重視非粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病的臨床診治

摘 要 粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病的診斷已為大家所熟悉。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，很多肺曲霉病患者沒有明顯的免疫缺陷，臨床表現(xiàn)和實驗室檢查值也不同于粒細胞缺乏患者。本文就非粒細胞缺乏患者侵襲性肺曲霉病的危險因素、臨床表現(xiàn)、影像學改變、實驗室檢查、診斷和治療作一概要介紹。

關鍵詞 侵襲性肺曲霉病 非粒細胞缺乏 診斷 治療

中圖分類號：R519； R44 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）09-0015-05

Abstract The diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis （IPA） in neutropenic patients has been well known. However， many IPA patients have no apparent immunodeficiency and their clinical manifestations and laboratory test results are different from those in neutropenic patients. In this article， the risk factors， clinical features， radiologic manifestations， laboratories， diagnosis and treatment of IPA in non-neutropenic patients are reviewed.

Key words invasive pulmonary aspergillosis； non-neutropenia； diagnosis； treatment

近年來，侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis， IPA）發(fā)病率呈持續(xù)增高趨勢，這與人平均壽命延長、腫瘤化療和器官移植等免疫缺陷患者增多以及廣譜抗生素、皮質激素和免疫抑制劑等的廣泛使用密切相關[1-2]。通過不斷的醫(yī)學繼續(xù)教育和臨床實踐，醫(yī)生們已經(jīng)普遍認可眾多專業(yè)學會[如歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組以及美國國立變態(tài)反應和感染病研究所真菌病研究組（European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group）共識組、美國感染病學會（Infectious Diseases Society of America， IDSA）、美國胸科學會（American Thoracic Society）和我國相關學會]分別制定的侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease， IFD）相關診斷和治療指南[3-9]的建議，即診斷IFD一定要結合宿主因素、臨床表現(xiàn)、微生物學和病理學，并將診斷分為擬診、臨床診斷和確診3個級別。不過，醫(yī)生們在臨床實踐中也已經(jīng)認識到，這種診斷標準更適合血液系統(tǒng)惡性腫瘤和造血干細胞移植患者，對非粒細胞缺乏患者應用此診斷標準則存在較多的問題。例如，很多肺曲霉病患者沒有明顯的免疫缺陷（即沒有宿主因素），臨床表現(xiàn)和實驗室檢查值也不同于粒細胞缺乏患者，而許多循證醫(yī)學證據(jù)也支持非粒細胞缺乏患者發(fā)生IPA時有其自己的特征，不能簡單地套用指南，需要具體分析來指導診治，這應該引起臨床醫(yī)生的重視。

1 危險因素和病死率

IPA是最常見的侵襲性肺真菌?。╥nvasive pulmonary fungal disease， IPFD）。國內曹彬等[10]回顧性分析了2002-2006年北京協(xié)和醫(yī)院診斷的152例肺部真菌感染病例的情況，發(fā)現(xiàn)在確診的38例中病原菌占第一位的是曲霉（39.5%）。近期完成的我國一項大規(guī)模、多中心肺真菌病流行病學調查結果也顯示，依據(jù)目前國內、外公認的侵襲性真菌感染（invasive fungal infection， IFI）確診和臨床診斷標準，在發(fā)生IPFD的461例非血液系統(tǒng)惡性疾病患者中占第一位的是肺曲霉?。?80例，39%）[11]。

目前公認引起IPA的最常見和確定的危險因素是粒細胞缺乏，后者主要見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤、白血病化療和骨髓干細胞移植患者。但近期美國對1 000多家醫(yī)療機構11 881例IFI患者數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析顯示，最易發(fā)生IFI的前3種患者群體依次為慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease， COPD）、糖尿病和惡性血液系統(tǒng)疾病患者[12]，說明非粒細胞缺乏患者發(fā)生IPA的病例并不少，應該引起臨床醫(yī)生的重視。例如，Meersseman等[13]報告，長期使用皮質激素治療、COPD、肝壞死、實體器官腫瘤、艾滋病毒感染、肺移植術后、長期接受免疫抑制治療的全身性疾病等均為曲霉感染的危險因素，其危險程度雖不及粒細胞缺乏那么嚴重，但更為廣泛和常見，涉及的人群也更多。其他危險程度較低的因素還有嚴重燒傷、其他實體器官移植術后、使用皮質激素治療、長期滯留加強護理病房（intensive care unit， ICU）、營養(yǎng)不良和心臟手術后等。特別需要強調的是，COPD患者由于存在嚴重的基礎肺疾病，黏液纖毛清除功能受損，加之長期接受皮質激素和廣譜抗生素治療，氣道內容易發(fā)生曲霉定植，而我國多數(shù)醫(yī)院都存在不間斷的基礎建設或改造形成的環(huán)境因素，故COPD已被認為是IPA的重要危險因素，而且病死率非常高[14]。Garnacho-Montero等[15]對73家ICU進行的多中心前瞻性研究（9個月）顯示，在1 756例患者中確診IPA 36例，其中皮質激素治療和COPD是最顯著的危險因素（OR分別為4.5和2.9）。我國肺真菌病流行病學調查也顯示，肺曲霉病患者多數(shù)（2/3）有基礎疾病、尤其是肺部疾?。ㄖ饕獮榉谓Y核、結構性肺病和肺癌），余下1/3患者也有基礎狀況、尤其是使用過抗菌藥物（主要為頭孢菌素類和碳青霉烯類藥物，占23%）[11]。

值得注意的是，許多研究發(fā)現(xiàn)，非粒細胞缺乏患者發(fā)生侵襲性曲霉病的病死率更高。Cornillet等[16]報告，88例侵襲性曲霉病患者的總病死率為71.6%，其中非粒細胞缺乏患者的病死率（32/36， 88.9%）高于粒細胞缺乏患者的病死率（31/52， 59.6%， P<0.05）。國內一項為期6年的單中心回顧性分析也顯示，54例侵襲性曲霉病患者的總病死率為72.2%，其中非粒細胞缺乏組的病死率（20/24， 83.3%）高于粒細胞缺乏組的病死率（19/30， 63.3%， P=0.042）[17]。究其原因，可能是臨床上對粒細胞缺乏患者的警惕性更高，往往更早進行相關檢查和經(jīng)驗性或搶先治療，而對非粒細胞缺乏患者，由于危險因素的程度較輕、病情進展相對緩慢，容易誤診和漏診、延誤治療時機，導致病死率更高。

2 臨床表現(xiàn)

粒細胞缺乏患者合并IPA的常見癥狀是高熱和咳嗽，而非粒細胞缺乏患者、尤其是COPD患者合并IPA的主要表現(xiàn)是呼吸困難。Cornillet等[16]報告，侵襲性曲霉病在粒細胞缺乏患者中的癥狀依次為發(fā)熱（96%）、咳嗽（67%）、喘息（60%）、胸痛（33%）和咯血（6%）；在非粒細胞缺乏患者中的癥狀則依次為喘息（72%）、發(fā)熱（69%）、咳嗽（28%）、胸痛（11%）和咯血（8%）。Bulpa等[18]在56例COPD合并侵襲性曲霉病患者中發(fā)現(xiàn)，最常見的癥狀是氣短和喘息（79%），而發(fā)熱（>38 ℃）僅占38.5%，胸痛和咯血則不常見。我國肺真菌病流行病學調查顯示，肺真菌病患者的最常見癥狀分別是咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱和呼吸困難[11]。非常值得注意的是，非粒細胞缺乏患者更容易合并細菌性肺炎（56%），而在粒細胞缺乏患者中少見（15%）；同時，非粒細胞缺乏患者發(fā)生機會性感染的幾率也較粒細胞缺乏患者更高（分別為17%和6%）[16]。這可能與非粒細胞缺乏患者往往存在肺部基礎疾病、更多地使用了抗菌藥物有關，表現(xiàn)為細菌與曲霉混合感染或在細菌性感染的基礎上繼發(fā)曲霉感染。

3 影像學改變

粒細胞缺乏患者IPA的肺部影像學典型表現(xiàn)是暈輪征、楔形改變和新月征等，而非粒細胞缺乏患者IPA的肺部影像學改變卻呈現(xiàn)多樣性，特異性差，典型表現(xiàn)只見于少數(shù)患者，大部分表現(xiàn)為實變滲出和空洞。國內研究者報告，非骨髓干細胞移植患者IPA的影像學表現(xiàn)主要為多發(fā)病灶（77.6%）、空洞（69.4%）和小結節(jié)（59.2%），而粒細胞缺乏患者IPA的常見典型肺部影像學表現(xiàn)如暈輪征（38.8%）和新月征（12.2%）則少見[19]。Cornillet等[16]的研究也發(fā)現(xiàn)，非粒細胞缺乏患者IPA的最常見肺部影像學改變是結節(jié)（46%）、實變（37.5%）、胸腔積液（33%）和空洞性結節(jié)（25%），未見暈輪征和新月征。我國肺真菌病流行病學調查發(fā)現(xiàn)，與念珠菌病和隱球菌病相比，肺曲霉病的結節(jié)（27.1%）、空洞（25.4%）和肺實變（24.3%）更常見，而新月征（9.0%）和暈輪征（2.3%）少見[11]，這些特征應該引起臨床醫(yī)生的注意。

4 實驗室檢查

對IPA診斷最有價值的實驗室檢查方法是病原學檢測、包括血培養(yǎng)和感染病灶部位標本的培養(yǎng)。臨床上氣道標本的曲霉分離率不高，曲霉培養(yǎng)的敏感性和特異性都有限[5]，而支氣管肺泡灌洗液（bronchial alveolar lavage fluid， BALF）的曲霉培養(yǎng)陽性率<15%[20]。2008年IDSA發(fā)表的《曲霉病診治臨床實踐指南》[5]提出，氣道內標本如合格的痰標本、氣管內吸引物、BALF或刷檢標本鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，或痰標本培養(yǎng)連續(xù)2次分離到同種曲霉，或單次BALF培養(yǎng)陽性，可作為診斷肺曲霉病的微生物學依據(jù)。目前，國內在IPA的診治過程中存在兩方面的問題：一方面是對臨床標本、尤其是氣道標本的鏡檢和培養(yǎng)結果的忽視和解讀不充分，如忽視痰培養(yǎng)陽性的意義、片面認定污染或定植等情況，從而延誤治療的最佳時機；另一方面是有高估鏡檢和培養(yǎng)結果的臨床價值的傾向，以單次痰標本培養(yǎng)陽性作為IPA診斷的微生物學依據(jù)，從而導致過度治療。因此，臨床醫(yī)生必須注意結合宿主因素和臨床特征來判定痰檢結果的臨床意義。

肺曲霉病患者的血培養(yǎng)陽性少見，即使發(fā)生全身性感染，曲霉的血培養(yǎng)陽性率仍較低。所以，曲霉血培養(yǎng)陽性時必須排除是否為外源性污染所致，對其結果的解讀應慎重。胸水培養(yǎng)陽性可作為IPA的確診依據(jù)，但在臨床上并不多見。值得注意的是，如在標本采集前患者曾接受全身抗真菌治療，則微生物學檢查陰性不能排除IPA的可能性。

目前，血清學檢測、尤其是曲霉抗原檢測如半乳甘露聚糖（galactomannan， GM）試驗已成為IPA診斷最常用和最可靠的實驗室檢查方法，而且在粒細胞缺乏患者中已經(jīng)證實其診斷IPA的敏感性和特異性都在90%左右，為臨床提供了一種非常有用的工具。GM試驗對粒細胞缺乏患者IPA診斷的高敏感性與這類患者的病灶不易局限以及曲霉的負荷更重、也更易侵入血管導致病灶播散有關。但對非粒細胞缺乏患者IPA診斷，GM試驗的敏感性僅為50%或更低，這已為國內、外的臨床實踐所證實[11，21]。究其原因，這是因為非粒細胞缺乏患者的IPA病灶更易局限在肺部、不易播散至血液以及患者的免疫系統(tǒng)（如粒細胞）在血清學檢測之前已經(jīng)清除了血液中的GM，致使GM試驗的陽性率不高。因此，在非粒細胞缺乏患者GM試驗陰性時不能排除IPA，還應結合其他檢查、主要是BALF培養(yǎng)來評估和確立IPA的診斷。近年來，對BALF的GM試驗越來越受到人們的重視。有研究者報告，BALF的GM試驗的敏感性為88%、特異性為87%，在非粒細胞缺乏患者中有類似現(xiàn)象[22]。該研究者還報告，就同一天進行的GM試驗而言，BALF的GM試驗的價值高于血清GM試驗的價值。

粒細胞缺乏患者由于免疫功能缺陷往往不能產(chǎn)生抗體或在疾病早期尚未形成抗體，故進行血清曲霉抗體檢測沒有臨床意義。但非粒細胞缺乏患者通常發(fā)病較為緩慢、免疫狀態(tài)尚可，進行血清抗體檢測在許多情況下具有輔助診斷的價值，如在診斷肺曲霉球、慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotizing pulmonary aspergillosis， CNPA）和變應性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis， ABPA）等時[5]，主要檢測指標是血清曲霉特異性免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）M和IgG抗體。目前國內尚不能進行這些抗體的檢測，能做的檢測主要是血清曲霉特異性IgE抗體，后者僅對ABPA有診斷價值。因此，需要盡早開展此項檢測工作并進一步評估其臨床診斷價值。

此外，快速發(fā)展的分子生物學檢測方法如以聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction）檢測血清或BALF標本中的曲霉等也已試用于IPA診斷，應用前景很好[23]。但因試劑的標準化（引物的選擇）、檢測方法的標準化和規(guī)范化、高度敏感導致的污染以及臨床如何確認陽性時是定植還是感染、診斷標準的建立和臨床意義的判斷等問題都尚未完全解決，故現(xiàn)尚難用作臨床診斷工具。

5 診斷

臨床上應避免過分依賴新的微生物抗原檢測或分子生物學檢測方法，而忽視臨床標本鏡檢和培養(yǎng)。很多時候，鏡檢可能是更為快捷、經(jīng)濟和可信的檢測方法。不過，對標本的真菌鏡檢和培養(yǎng)應建立在合格的標本留取方法和規(guī)范的標本處理程序的基礎上，這樣得到的結果才可用作臨床醫(yī)生的診斷依據(jù)。而在臨床解讀時，還需結合地區(qū)微生物學特征、高危因素、臨床表現(xiàn)和其他實驗室檢測結果以作出綜合判斷。

粒細胞缺乏患者IPA的病變進展快、病情重，更需要早期經(jīng)驗性治療以降低病死率，故臨床醫(yī)生對危重患者較為重視高危因素的判斷，更積極地進行擬診和早期經(jīng)驗性治療。而非粒細胞缺乏患者由于群體量大、基礎病種多、發(fā)生IPA時的臨床表現(xiàn)多樣，不適合過度依賴擬診而普遍實施早期經(jīng)驗性治療，否則容易造成抗真菌藥物濫用。但與粒細胞缺乏患者相比，非粒細胞缺乏患者IPA的病程進展相對緩慢，這給臨床提供了爭取做到臨床診斷的時間。如能準確把握時機，在病情允許時（這一點在非粒細胞缺乏患者疾病早期幾率極大）及時采用肺部侵襲性操作如經(jīng)支氣管鏡采集下呼吸道標本或者在CT或超聲引導下作經(jīng)皮肺穿刺活組織檢查術等，即有可能做到確診。因此，需要大聲呼吁，對非粒細胞缺乏患者的IPA應力爭做到臨床診斷、甚至確診，以更多地實施搶先治療和靶向治療，提高患者的生存率。

總的來說，非粒細胞缺乏患者原發(fā)性IPA多源于社區(qū)獲得性感染，宿主可能沒有很高的曲霉感染危險因素，病程相對緩和、兇險程度較輕，臨床處理要求盡可能做到確診治療；繼發(fā)性IPA大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的曲霉感染高危因素，病程相對急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時進行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療（搶先治療）。

6 治療

當了解非粒細胞缺乏患者IPA的發(fā)病特點后就容易明白，僅根據(jù)患者存在宿主因素和臨床特點即擬診為IPA并開始抗真菌治療會導致過度診斷而濫用抗真菌藥物。因此，目前推薦的確診、臨床診斷和擬診3級診斷標準的更大意義在于告訴臨床醫(yī)生，確診的標準是嚴格的，而臨床診斷和擬診是為幫助臨床醫(yī)生提高對高危患者發(fā)生IPA的警惕性以及盡早開始抗真菌治療以降低這一嚴重疾病的病死率。

非粒細胞缺乏患者IPA的診斷明確后，其治療方案也相對確定并與粒細胞缺乏患者相似。如對IPA確診患者，首選伏立康唑或兩性霉素B（包括其脂質體制劑）治療，其他如三唑類藥物伊曲康唑和泊沙康唑、棘白菌素類藥物卡泊芬凈和米卡芬凈等作為備選藥物[5，7]。近期亦有使用棘白菌素類藥物用于一線治療成功的報告。如果是經(jīng)驗性治療，上述藥物的療效相似，可以根據(jù)患者的病情、器官功能、真菌敏感性、藥物來源和經(jīng)濟狀況等進行選用。但對非粒細胞缺乏患者，其IPA通常需要較長時間的治療，IDSA發(fā)表的指南建議不少于6 ～ 12周[5]。至于何時停藥，必須根據(jù)患者的免疫狀態(tài)以及臨床改善、影像學和實驗室檢查指標恢復的情況等來確定。急性IPA如能早期治療，病灶吸收較快者的療程可以相對短些；如果治療不及時，則往往需要更長的療程，直至患者病情完全緩解、病灶完全消失或病灶明顯吸收并穩(wěn)定一段時間止。CNPA的治療通常需要數(shù)月或數(shù)年（如需要，再加用免疫抑制劑），必要時還需同時施行手術切除病灶。ABPA以皮質激素聯(lián)合伊曲康唑治療（建議16周）[5，7]。對非粒細胞缺乏患者IPA抗真菌治療的確切療程尚需得到更多循證醫(yī)學證據(jù)的支持。

7 結語

綜上所述，與粒細胞缺乏患者相比，非粒細胞缺乏患者發(fā)生IPA的危險因素不同，臨床癥狀不典型，且常與其他病原體感染共存，CT的表現(xiàn)主要為節(jié)段性實變和空洞，但卻更致命，需要提高警惕。在臨床懷疑為IPA時應特別注意對BALF的微生物學檢測，及時進行早期經(jīng)驗性治療，并盡可能做到靶向治療，以提高治愈率、降低病死率。但此建議尚需得到更多的臨床循證醫(yī)學證據(jù)和相關基礎實驗研究的支持。

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（收稿日期：2013-09-05）