硬脂酰輔酶A去飽和酶1與惡性腫瘤的研究進(jìn)展

李衛(wèi)華 綜述 楊佳欣 審校

·綜 述·

硬脂酰輔酶A去飽和酶1與惡性腫瘤的研究進(jìn)展

李衛(wèi)華 綜述 楊佳欣 審校

由于耐藥性的產(chǎn)生和化療藥物的毒副反應(yīng)，惡性腫瘤的化療效果一直不滿意。為了尋找新的、選擇性的抗腫瘤藥物，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞的代謝異常作了大量研究。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的惡性生物學(xué)行為與其特殊的物質(zhì)代謝和能量代謝密切相關(guān)。增殖迅速的腫瘤細(xì)胞的一個(gè)代謝特點(diǎn)為脂質(zhì)生成增多。硬脂酰輔酶A去飽和酶1（Stearoyl-coenzyme A desaturase 1，SCD1）是催化飽和脂肪酸向單不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變的限速酶，與肥胖、脂肪性肝臟病變、胰島素抵抗等一系列的代謝綜合征及癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究SCD1在惡性腫瘤中的作用將為腫瘤患者化療提供新的治療靶點(diǎn)。

硬脂酰輔酶A去飽和酶1 脂肪酸合成酶 脂代謝 惡性腫瘤 靶向治療

硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-Coenzyme A desaturase1，SCD1）又稱脂肪酸Δ9-去飽和酶，是催化飽和脂肪酸（SFA）向單不飽和脂肪酸（MUFA）轉(zhuǎn)變的限速酶，與肥胖、脂肪性肝臟病變、胰島素抵抗等一系列的代謝綜合征及癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究SCD1在惡性腫瘤中的作用將為腫瘤患者化療提供新的治療靶點(diǎn)，本文就SCD1的分子結(jié)構(gòu)及其在多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用和機(jī)制做一綜述。

1 硬脂酰輔酶A去飽和酶概述

1.1 SCD的結(jié)構(gòu)

SCD基因早已在多種哺乳動(dòng)物和人類成功克隆。在人類僅發(fā)現(xiàn)2種SCD異構(gòu)體：SCD1和SCD5。SCD1基因定位于10號(hào)染色體q24位點(diǎn)，全長(zhǎng)18 kb，已發(fā)現(xiàn)有2種編碼轉(zhuǎn)錄本，區(qū)別在于在其末端多聚A尾長(zhǎng)度不同。SCD5基因定位于4號(hào)染色體q21位點(diǎn)，也存在2種編碼轉(zhuǎn)錄本：SCD5a和SCD5b，其基本結(jié)構(gòu)為一跨膜4次的單肽鏈，其氨基端和羧基端均定位在細(xì)胞內(nèi)，二者在3'端編碼區(qū)存在很大不同。人SCD1氨基酸序列與小鼠的4種異構(gòu)體及大鼠的2種異構(gòu)體之間各具有85%的同源性。而SCD5最初認(rèn)為僅存在于靈長(zhǎng)類動(dòng)物中［1］，但目前發(fā)現(xiàn)其在一些哺乳動(dòng)物及鳥類中也存在，且僅與靈長(zhǎng)類動(dòng)物的SCD異構(gòu)體有同源性。人類SCD1的啟動(dòng)子包含一系列不同的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，其中包括NF-1、AP-2、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）和過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）等結(jié)合位點(diǎn)。人類及小鼠的SCD1基因啟動(dòng)子上的重要調(diào)節(jié)序列及其間隔具有高度保守性。

1.2 SCD的組織分布及生物學(xué)功能

SCD1在人體多種器官組織中廣泛表達(dá)，在腦、肝、心、肺、脂肪組織中高表達(dá)。SCD5在胎兒優(yōu)先表達(dá)在腦組織，在髓鞘形成階段受發(fā)育性誘導(dǎo)；在成年人的腦和胰腺組織中高表達(dá)，在脂肪、心、腎及肺組織中低表達(dá)，SCD5調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞的增殖和分化［2］，且在老年癡呆癥患者的腦組織中表達(dá)水平較高［3］，但其生理及病理作用卻知之甚少。

SCD1是錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的固有膜蛋白，催化棕櫚酰輔酶A和硬脂酰輔酶A為棕櫚油酰輔酶A和油酰輔酶，此兩種產(chǎn)物是膜磷脂、甘油三酯、膽固醇酯、蠟酯和烷基2，3-甘油二酯生物合成優(yōu)先利用的底物，缺乏時(shí)會(huì)引起脂質(zhì)酯化障礙［4］；另外MUFA還可作為信號(hào)傳導(dǎo)介質(zhì)輔助一些神經(jīng)元細(xì)胞完成分化，通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)食物攝取等。近年來(lái)研究者還發(fā)現(xiàn)SCD1在維持能量平衡、調(diào)節(jié)胰島素敏感性、衰老與壽命以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等方面也發(fā)揮著重要作用。

1.3 SCD1的調(diào)節(jié)

發(fā)育、飲食成分、激素等多種因素可通過(guò)不同途徑調(diào)節(jié)SCD1活性。一方面胰島素、葡萄糖、果糖、低溫、光、視黃酸等誘導(dǎo)肝SCD1活性；另一方面，多不飽和脂肪酸、共軛亞油酸、乙醇、TNFα、IL-11、甲狀腺激素、瘦素、cAMP、硫代脂肪酸和一些類固醇激素等抑制SCD1活性。PUFA主要通過(guò)SREBP-1c依賴途徑抑制SCD1活性。給予高PUFA飲食的大鼠，其SREBP-1c的mRNA及蛋白水平均下降，同時(shí)伴隨SCD1的mRNA及蛋白水平下降。此外，高膽固醇飲食可激活大鼠SREBP-1c表達(dá)，從而誘導(dǎo)SCD1表達(dá)升高。胰島素誘導(dǎo)SCD1的活性，防止其降解；瘦素可以下調(diào)肝SCD1的表達(dá)和活性［5］。盡管如此，SCD1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的具體分子機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

1.4 SCD1與脂代謝

SCD1在脂代謝的過(guò)程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。SCD1調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成及脂肪酸β氧化。SCD1缺陷引起SFA蓄積，SFA抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）從而降低細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的水平，而丙二酰輔酶A一方面是脂肪酸生物合成所需，另一方面還可抑制線粒體肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶穿梭系統(tǒng)，該穿梭系統(tǒng)是脂肪酸進(jìn)入線粒體并在線粒體內(nèi)氧化的限速步驟。最終表現(xiàn)為脂肪酸合成減弱，氧化增強(qiáng)［6］。

SCD1調(diào)節(jié)脂代謝的具體分子機(jī)制尚未完全清楚。目前發(fā)現(xiàn)了至少三種可能的調(diào)節(jié)機(jī)制：對(duì)脂肪酸生物合成速率的控制；為脂類大分子的合成提供底物；對(duì)控制脂代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)和活性信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。SCD1基因敲除模型小鼠體重減輕、肝臟脂質(zhì)沉積明顯減少，脂肪酸β氧化酶的基因上調(diào)，脂肪酸β氧化增強(qiáng)、脂肪酸合成下降及血脂水平明顯降低，SCD l在脂肪酸代謝和能量代謝平衡中有著重要的調(diào)節(jié)作用［7-8］。

2 脂代謝與惡性腫瘤

正常人體組織優(yōu)先利用外源性的脂肪酸，對(duì)于腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，大約超過(guò)90%的脂肪酸通過(guò)自身合成。很多脂肪生成相關(guān)基因都在腫瘤細(xì)胞中具有較高的表達(dá)和活性。腫瘤細(xì)胞不僅利用自身合成的脂肪酸合成生物膜組分，提供腫瘤細(xì)胞增殖必需的物質(zhì)和能量來(lái)源，而且參與腫瘤細(xì)胞多種生長(zhǎng)和耐藥的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［9］。

腫瘤細(xì)胞通過(guò)大量的脂肪酸重頭合成獲得新的膜結(jié)構(gòu)，其中包含一些特殊的脂類成分形成脂筏結(jié)構(gòu)以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)受體的活化，一些脂類的中間產(chǎn)物如單酰輔酶A還參與了生長(zhǎng)因子受體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控［10］。一些循環(huán)脂類能直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［11］。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸從頭合成有助于產(chǎn)生參與調(diào)控原癌基因活性的脂類，如磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、卵磷脂是激活并介導(dǎo)增殖和生存信號(hào)通路的重要因子，特別是在PI3K/AKT、Ras及Wnt信號(hào)通路中［12］。這些研究表明腫瘤細(xì)胞通過(guò)大量合成脂類，一方面促進(jìn)細(xì)胞膜的形成，支持快速分裂，一方面利用脂代謝中間產(chǎn)物或者翻譯后修飾對(duì)促增殖和存活相關(guān)通路進(jìn)行正向調(diào)控。

3 SCD1與惡性腫瘤

SCD1是脂肪酸合成的關(guān)鍵調(diào)控基因，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系十分密切，并牽涉腫瘤發(fā)展的多個(gè)方面，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、凋亡、炎癥反應(yīng)和轉(zhuǎn)化等［13］。SCD1在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，基因或藥物學(xué)角度抑制SCD1的表達(dá)能夠抑制多種不同類型腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡。而SCD5缺陷對(duì)細(xì)胞增殖及凋亡影響較小。

3.1 SCD1與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展呈負(fù)相關(guān)

Ide等［14］研究發(fā)現(xiàn)SCD1在乳腺癌組織中高表達(dá)，且乳腺癌組織中卵磷脂（36∶1）的含量較卵磷脂（36∶0）及溶血卵磷脂（18∶0）的含量高；SCDI的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［15］。Mauvoisin等［16］研究發(fā)現(xiàn)SCD1表達(dá)下調(diào)能明顯抑制β-catenin信號(hào)途徑，抑制細(xì)胞的增殖和降低細(xì)胞的侵襲能力，提示SCD1在乳腺癌中可能扮演癌基因的作用。

3.2 SCD1與肺癌的關(guān)系

Scaglia等［17］研究發(fā)現(xiàn)SCD1通過(guò)抑制脂肪酸的氧化、增加脂質(zhì)的合成，活化AKT、滅活A(yù)MPK信號(hào)通路進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，增加其侵襲性，提高其生存能力，最終促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，抑制SCD1的表達(dá)可延遲腫瘤的形成，降低移植瘤的生長(zhǎng)速率。Hess等［18］研究也發(fā)現(xiàn)抑制肺癌細(xì)胞中SCD1的活性，則阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡。

3.3 SCD1與部分消化道腫瘤的關(guān)系

Falvella等［19］研究發(fā)現(xiàn)SCD1 mRNA在小鼠和大鼠肝癌中的表達(dá)水平分別是正常肝組織的10倍和4倍，提示SCD1可能與肝癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。Bansal等［20］研究發(fā)現(xiàn)SCD1在肝癌組織及多種肝癌細(xì)胞系中高表達(dá)，且SCD1表達(dá)水平和腫瘤的分化程度呈負(fù)相關(guān)。在肝癌細(xì)胞系中，化療藥物可以導(dǎo)致時(shí)間依賴性的PI3K和JNK1/2介導(dǎo)的SCD1表達(dá)上調(diào)，此現(xiàn)象與癌細(xì)胞化療耐藥引起的凋亡程度相平行。遺傳學(xué)或藥物學(xué)角度抑制SCD1的表達(dá)可以抑制細(xì)胞的增殖，并增加化療藥物誘導(dǎo)凋亡的敏感性。

Macasek等［21］發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者血脂中MUFA的比例增高，這一變化與SCD1及Δ5去飽和酶的指數(shù)升高有關(guān)。胰腺癌患者血漿中的磷脂比例與腫瘤的分期呈負(fù)相關(guān)。

Mason等［22］通過(guò)RNAi干擾技術(shù)，分別降低結(jié)腸癌細(xì)胞（HCT116）中FAS、SCD1、ACC1的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性增加，而這種毒性可以通過(guò)加入外源性的脂肪酸逆轉(zhuǎn)。FAS抑制劑淺藍(lán)菌素、C75均可抑制HCT116細(xì)胞的活性，而這兩種藥物對(duì)棕櫚酸、硬脂酸及油酸的刺激無(wú)反應(yīng)。而ACC1抑制劑TOFA的細(xì)胞毒性僅被油酸逆轉(zhuǎn)，鑒定發(fā)現(xiàn)TOFA可以作為一個(gè)強(qiáng)有力的SCD1抑制劑。該研究為SCD1作為一個(gè)消滅癌細(xì)胞的潛在有效靶點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.4 SCD1與泌尿系腫瘤的關(guān)系

von等［23］發(fā)現(xiàn)SCD1在腎透明細(xì)胞癌組織中高表達(dá)，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)均表明SCD1缺陷阻斷細(xì)胞的生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。SCD1抑制劑A939572對(duì)細(xì)胞增殖的抑制呈劑量依賴性，并可增加核糖聚合酶裂解片段（PARP），證實(shí)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，添加油酸后PARP減少，表明油酸可以解救A939572的抑制效應(yīng)。裸鼠移植瘤模型實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)使用A939572或西羅莫司對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制效應(yīng)相似，約20%～30%，而二者聯(lián)合使用對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)可達(dá)到60%的抑制效應(yīng)。研究SCD1蛋白靶向抑制劑A939572可以為癌癥提供新的臨床治療途徑。

Du等［24］發(fā)現(xiàn)FGFR3可刺激SCD1的活性促進(jìn)膀胱癌的生長(zhǎng)，降低FGFR3的表達(dá)則抑制脂肪酸的合成及其去飽和化，SREBP1是脂質(zhì)合成的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GFR3依賴PI3K-mTORC1途徑促進(jìn)SREBP1的裂解，進(jìn)而激活SREBP1，增加SCD1的表達(dá)。體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)表明SCD1缺陷抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡，并抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。

Fritz等［25］發(fā)現(xiàn)SCD1在前列腺癌組織中高表達(dá)，且MUFA/FA的比值增加。SCD1抑制劑BZ36可抑制脂質(zhì)合成，降低雄激素敏感/耐藥的前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，抑制裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)。BZ36通過(guò)抑制PI3K/AKT通路，促進(jìn)AMPK/GSK 3α/β通路發(fā)揮作用。SCD1有望成為阻止前列腺癌形成及發(fā)展的治療靶點(diǎn)。

3.5 SCD1與婦科腫瘤的關(guān)系

Yang等［26］發(fā)現(xiàn)SCD1在宮頸癌組織及宮頸癌細(xì)胞系中高表達(dá)，siRNA下調(diào)SCD1的表達(dá)后，宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及增殖受抑制，凋亡蛋白Bax、caspase-3和caspase-9的表達(dá)及活性升高，抗凋亡蛋白Bax表達(dá)水平下降，提示SCD1在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。

Roongta等［27］通過(guò)組織芯片的研究發(fā)現(xiàn)SCD1在卵巢癌組織中高表達(dá)。該芯片僅包括4例卵巢癌組織和2例正常組織，所以SCD1在卵巢癌中的表達(dá)情況尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。本文作者前期研究［28］發(fā)現(xiàn)SCD1在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞AN3CA中高表達(dá)，且受SREBP1的調(diào)控。這與Du等［24］的研究結(jié)果相符。SCD1在婦科腫瘤中的作用及機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。3.6 SCD1與間葉組織來(lái)源的惡性腫瘤

Minville-Walz等［29］發(fā)現(xiàn)人骨肉瘤U2OS細(xì)胞中siRNA抑制SCD1的表達(dá)能誘導(dǎo)高水平的caspase-3活性及PARP的裂解，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。盡管上述研究支持SCD1在這些腫瘤中作為癌基因發(fā)揮作用，但是Zhang等［30］研究發(fā)現(xiàn)SCD1在白血病干細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，其研究提示SCD1在白血病中發(fā)揮抑癌基因的作用。

4 基于脂代謝的腫瘤靶向治療

由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，抑制單個(gè)促癌信號(hào)通路的靶向治療效果不佳。相對(duì)于基因突變，代謝特征的改變是下游事件，而且在代謝水平上，不同種類來(lái)源的腫瘤都具有類似的特征，如葡萄糖的攝取增加、脂類的合成增加等，因此以腫瘤代謝特征為靶標(biāo)的腫瘤藥物開發(fā)及治療有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此，深入了解腫瘤細(xì)胞脂代謝調(diào)節(jié)的具體機(jī)制，抑制惡性腫瘤細(xì)胞特有的脂肪酸合成，研究及開發(fā)脂肪酸合成酶（如FAS、SCD1）的抑制劑，為惡性腫瘤的生物學(xué)治療開拓了新思路。

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（2014-03-25收稿）

（2014-05-19修回）

（本文編輯：賈樹明）

Development in the study of the correlation between stearoyl-coenzymeAdesaturase 1 and cancer progression

Weihua LI,Jiaxin YANG

Jiaxin YANG;E-mail:yangjiaxin007@hotmail.com
Department of Obstetrics and Gynecology,Peking Union Medical College Hospital,Peking Union College,Chinese Academy of Medical Science,Beijing 100730,China.

The curative effect of chemotherapy in malignant tumors has been unsatisfactory because of drug resistance and the toxicity of chemotherapeutic drugs.Extensive studies on the metabolism of tumor cells have been undertaken to determine a novel selective antitumor drug.An increasing number of studies have demonstrated the close relation between the malignant behavior of tumor tissues and their specialized energy metabolism.Hyper-lipogenesis is one of the metabolic characteristics of the rapid proliferation of tumor cells.Stearoyl-coenzyme A desaturase 1(SCD1)is a critical enzyme in fatty acid synthesis because it catalyzes the conversion of saturated fatty acids into monounsaturated fatty acids.This enzyme is closely related to obesity,fatty liver disease,insulin resistance, and a series of metabolic syndromes.It is also involved in the occurrence and progression of cancer.Determining the function of SCD1 in malignant tumors would provide a new therapeutic target in chemotherapy.

stearoyl-coenzymeAdesaturase 1,fatty acid synthetase,lipid metabolism,cancer,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140483

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科（北京市100730）

楊佳欣 yangjiaxin007@hotmail.com

李衛(wèi)華 博士。專業(yè)方向?yàn)閶D科腫瘤基礎(chǔ)與臨床。

E-mail：whlynne@163.com