Snail介導(dǎo)的EMT在上皮性卵巢癌組織中的作用

唐青+侯建青

[摘要] 目的 檢測(cè)Snail、E-cadherin及Vimentin在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)，探討Snail介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用。 方法 采用免疫組化法分別檢測(cè)Snail、E-cadherin、Vimentin在48例卵巢漿液性腺癌、卵巢交界性漿液性腫瘤及卵巢漿液性腺瘤中的表達(dá)，探討EMT相關(guān)因子表達(dá)強(qiáng)度的相關(guān)性及與臨床病理特征之間的關(guān)系。 結(jié)果 （1）Snail、Vimentin在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)率為（68.75%/66.67%），高于卵巢交界性漿液性腺瘤的（41.67%/37.50%）及卵巢漿液性腺瘤的（25.00%/18.75%），結(jié)果均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），E-cadherin在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)率為27.08%，低于與卵巢交界性漿液性腺瘤的54.17%及卵巢漿液性腺瘤的75.00%，結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。而卵巢交界性漿液性腺瘤組與卵巢漿液性腺瘤組比較，三種蛋白的表達(dá)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。（2）Snail、E-cadherin及Vimentin的表達(dá)高低與FIGO分期、分化級(jí)別、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜種植有關(guān)。（3）在卵巢漿液性腺癌中，Snail與Vimentin的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.477，P<0.05），Snail與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.601，P<0.05），而E-cadherin與Vimentin表達(dá)的相關(guān)性不明顯（r=-0.206， P>0.05）。結(jié)論 在上皮性卵巢癌組織中，Snail、Vimentin表達(dá)上調(diào)，E-cadherin表達(dá)下調(diào)，提示Snail介導(dǎo)的EMT可能與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] Snail；E-cadherin；Vimentin；上皮性卵巢癌；上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

[中圖分類號(hào)] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）07-09-06

Effects of Snail mediated EMT in epithelial ovarian carcinoma

TANG Qing1 HOU Jianqing2

1.Medical College of Qingdao University，Qingdao 266000，China；2.Department of Gynecology，Yantai Yuhuangding Hospital Affiliated to Medical College of Qingdao University，Yantai 264000，China

[Abstract] Objective To Study the effect on Snail mediated epithelial mesenchymal transition （EMT） in ovarian cancer occurrence， development and metastasis. Methods Immunohistochemical staining was detected Snail， E-cadherin，in 48 cases of ovarian serous adenocarcinoma，ovarian serous borderline tumors and ovarian serous adenomas Vimentin，investigate the correlation between the expression of EMT -related factors and the strength and relationship between clinicopathological features. Results （1）The expression of Snail，Vimentin in ovarian serous adenocarcinoma was 68.75% and 66.67%，higher than in borderline serous ovarian tumors （41.67% and 37.50） and in ovarian serous adenomas（ 25.00% and 18.75%），with significant difference（P<0.05），the expression of E-cadherin in ovarian serous adenocarcinoma of the rate of 27.08%，lower than in borderline serous ovarian tumors（54.17%） and in ovarian serous adenomas（75.00%），with significant difference（P<0.05）. Between the borderline ovarian serous cystadenoma and ovarian serous adenoma group，there was statistical difference in the expression of the three proteins（P>0.05）.（2）The expression level of Snail and FIGO， E-cadherin and Vimentin staging，differentiation level，there was no lymph node metastasis and peritoneal implants.（3）in ovarian serous adenocarcinoma， the expression of Snail positively correlated with Vimentin （r=0.477，P<0.05），the expression of Snail was negatively correlated with E-cadherin（r=-0.601，P<0.05），and the expression of E-cadherin and Vimentin correlation is not obvious（r=-0.206，P<0.05）. Conclusion In epithelial ovarian cancer，Snail，Vimentin upregulation，E-cadherin downregulation，suggesting that Snail -mediated EMT may be transferred with ovarian cancer，development and infiltration.endprint

[Key words] Snail；E-cadherin；Vimentin；Epithelial ovarian cancer；Epithelial- mesenchymal transition

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，其死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。腫瘤的復(fù)發(fā)、侵襲轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致卵巢癌患者死亡的主要原因，但其

發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制尚不完全清楚。近年大量研究發(fā)現(xiàn)，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial mesenchymal transition，EMT）與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)，轉(zhuǎn)錄因子Snail作為EMT的關(guān)鍵調(diào)控因子，在EMT發(fā)生過(guò)程中扮演重要角色。EMT發(fā)生的重

表1 Snail、E-cadherin及Vimentin在三種不同卵巢組織中的表達(dá)

組別 n Snail的表達(dá) E-cadherin的表達(dá) Vimentin的表達(dá)

陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%） 陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%） 陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%）

卵巢漿液性腺癌 48 33 68.75 13 27.08 32 66.67

卵巢交界性漿液性腫瘤 48 20 41.67 26 54.17 18 37.50

卵巢漿液性腺瘤 48 12 25.00 36 75.00 9 18.75

要標(biāo)志是上皮細(xì)胞形態(tài)的改變和極性的喪失，并轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞間粘附力低、遷移力、侵襲力及播散能力強(qiáng)的間質(zhì)細(xì)胞的特性，從而成為腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。本文通過(guò)檢測(cè)EMT相關(guān)標(biāo)記物E-cadherin、Vimentin及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子Snail在三種不同卵巢組織中的表達(dá)，探討Snail介導(dǎo)的EMT與卵巢癌發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中的作用。

1 材料與方法

1.1 材料及來(lái)源

選取青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院2011年7月～2013年10月間經(jīng)病理檢驗(yàn)確診為卵巢漿液性腺癌的患者48例，術(shù)前均未行輔助放化療。年齡25～72歲，平均53.4歲，中位年齡54歲。（1） 按照FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期10例，Ⅱ期5例，Ⅲ期30例，Ⅳ期3例；（2）病理組織學(xué)分化：高分化10例，中分化9例，低分化29例；（3）有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)30例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例。（4）有腹膜轉(zhuǎn)移36例，無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移12例。隨機(jī)選取同期經(jīng)手術(shù)切除的48例卵巢交界性漿液性腫瘤及卵巢漿液性腺瘤作為對(duì)照組。

所有標(biāo)本經(jīng)甲醛溶液固定，常規(guī)將標(biāo)本脫水、石蠟包埋，并設(shè)定以4μm為厚度，將石蠟包塊連續(xù)切片。

1.2 主要試劑

兔抗人Snail多克隆抗體購(gòu)自美國(guó)Abcam公司、兔抗人E-cadherin多克隆抗體及兔抗人Vimentin多克隆抗體、辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記羊抗兔IgG、SP免疫組化試劑盒、DAB酶底物顯色試劑盒均購(gòu)自福州邁新公司，PBS緩沖液（pH 7.4）、二甲苯、枸櫞酸鹽抗原修復(fù)液、多濃度梯度酒精、過(guò)氧化氫等試劑均為青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院病理科提供。

1.3 Snail、Axl蛋白表達(dá)檢測(cè)

采用免疫組化SP法，按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作，用已知的陽(yáng)性切片做陽(yáng)性對(duì)照，用PBS代替一抗做陰性對(duì)照。

1.4 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

Snail蛋白主要定位于細(xì)胞核，出現(xiàn)棕黃色顆粒狀染色為陽(yáng)性；E-cadherin蛋白主要定位于細(xì)胞膜中，以細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性；而Vimentin蛋白主要定位于細(xì)胞漿中，以細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性。綜合染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞百分率確定表達(dá)水平。（1）染色強(qiáng)度分為0～3分：無(wú)著色或染色不清0分；淺黃色，1分；黃色，2分；棕黃色3分。（2）陽(yáng)性細(xì)胞百分率：無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞，0分；1%～25%，1分；26%～50%，2分；51%～75%，3分；>75%，4分；每張切片計(jì)分等于染色強(qiáng)度分?jǐn)?shù)乘以陽(yáng)性細(xì)胞百分率，0～3分的視為陰性，>3分的視為陽(yáng)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)間的比較均采用x2檢驗(yàn)或者Fishers精確概論法，兩種蛋白之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Snail、E-cadherin及Vimentin分別在卵巢漿液性腺癌、卵巢交界性漿液性腫瘤及卵巢漿液性腺瘤中的表達(dá)的比較

隨著卵巢組織由良性向惡性轉(zhuǎn)變Snail、Vimentin的表達(dá)明顯增高，兩種蛋白在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)率分別為（68.75%/66.67%）（圖1、2），高于卵巢交界性漿液性腺瘤的（41.67%/37.50%）（圖3、4）及卵巢漿液性腺瘤的（25.00%/18.75%）（圖5、6），結(jié)果均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），而E-cadherin的表達(dá)隨著病變進(jìn)展逐漸下調(diào)，其在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)率為27.08%（圖7），低于與卵巢交界性漿液性腺瘤的54.17%（圖8）及卵巢漿液性腺瘤的75%（圖9），結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。而Snail、E-cadherin、Vimentin在卵巢交界性漿液性腺瘤組與卵巢漿液性腺瘤組的表達(dá)均無(wú)差異（P>0.05）。見(jiàn)表1。

圖1 Snail在卵巢漿液性腺癌中度表達(dá)（10×10）

圖2 Vimentin在卵巢漿液性腺癌中度表達(dá)（10×10）

圖3 Snail在卵巢交界性漿液性腫瘤少量表達(dá)（10×10）

圖4 Vimentin在卵巢交界性漿液性腫瘤少量表達(dá)（10×10）

圖5 Snail在卵巢漿液性腺瘤中陰性表達(dá)（10×10）

圖6 Vimentin在卵巢漿液性腺瘤中陰性表達(dá)（10×10）

圖7 E-cadherin在卵巢漿液性腺癌少量表達(dá)（10×10）endprint

圖8 E-cadherin在卵巢交界性漿液性腫瘤中中度表達(dá)（10×10）

圖9 E-cadherin在卵巢漿液性腺瘤中高度表達(dá)（10×10）

2.2 Snail、E-cadherin及Vimentin的表達(dá)與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

在卵巢漿液性腺癌中，Snail、E-cadherin及Vimentin的表達(dá)與臨床分期、組織分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜種植有關(guān)。Snail、Vimentin在FIGO分期為Ⅲ-Ⅳ期的卵巢癌組織中的表達(dá)率高于Ⅰ～Ⅱ期的組織、在中低分化組織中的表達(dá)高于

表2 Snail、E-cadherin及Vimentin的表達(dá)與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系

臨床病

理參數(shù) n Snail的表達(dá) E-cadherin的表達(dá) Vimentin的表達(dá)

陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%） P 陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%） P 陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%） P

FIGO分期

Ⅰ～Ⅱ 15 4 26.67 0.000 11 73.33 0.000 3 20.00 0.027

Ⅲ～Ⅳ 33 29 87.88 5 15.15 19 57.58

分化程度

G1～G2 19 10 52.63 0.049 14 73.68 0.040 7 36.84 0.019

G3 29 24 82.76 12 41.38 21 72.41

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

有 30 26 86.67 0.001 5 16.67 0.001 16 53.33 0.001

無(wú) 18 7 38.89 12 66.67 3 16.67

腹膜種植

有 36 26 72.22 0.002 7 19.44 0.001 24 66.67 0.018

無(wú) 12 2 16.67 9 75.00 3 25.00

表3 Snail、E-cadherin及Vimentin在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)強(qiáng)度的相關(guān)性

蛋白類型 n Vimentin的表達(dá) E-cadherin的表達(dá)

陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%） r P 陽(yáng)性 陽(yáng)性率（%） r P

Snali陽(yáng)性表達(dá) 33 27 6 0.477 0.002 3 30 -0.601 0.000

Snail陰性表達(dá) 15 5 10 10 5

E-cadherin陽(yáng)性表達(dá) 32 6 24 -0.206 0.190

E-cadherin陰性表達(dá) 16 7 11

高分化組織、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移的組織中其陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于沒(méi)有淋巴結(jié)及腹膜轉(zhuǎn)移的組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而E-cadherin在FIGO分期晚（Ⅲ～Ⅳ期）、分化差（中低分化）及有淋巴結(jié)核腹膜轉(zhuǎn)移的卵巢漿液性腺癌組織中的表達(dá)低于FIGO分期早（Ⅰ～Ⅱ期）、分化高（高分化）及無(wú)淋巴結(jié)及腹膜轉(zhuǎn)移的組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 Snail、E-cadherin及Vimentin在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)強(qiáng)度的相關(guān)性

由Spearman相關(guān)分析顯示，Snail與E-cadherin在上皮性卵巢癌中的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.601，P<0.05）；Snail與Vimentin在上皮性卵巢癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.477，P<0.05）。而上皮性標(biāo)志物E-cadherin與間葉性標(biāo)志物Vimentin表達(dá)的相關(guān)性不明顯（r=-0.206，P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

卵巢癌的復(fù)發(fā)、侵襲轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致90%患者死亡的主要原因，近年來(lái)EMT已成為腫瘤界研究的熱點(diǎn)。EMT是指上皮細(xì)胞在形態(tài)上轉(zhuǎn)變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞的表型，同時(shí)細(xì)胞的粘附力降低，運(yùn)動(dòng)遷移能力增強(qiáng)。EMT的發(fā)生是以E-cadherin、細(xì)胞角蛋白等上皮性標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)，Vimentin、N-cadherin等間葉性標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)為特點(diǎn)[1]，鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail作為EMT發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)控因子[2-3]，其異常表達(dá)可激活多種信號(hào)通路，導(dǎo)致上皮來(lái)源的細(xì)胞獲得遷移能力，引起腫瘤細(xì)胞的侵襲、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

E-cadherin是一種腫瘤抑制基因，近年的研究發(fā)現(xiàn)，E-cadherin的異常表達(dá)可以引起腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，這說(shuō)明E-cadherin不僅發(fā)揮抑癌因子的作用，還具有促癌作用。多種研究結(jié)果顯示，抑制E-cadherin的功能或表達(dá)，可引起細(xì)胞形態(tài)向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并引起細(xì)胞移行、侵襲及轉(zhuǎn)移[4-6]。有研究表明，在由交界性漿液性腫瘤轉(zhuǎn)變而來(lái)的低分化漿液性癌中可見(jiàn)E-cadherin的表達(dá)逐漸下調(diào)[7-8]。并且有文獻(xiàn)報(bào)道，晚期卵巢癌組織中常見(jiàn)E-cadherin的低表達(dá)，且低表達(dá)E-cadherin的卵巢癌可能導(dǎo)致其侵襲、轉(zhuǎn)移[9-10]。Vimentin作為EMT發(fā)生的間葉性標(biāo)志物也參與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程，Vimentin的功能是引起細(xì)胞遷移，而細(xì)胞遷移是引起惡性腫瘤播散的基礎(chǔ)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，Vimentin不僅表達(dá)于間充質(zhì)起源的細(xì)胞中，在上皮來(lái)源的惡性腫瘤中也可呈陽(yáng)性表達(dá)，并且其表達(dá)與惡性腫瘤的組織分化程度低、侵襲轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān)[11-13]。

本研究結(jié)果顯示，隨著病情進(jìn)展，E-cadherin的陽(yáng)性表達(dá)率逐漸遞減，E-cadherin在卵巢漿液性腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于卵巢交界性漿液性腫瘤及卵巢漿液性腺瘤，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。而Vimentin隨著病情進(jìn)展陽(yáng)性表達(dá)率逐漸上升，且其在卵巢漿液性腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于卵巢交界性漿液性腫瘤及卵巢漿液性腺瘤，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。并且兩種蛋白的表達(dá)與上皮性卵巢癌的FIGO分期晚、組織分化差、有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。從Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，E-cadherin與Vimentin表達(dá)的相關(guān)性不明顯（r=-0.206，P>0.05），此結(jié)果可能與某些潛在的未知因素存在有關(guān)。因此，在上皮性卵巢腫瘤病變發(fā)展過(guò)程中，隨著E-cadherin的表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞間粘附力降低，Vimentin表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)了上皮性卵巢癌中腫瘤細(xì)胞的侵襲播散和轉(zhuǎn)移。endprint

Snail是EMT最重要、最早發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄抑制因子，其病理性激活可使腫瘤細(xì)胞獲得侵襲的特性[14]。Margit等提出，在腫瘤發(fā)展的EMT過(guò)程中，Snail可直接結(jié)合E-cadherin啟動(dòng)子E-box，抑制E-cadherin的表達(dá)，上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Viemntin的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞間連接減少，細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，誘導(dǎo)EMT發(fā)生并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。張麗莉等[15]通過(guò)提取不同臨床病理分期的胃癌組織及正常胃粘膜組織中的Snail mRNA表達(dá)發(fā)現(xiàn)，Snail在正常胃黏膜組織中低表達(dá)，在組織分化級(jí)別低、臨床分期晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及脈管侵犯的胃癌組織中表達(dá)增強(qiáng)，并且與胃癌的組織分化程度、臨床分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵犯呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，Snail在卵巢漿液性腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于卵巢交界性漿液性腫瘤及卵巢漿液性腺瘤，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且其高表達(dá)與上皮性卵巢癌的FIGO分期、分化級(jí)別、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹膜種植有關(guān)（P<0.05）。從Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，當(dāng)Snail高表達(dá)時(shí)，E-cadherin的低表達(dá)，而Viemntin的表達(dá)上調(diào)，Snail與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.601，P<0.05），與Viemntin的表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.477，P<0.05）。以上研究說(shuō)明了當(dāng)EMT調(diào)控因子Snail高表達(dá)時(shí)，可抑制E-cadherin的表達(dá)，E-cadherin的表達(dá)下降使細(xì)胞間的粘附力降低，允許腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶脫落，而脫落的腫瘤細(xì)胞在盆腔內(nèi)播散種植造成卵巢癌的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多環(huán)節(jié)、多基因調(diào)控的復(fù)雜過(guò)程，Snail蛋白可能是調(diào)控卵巢癌發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要樞紐，對(duì)Snail介導(dǎo)的EMT過(guò)程還有待于深入研究。

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（收稿日期：2014-01-26）endprint

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