（30.0） 2（3.0）

x2 1.03 0.68 1.45

注：治療組間比較，P>0.05

2.2 激素水平

治療前后三組FSH、LH、P無(wú)顯著變化，米非司酮、孕三烯酮組E2有所下降，但均在卵泡早期水平。見(jiàn)表3。

表3 三組治療前后激素水平變化（）

組別 n FSH（IU/L） LH（U/L） E2（pmol/L） P（nmol/L）

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后

對(duì)照組 29 5.9±0.3 6.3±0.2 5.3±0.3 5.5±0.2 156±3.9 142±3.0 3.8±0.2 4.0±0.3

米非司酮組 60 6.4±0.2 6.2±0.1 5.2±0.4 5.3±0.1 149±3.0 138±2.5 4.1±0.2 4.3±0.1

孕三烯酮組 60 6.3±0.2 6.0±0.3 5.5±0.2 5.6±0.3 152±2.8 140±3.1 4.3±0.2 4.0±0.3

F 10.3 11.8 12.5 11.6

2.3 CA125水平

三組治療后CA125均較治療前下降，與腹腔鏡組比較，米非司酮和孕三烯酮組的差值下降明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但孕三烯酮組與米非司酮組組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三組CA125治療前后差值比較（）

組別 n CA125治療前后差值 F P

對(duì)照組 29 13.3±1.2 7.8 0.00

米非司酮組 60 20.2±1.2

孕三烯酮組 60 19.4±1.1

2.4 藥物副作應(yīng)

米非司酮組有2例出現(xiàn)肝功能輕度損害，未予停藥，予以護(hù)肝治療。1例出現(xiàn)輕微低雌激素癥狀，5例B超示子宮內(nèi)膜增厚，5例停藥后出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，其中3例月經(jīng)量過(guò)多，經(jīng)期延長(zhǎng)，予加用安宮黃體酮治療后癥狀消失，不規(guī)則出2例。孕三烯酮組7例肝功能損害，其中2例用藥5月余因肝功能損害停藥，3例出現(xiàn)有痤瘡、潮熱、陰道干澀癥狀等。停藥后6例出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出現(xiàn)。腹腔鏡組1例出現(xiàn)低雌激素癥狀，未出現(xiàn)肝功能損害，2例內(nèi)膜增厚，3例出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。發(fā)生率組間差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。見(jiàn)表5。

表5 三組治療后副作用比較[n（%）]

組別 低雌激素癥狀 肝功能異常 內(nèi)膜增厚 月經(jīng)紊亂

對(duì)照組 1（3.0） 1（3.0） 2（6.0） 3（10.0）

米非司酮組 1（1.0） 2（3.0） 5（8.0） 5（8.0）

x2 0.15 0.36 1.09 1.91

孕三烯酮組 3（5.0） 7（11.0） 3（5.0） 6（10.0）

x2 0.33 0.77 0.30 1.29

注：各組間比較，P>0.05

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥的治療方法很多，大體包括藥物治療、手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合藥物治療。具體治療方法的選擇，應(yīng)綜合考慮患者的年齡、病變特點(diǎn)、婚育情況及個(gè)體要求。手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜異位癥的重要方法。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)由于其創(chuàng)傷小、術(shù)中出血少、術(shù)后恢復(fù)快、美容程度高、術(shù)后腹腔粘連少等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的首選方法，使子宮內(nèi)膜異位癥的診斷、分期和治療一次完成，既可去除病灶、有效松解粘連、恢復(fù)盆腔正常生理結(jié)構(gòu)，從而減輕癥狀、甚至恢復(fù)生育能力，也為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)內(nèi)異癥分期提供重要依據(jù)，對(duì)疾病嚴(yán)重程度、正確選擇治療方案有重要參考意義。然而EM手術(shù)治療是細(xì)胞減滅性的，而非治愈性的，單純手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，腹腔鏡聯(lián)合藥物治療是內(nèi)異癥的金標(biāo)準(zhǔn)。保守性手術(shù)后同時(shí)使用藥物，可以鞏固治療，消除或抑制殘留病灶、防止或降低復(fù)發(fā)幾率。

近年隨著對(duì)EM發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)和不斷深入，手術(shù)前后輔助用藥方案有了很多新的發(fā)展。傳統(tǒng)經(jīng)典藥物包括“達(dá)那唑、GnRH-a”等由于嚴(yán)重的副反應(yīng)及昂貴的價(jià)格限制了其臨床應(yīng)用。近年來(lái)應(yīng)用孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，療效確切。它除了具有較強(qiáng)的抗孕激素及中度抗雌激素作用，還具有雄激素及微弱的雌激素作用，可有效促使異位的子宮內(nèi)膜萎縮、吸收，然而該藥長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致肝酶升高、雄激素樣作用，以及低雌激素水平的表現(xiàn)，并且還可引起骨質(zhì)疏松及血酯升高。米非司酮是一種新型孕激素拮抗劑，能與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，可通過(guò)降低異位子宮內(nèi)膜微血管的數(shù)目，從而減少病變部位的血供，使子宮內(nèi)膜增生得以抑制，最終異位病灶縮小。體外實(shí)驗(yàn)證明：米非司酮具有直接降低子宮內(nèi)膜雌孕受體含量的作用，并通過(guò)抑制內(nèi)膜白細(xì)胞介素-6的分泌而參與機(jī)理免疫調(diào)節(jié)。米非司酮還能通過(guò)抑制前列腺素的產(chǎn)生，使患者疼痛癥狀減輕[8]。有學(xué)者報(bào)道，米非司酮可通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵泡刺激素和促生成素的分泌，對(duì)卵泡發(fā)育起阻止作用[9]。本研究資料顯示，腹腔鏡手術(shù)術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用米非司酮或孕三烯酮，臨床癥狀緩解率分別達(dá)到95%和96%，顯著高于對(duì)照組的62%，而復(fù)發(fā)率5%和3%明顯低于未用藥組38%。米非司酮組、孕三烯酮組療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后CA125較治療前下降，內(nèi)分泌化驗(yàn)結(jié)果FSH、LH、P無(wú)明顯變化，米非司酮、孕三烯酮組E2有所下降，但均在卵泡早期水平。盆腔子宮內(nèi)膜異位癥行腹腔鏡手術(shù)后，加用小劑量米非司酮，可達(dá)到孕三烯酮相似的效果，且價(jià)格便宜，患者易于接受。

據(jù)報(bào)道，米非司酮長(zhǎng)期應(yīng)用后可出現(xiàn)非同步子宮內(nèi)膜、腺體擴(kuò)張，腺體內(nèi)充滿大量液體，甚至出現(xiàn)異型性細(xì)胞、上皮化生和核分裂像[10]。較少時(shí)候，子宮內(nèi)膜可發(fā)生突破性出血，如果出血洶涌，保守治療無(wú)效，甚至需要行子宮切除止血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，小劑量米非司酮不引起內(nèi)膜細(xì)胞的異型性，僅觀察到子宮內(nèi)膜單純性增生[11]。本研究中觀察到，服藥后子宮內(nèi)膜厚度有增加， 但與服藥前比， 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，療程增加，更多病例子宮內(nèi)膜增厚，而且停藥后會(huì)出現(xiàn)經(jīng)期延長(zhǎng)，月經(jīng)量較治療前增多，加服安宮黃體酮能改善相關(guān)癥狀。安全性不應(yīng)忽視，對(duì)那些長(zhǎng)期服用米非司酮的患者，應(yīng)門診定期B超檢查，以了解子宮內(nèi)膜形態(tài)，如有必要，可行診斷性刮宮。本資料中所有入組病例有2例出現(xiàn)輕度肝功能損害，使用護(hù)肝藥后恢復(fù)正常。1例出現(xiàn)輕微低雌激素癥狀。其肝功能損害、低雌激素癥狀發(fā)生率均較孕三烯酮組低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，米非司酮是現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)，其作用機(jī)理在不斷探索中，在治療子宮內(nèi)膜異位癥方面有廣闊的前景，其長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性也越來(lái)越受到重視。間歇小劑量治療方案或許是一種有效的解決辦法，在不影響治療效果的前提下，可有效減少長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 胡碧洪，李莉芳，王帥，等.腹腔鏡診治子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性慢性盆腔痛的臨床研究[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2011，27（10）：751-753.

[2] 郎景和.以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥的研究[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38（4）：261-262.

[3] 阮菲，林俊.復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕處理中的相關(guān)問(wèn)題[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2011，27（12）：881-882.

[4] 孫蘭香.子宮內(nèi)膜異位癥的臨床治療分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（10）：645-646.

[5] 川杜娟.子宮內(nèi)膜異位癥的治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2011，24（8）：888-890.

[6] 張美英.40例子宮內(nèi)膜異位癥的臨床分析[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，10（9）：78.

[7] 舒靜，方素華，盛露芳.重度盆腔子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后應(yīng)用米非司酮與內(nèi)美通的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2002，18（3）：181-182.

[8] 呂東昊.子宮內(nèi)膜異位癥免疫調(diào)節(jié)治療的研究進(jìn)展[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2010，26（6）：419-422.

[9] 陳超.子宮內(nèi)膜異位癥保守性手術(shù)后藥物治療進(jìn)展[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2011，38（4）：275-278.

[10] Kulshrestha V，Kriplani A，Agarwal N，et al.Low dose mifepristone in medical management of uterine leiomyoma-an experience from a tertiary care hospital from north India[J].Indian J Med Res，2013，137（6）： 1154-1162.

[11] Selyatitskaya VG，Pal'chikova NA，Gerbek YE，et al.Effect of mifepristone on glucocorticoid receptor gene expression in the liver of rats with streptozotocin-induced diabetes[J].Bull Exp Biol Med，2013，156（2）：177-180.

（收稿日期：2014-01-24）