右美托咪定對(duì)老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者早期認(rèn)知功能及IL-1、IL-6、TNF-α的影響

付繼軍

（鄭州市骨科醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450000）

右美托咪定對(duì)老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者早期認(rèn)知功能及IL-1、IL-6、TNF-α的影響

付繼軍

（鄭州市骨科醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450000）

目的觀察右美托咪定對(duì)老年髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）及IL-1、IL-6、TNF-α的影響，為臨床用藥提供依據(jù)。方法選取擇期髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者60例，隨機(jī)分為右美托咪定組（DEX組）和對(duì)照組（CTR組）各30例。應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）測(cè)定術(shù)前第1日及術(shù)后第1、7日患者認(rèn)知功能；測(cè)定不同時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分、血清白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平。結(jié)果與CTR組比較，DEX組術(shù)后第1、7日的MMSE評(píng)分顯著提高（P＜0.05）；與CTR組比較，DEX組術(shù)后第1日POCD發(fā)生率明顯降低（P＜0.05）；與CTR組比較，DEX組T1～T5時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；與CTR組比較，DEX組T2～T4時(shí)點(diǎn)血清IL-1、IL-6和TNF-α水平顯著下降（P＜0.05）。結(jié)論右美托咪定可改善老年全髖置換手術(shù)患者術(shù)后的認(rèn)知功能、降低POCD的發(fā)生率，降低術(shù)中、術(shù)后炎性因子的水平。

右美托咪啶；全髖置換術(shù)；術(shù)后認(rèn)知功能障礙；IL-1、IL-6、TNF-α

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是老年患者手術(shù)后的常見并發(fā)癥[1]，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后POCD的發(fā)生率可達(dá)16%～60%[2]。臨床表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、人格改變、記憶受損、躁狂等精神癥狀，常會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降、康復(fù)延遲、醫(yī)療費(fèi)用增加、病死率增高，甚至可能發(fā)展為永久性的認(rèn)知功能障礙[3]。鹽酸右美托咪定是一種新型α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有高效、高選擇性等優(yōu)點(diǎn)[4]，具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和交感神經(jīng)抑制作用，同時(shí)其在防治術(shù)后POCD方面的作用也正被逐漸認(rèn)識(shí)。本臨床試驗(yàn)觀察右美托咪定對(duì)老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者認(rèn)知功能、術(shù)中鎮(zhèn)靜及IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子水平影響，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年8月至2013年12月鄭州市骨科醫(yī)院行擇期髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者60例，隨機(jī)分為右美托咪定組（DEX組）和對(duì)照組（CTR組）各30例，年齡60～75歲，性別不限，研究醫(yī)師以書面文字形式向其患者或其監(jiān)護(hù)人完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險(xiǎn)，入選前患者需簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

所有患者術(shù)前檢查無神經(jīng)、精神及心理疾??；嚴(yán)重肝腎功能不全；嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和心血管、呼吸系統(tǒng)疾病；藥物或酒精依賴史；嚴(yán)重的聽力或視力障礙；癲癇病史及帕金森?。粣翰≠|(zhì)患者；術(shù)前心電圖顯示心動(dòng)過緩；文盲以及在語言上無法與醫(yī)師交流者；拒絕術(shù)后隨訪患者。

1.3 麻醉方法

兩組患者入室后建立右上肢靜脈通路，靜脈輸注復(fù)方林格液，均給予面罩吸氧，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖和脈搏血氧飽和度，連接Narcotrend監(jiān)測(cè)儀，用于監(jiān)測(cè)麻醉深度，麻醉深度維持BIS45-55，血壓和心率控制在（基礎(chǔ)值的±20%）內(nèi)。行L2～3節(jié)段腰-硬聯(lián)合阻滯，使用腦脊液稀釋0.25%羅哌卡因1.5 mL（5 mg/mL）注入蛛網(wǎng)膜下腔，DEX組微量泵泵入右美托咪定注射液（批號(hào)：20110625江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司），用生理鹽水48 mL制成4 μg/mL的濃度，以0.4 μg/（kg·h）恒速持續(xù)靜脈輸注10 min，然后調(diào)整速率為0.2 μg/（kg·h）。CTR組同法給予相同的麻藥后恒速輸注等容量生理鹽水。兩組均采用硬膜外給予羅哌卡因維持麻醉，手術(shù)結(jié)束前硬膜外腔單次注射1.5 mg嗎啡鎮(zhèn)痛。

1.4 觀察指標(biāo)

①POCD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：分別于術(shù)前1日及術(shù)后第1日、第7日應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。MMSE包括定向、注意力、記憶力、計(jì)算、物體命名、語言理解、語言復(fù)述等評(píng)價(jià)內(nèi)容。正常與異常的分界：文盲＜17分，小學(xué)文化程度（教育年限≤6年）≤20分，教育年限6年＜24分時(shí)，即可判定為認(rèn)知功能缺損，測(cè)試由同一名人員完成。當(dāng)評(píng)分低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分為有認(rèn)知功能下降[5]。②Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分測(cè)定[6]：研究小組成員需進(jìn)行Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)，嚴(yán)格按照Ramsay評(píng)分表內(nèi)容逐項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分。記錄給藥前（T0）、給藥后10 min（T1）、切皮時(shí)（T2）、縫皮時(shí)（T3）、術(shù)后1 h（T4）、術(shù)后24 h（T5）的Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分情況（1分，不安靜，煩躁；2分，安靜，合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，睡眠狀態(tài)但能喚醒；5分，呼之反應(yīng)遲鈍；6分，嗜睡狀態(tài)，呼之不醒）。③炎性因子測(cè)定：a.標(biāo)本采集時(shí)間及方式：分別于給藥前（T0）、給藥后10 min（T1）、切皮時(shí)（T2）、縫皮時(shí)（T3）、術(shù)后1 h （T4）、術(shù)后24 h（T5）取頸內(nèi)靜脈血2 mL，分離血清置-20 ℃冰箱保存。b.標(biāo)本測(cè)定方法：血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均采用ELISA測(cè)定。c.標(biāo)本測(cè)定儀器：日立7600-020型全自動(dòng)生化分析儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，所有計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者年齡、性別、ASA分級(jí)、體質(zhì)量、身高、受教育程度、手術(shù)時(shí)間、出血量等指標(biāo)DEX組和CTR組之間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

2.2 MMSE評(píng)分：與CTR組比較，術(shù)后第1日及第7日DEX組神經(jīng)精神評(píng)分升高（P＜0.05），見表2。

2.3 術(shù)后第1日發(fā)生POCD情況:與CTR組比較，DEX組術(shù)后POCD發(fā)生率明顯降低差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者一般情況比較

表1 兩組患者一般情況比較

注：與CTR組相比，P＞0.05

表2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較

表2 兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分比較

注：與 CTR 組相比，△P＜0.05

表3 兩組患者術(shù)后第1日發(fā)生 POCD 情況

表3 兩組患者術(shù)后第1日發(fā)生 POCD 情況

注：與CTR組相比，△P＜0.05

表4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的變化

表4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分的變化

注：與CTR組相比，△P＜0.05

表5 兩組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平比較

2.4 與CTR組比較，DEX組術(shù)中T1～T5時(shí)點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分明顯增高，顯著差異統(tǒng)計(jì)學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平比較。組內(nèi)比較：與術(shù)前（T0）比較，兩組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平在T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)明顯增高差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間比較：與CTR組比較，T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平明顯下降差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

3 討 論

POCD是由手術(shù)和麻醉誘發(fā)，多種因素聯(lián)合作用導(dǎo)致的一種可逆的、具有波動(dòng)性的急性精神紊亂綜合征[7]，主要表現(xiàn)定向力、抽象思維、記憶力、注意力、自知力等認(rèn)知能力下降，持續(xù)數(shù)天至數(shù)年，導(dǎo)致病死率增加、住院天數(shù)延長(zhǎng)，重度則導(dǎo)致嚴(yán)重記憶損害的癡呆，甚至發(fā)生人格改變[8]。手術(shù)方式己經(jīng)作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素得到了廣泛認(rèn)可，心臟手術(shù)和骨科大手術(shù)相對(duì)的POCD發(fā)生率較高[9]，行全髖置換術(shù)的老年人患者在麻醉中經(jīng)常會(huì)應(yīng)用控制性降壓技術(shù)，以達(dá)到減少出血量并使術(shù)野清晰等目的，但此方法易導(dǎo)致術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)易波動(dòng)和低氧血癥等發(fā)展為POCD。因此，該類手術(shù)臨床麻醉的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為選用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、呼吸抑制輕、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等的藥物。右美托咪定可激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藍(lán)斑核的α2受體使中樞去甲腎上腺素水平降低，導(dǎo)致中樞和外周交感神經(jīng)活性受到抑制，降低麻醉手術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕認(rèn)知功能和意識(shí)的損害，減少POCD的發(fā)生[10]。

手術(shù)可激活機(jī)體免疫系統(tǒng)導(dǎo)致強(qiáng)烈的外周炎性反應(yīng)，在炎性反應(yīng)過程中，外周炎性因子可通過直接或間接途徑引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性反應(yīng)，，導(dǎo)致突觸傳遞功能障礙、神經(jīng)毒性及神經(jīng)退行性變，從而造成認(rèn)知功能受損。在CNS炎性反應(yīng)中，IL-1、IL-6、 TNF-α被認(rèn)為是典型的促炎細(xì)胞因子，常被作為評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)程度的一個(gè)重要指標(biāo)。手術(shù)創(chuàng)傷致使海馬區(qū)IL-6含量明顯增加，這說明有炎性反應(yīng)的發(fā)生，手術(shù)后海馬組織產(chǎn)生IL-6，細(xì)胞因子IL-6釋放可能因?yàn)槭中g(shù)創(chuàng)傷激活了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而導(dǎo)致其釋放增加[11]。TNF-α、IL-1β可刺激大腦內(nèi)除神經(jīng)元以外的其他細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白，造成肌動(dòng)蛋白再生，此種變化在神經(jīng)退行性變過程中起重要作用[12]。

本研究結(jié)果表明：右美托咪定可使老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后第1日及第7日神經(jīng)精神評(píng)分升高，術(shù)后第1日發(fā)生POCD發(fā)生率下降；能夠提高術(shù)中、術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分，提示該藥為一個(gè)較理想的腰硬阻滯麻醉藥物聯(lián)合用藥；能夠明顯降低T2、T3、T4時(shí)點(diǎn)血清IL-1、IL-6、TNF-α的水平，提示POCD發(fā)生率降低可能與術(shù)中、術(shù)后炎性因子減少有關(guān)。

[1] Rertgen D,Kloos J,Fries M,et al.Comparison of early cognitive function and recovery after desflurane or sevoflurane anaesthesia in the elderly: a double-blinded randomized controlled trial [J].Br J Anaesth,2010,104(2):167-174.

[2] Bitsch MS,foss NB,Kristensen BB,et al.Pathogenesisof and management strtagies forpostoperative delirium after hip fracture[J].Acta Orthhop Scand,2004,75(4):378-389.

[3] Saravsy SM,Kaplowitz M,Kurek J,et al.How do delirium and dementia increase lengt of stay of elderly general medical inpatients[J].Psychosomatics,2004,45(3):235-242.

[4] Hunter JC,Fontana DJ,Hedley LR,et al.Assessment of the role ofalpha2-adrenoceptor subtypes in antinociceptive,sedative and hypothermic action of dexmedetomidine in transgenic mice[J].Br Pharmacol,1997,1997,122(7):1339-1344.

[5] Rohan D,Buggy DJ,Crowley S et al.Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after minor surgery in the elderly:(Incidence accrue de dysfonctionnement cognitif 24 h apres uneoperation mineure chez des gens ages)[J].Can J Anaesth,2005,52(2): 137-142.

[6] Helkala EL,Hallikainen M,Alhainen K,et al.Usefulness of repeated presentation of Mini-Mental State Examination a diagnostic procedure-a population based study[J].Acta Neurol Scand,2002,106(6): 341–346.

[7] Bryson GL,Wyand A.Evidence based clinical update:general anesthesia and the risk of delirium and postoperative cognitive dysfunction[J].Can J Anaesth,2006,53(4):669-667.

[8] Fong H K,Sands L P,Leung J M.The role of postoperative analgesia in delirium and cognitive decline in elderly patients: a systematic review[J].Anesth Analg,2006,102 (4):1255-1266.

[9] Yardeni IZ,Beilin B,Mayburd E,Levinson Y,Bessler H.The effect of perioperative intrav enous lidocaine on post-operative pain and immune function[J].Anesth Analg,2009,109(5):1464-1469.

[10] Samia Elbaradie MD,Dexmedetomidine VS.Propofol for short-term sedation of postoperative mechanically ventilated patients[J].CancerInst,2004,16(3):153-158.

[11] Tanzi RE,Bertram L.Twenty years of the Alzheimer.s disease amyb idhypothesis: a genetic perspect ive[J].Cell,2005,120(5):545-555.

[12] Lemstra A W,Kalisvaart K J,Vreeswijk R,et al.Pre-operative inflammatory markers and the risk of postoperative delirium in elderly patients[J].Int J Geriatr Psychiatry,2008,23(9): 943-948.

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