碳酸鋰對(duì)雙相障礙患者甲狀腺功能的影響

張繼華 張 勇

鋰鹽治療雙相障礙療效顯著，但長(zhǎng)期使用可能影響甲狀腺功能，常見(jiàn)為通過(guò)抑制甲狀腺球蛋白的水解和甲狀腺素的釋放導(dǎo)致甲狀腺功能減退[1]，即三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)水平下降，促甲狀腺激素(TSH)水平升高。也可表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退癥，即血液內(nèi)促甲狀腺素(TSH)水平升高的同時(shí)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及游離甲狀腺素(FT4)水平保持在正常范圍。最近的一篇報(bào)道顯示，短期使用鋰鹽可導(dǎo)致兒童青少年TSH水平升高[2]。 Kleiner等[3]報(bào)道鋰鹽治療情感性精神障礙具有抗甲狀腺效應(yīng)，3%～5%的患者出現(xiàn)臨床型甲狀腺功能減退，21%的患者為亞臨床型。目前鋰鹽對(duì)甲狀腺功能影響的研究缺乏一致性，甚至有相反的結(jié)論[4]，本研究通過(guò)比較碳酸鋰治療雙相障礙患者前后甲狀腺功能水平，探討碳酸鋰與雙相障礙患者甲狀腺功能可能的關(guān)聯(lián)，為預(yù)防碳酸鋰對(duì)甲狀腺功能的影響提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 以天津市安定醫(yī)院2012年10月-2013年11月門診及住院雙相障礙患者為研究對(duì)象，入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)雙相障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前躁狂或抑郁發(fā)作；②鋰鹽最近使用至少3個(gè)月；③既往沒(méi)有甲狀腺及其他內(nèi)分泌疾??；④年齡18～65歲，知情同意。共69例，在檢驗(yàn)過(guò)程中血樣溶血和操作失誤脫落4例，最終完成研究65例，其中男性32例(49.2%)，女性33例(50.8%)，平均年齡(40.4±12.4)歲，躁狂發(fā)作46例(70.8%)，抑郁發(fā)作19例(29.2%)，平均病程(173.8±121.8)個(gè)月。碳酸鋰治療前男女性別間、躁狂抑郁發(fā)作間血漿FT3、FT4、T3、T4和TSH水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 所有患者給予心境穩(wěn)定劑鹽酸碳酸鋰片(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，20131203)治療，每片250mg，治療劑量為500～2000mg/天，本研究從小劑量起始(250mg/天)，逐步增量，連續(xù)使用3個(gè)月，平均劑量為(876±235)mg/天，平均血鋰濃度為(0.48±0.27)mmol/L。其他合并用藥主要為非典型抗精神病藥物，包括利培酮2～4mg/天、奧氮平5～20 mg/天、喹硫平100～400mg/天。

1.2.2 甲狀腺激素測(cè)定 應(yīng)用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清甲狀腺激素水平。研究所用試劑盒為羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供?；颊咴绯?時(shí)抽取空腹靜脈血5mL，測(cè)定血漿FT3、FT4、T3、T4、TSH水平。各項(xiàng)指標(biāo)參考范圍：T3 1.3～3.1nmol/L，T4 66～181nmol/L，F(xiàn)T3 3.1～6.8 pmol/L，F(xiàn)T4 12～22 pmol/L，TSH 0.3～4.2mIU/L。甲狀腺激素各指標(biāo)分別在治療前和治療3月末檢測(cè)。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用t檢驗(yàn)，鋰鹽劑量、性別、病程與甲狀腺激素指標(biāo)的相關(guān)分析采用spearman相關(guān)分析，顯著性水平為ɑ=0.05，雙尾檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后血漿FT3、FT4、T3、T4和TSH水平比較 治療后血漿T3、T4水平低于治療前，TSH水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后血漿FT3、FT4、T3、T4和TSH水平比較

2.2 治療后血漿FT3、FT4、T3、T4和TSH水平比較 治療3個(gè)月后，女性血漿T3水平低于男性，TSH高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療后血漿FT3、FT4、T3、T4和TSH水平比較

2.3 相關(guān)分析 采用spearman相關(guān)分析法，分析甲狀腺功能各指標(biāo)治療前后變化差值與性別、病程、年齡和鋰鹽劑量之間的相關(guān)性，由于治療前后T3和TSH存在性別差異，故在控制性別影響后，發(fā)現(xiàn)劑量仍與T3差值呈正相關(guān)(r=0.36,P=0.004)，病程與T3差值呈正相關(guān)(r=0.33,P=0.007)，和TSH差值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.34,P=0.006)，在控制了病程的影響后，發(fā)現(xiàn)鋰鹽治療劑量只與T3差值呈正相關(guān)(r=0.35,P=0.005)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)碳酸鋰治療3個(gè)月后血漿T3、T4水平低于治療前，TSH水平高于(P<0.05)，提示鋰鹽可能導(dǎo)致T3降低和TSH升高，而T3降低、TSH升高與甲減相關(guān)[5]。有研究顯示，碳酸鋰更易導(dǎo)致甲狀腺功能低下或亞臨床癥狀，主要機(jī)制為碳酸鋰可阻礙碘化物進(jìn)入甲狀腺，引起繼發(fā)性甲狀腺功能減退癥[6-7]。本研究盡管在治療前未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能各指標(biāo)存在性別差異，但治療3月后，女性T3下降和TSH升高趨勢(shì)更明顯，可能是因?yàn)榕曰颊叻娩圎}后，甲狀腺功能減退或亞臨床癥狀更敏感。有研究證實(shí)女性是甲減的易感人群，尤其是抑郁發(fā)作女性甲減或亞臨床癥狀高于躁狂發(fā)作患者[8-9]。本研究在控制了性別的影響后，相關(guān)分析顯示鋰鹽治療劑量與T3減退依然存在正相關(guān)關(guān)系，推測(cè)可能是高劑量的鋰鹽通過(guò)作用于HPT軸的復(fù)雜機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[10]，但目前還缺乏充足的證據(jù)證實(shí)，需謹(jǐn)慎解釋目前結(jié)果。

有研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽導(dǎo)致的甲狀腺功能減退與臨床相存在關(guān)聯(lián)，認(rèn)為躁狂患者甲減程度更顯著[11]，但也有研究證實(shí)抑郁相患者甲減可能更突出，甚至在使用鋰鹽時(shí)合并甲狀腺素作為增效治療[12]。本研究未發(fā)現(xiàn)躁狂和抑郁相患者在鋰鹽治療前后甲狀腺功能的變化差異，一方面可能是因?yàn)榕c樣本量較小導(dǎo)致這種差異性不顯著，另一方面鋰鹽治療時(shí)間較短，可能導(dǎo)致不同臨床相的甲狀腺功能差異不顯著，而國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)鋰鹽服用時(shí)間至少在6個(gè)月以上時(shí)，不同臨床相患者甲狀腺功能變化才有顯著性[13]。長(zhǎng)病程與甲狀腺減退存在正關(guān)聯(lián)[14]，本研究也證實(shí)病程與T3減退和TSH升高存在關(guān)聯(lián)，而且在控制了性別因素之后，這種關(guān)聯(lián)依然存在，提示病程越長(zhǎng)，可能治療期也較長(zhǎng)，對(duì)患者甲狀腺功能的影響也越顯著。但進(jìn)一步控制了病程的影響后，顯示治療劑量與T3減退關(guān)聯(lián)依然顯著，表明鋰鹽治療對(duì)甲狀腺功能影響更突出[15]。

本研究未評(píng)估臨床相的嚴(yán)重程度，沒(méi)有分析病情嚴(yán)重度與甲狀腺改變的關(guān)聯(lián)，有研究認(rèn)為病情嚴(yán)重度與治療后甲減存在關(guān)聯(lián)[16]。研究沒(méi)有控制此混雜因素，可能是影響結(jié)論準(zhǔn)確性的一個(gè)原因，今后繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)限，充分考慮相關(guān)影響因素，進(jìn)一步評(píng)估鋰鹽治療與甲狀腺功能改變的關(guān)系。

[1] Sierra P, Cámara R, Tobella H, et al. What is the real significance and management of major thyroid disorders in bipolar patients?[J].Rev Psiquiatr Salud Ment,2014,7(2):88-95.

[2] Amitai M, Zivony A, Kronenberg S, et al. Short-Term Effects of Lithium on White Blood Cell Counts and on Levels of Serum Thyroid-Stimulating Hormone and Creatinine in Adolescent Inpatients: A Retrospective Naturalistic Study[J/OL]. J Child Adolesc Psychopharmacol. [2014-05-14]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term.

[3] Kleiner J,Ahshuler L,Hendrick V,et al.Lithium-induced subclinical hypothyroidism: review of the literature and guidelines for treatment[J].J Clin Psychiatry,1999,60(4):249-255.

[4] George, Kirov John, Tredget Rhys, et al. A cross-sectional and a prospective study of thyroid disorders in lithium-treated patients[J].J Affect Disord,2005,85(2-3): 313-317.

[5] McKnight RF, Adida M, Budge K, et al. Lithium toxicity profile:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet,2012,379(9817):721-728.

[6] 梁月竹,鄭毅.碳酸鋰致甲狀腺功能減退癥一例[J].中華內(nèi)科雜志,2002,41(7):500.

[7] Gau CS, Chang CJ, Tsai FJ,et al. Association between mood stabilizers and hypothyroidism in patients with bipolar disorders: a nested, matched case-control study[J].Bipolar Disord,2010,12(3):253-263.

[8] ?zerdem A, Tunca Z, ?mrn D, et al. Female vulnerability for thyroid function abnormality in bipolar disorder: role of lithium treatment[J].Bipolar Disord,2014,16(1):72-82.

[9] Bauer M, Glenn T, Pilhatsch M, et al. Gender differences in thyroid system function: relevance to bipolar disorder and its treatment [J].Bipolar Disord,2014,16(1):58-71.

[10] Toplan S, Dariyerli N, Ozdemir S,et al. Lithium-induced hypothyroidism: oxidative stress and osmotic fragility status in rats[J].Biol Trace Elem Res,2013,152(3):373-378.

[11] Khaldi S, Dan B, Basiaux P, et al. Manic episode precipitated by withdrawal of hormone replacement therapy in severehypothyroidism[J].J Psychiatr Pract,2006,12(6):409-411.

[12] Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, et al. Rapid and non-rapid cycling bipolar disorder: a meta-analysis of clinical studies[J].J Clin Psychiatry, 2003, 64(12):1483-1494.

[13] 何玉琪,潘名志.鋰鹽服用時(shí)間對(duì)雙相障礙患者甲狀腺功能的影響[J].醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床, 2013,24(5):20-21.

[14] 李強(qiáng),張樟進(jìn),亢萬(wàn)虎,等.鋰鹽對(duì)雙相障礙患者甲狀腺功能的影響[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,27(2):195-206.

[15] Davis K, Kenneth L, Richard S. Spectrum of lithium induced thyroidabnormalities: a current perspective[J].Thyroid Research,2013,6(3):1-5.

[16] Stowell CP,Barnhill JW.Acute mania in the setting of severe hypothyroidism[J].Psychosomatics,2005,46(3):259-261.