星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化黃藤素胃漂浮片處方

吳水金，馬欣瑩，張美薇，楊徐洋，傅彥妍，王中彥*

(1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化黃藤素胃漂浮片處方

吳水金1，馬欣瑩1，張美薇1，楊徐洋2，傅彥妍2，王中彥2*

(1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 中藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016；2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

目的優(yōu)化黃藤素胃漂浮片的處方，并對(duì)其體外釋藥機(jī)理進(jìn)行研究。方法 以HPMC K15M為親水凝膠骨架，CMS-Na為助漂劑，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，通過(guò)方程擬合探討釋藥機(jī)制。結(jié)果 優(yōu)化得到的最優(yōu)處方制備的胃漂浮片均能在1 min起漂，持續(xù)漂浮12 h。結(jié)論 采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化的處方預(yù)測(cè)性良好，制得的胃漂浮片具有良好的漂浮特性和釋藥性能。

藥劑學(xué)；胃漂浮片；星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法；黃藤素； HPMC K15M; CMS-Na

黃藤素（palmatine）又名掌葉防己堿、巴馬亭等，是從防己科植物黃藤的莖部提取所得的生物堿，具有清熱解毒，被譽(yù)為高效抗病毒、廣譜抗菌消炎的純天然中藥抗生素。臨床用于泌尿道、呼吸道、外科感染及婦科炎癥、菌痢、腸炎和眼結(jié)膜炎等的治療[1]。臨床口服給藥每日3 次，每次2～4 片。研究顯示：黃藤素在胃腸道均有吸收，在胃中的酸性條件下比腸道吸收多[2]，本文作者研制的黃藤素胃漂浮片為12 h緩釋制劑，擬用于治療泌尿系統(tǒng)感染，每日服用2 次。在治療泌尿系統(tǒng)感染疾病時(shí)，醫(yī)生給患者的一個(gè)重要建議是多飲水以利于疾病治療[3]。同時(shí)患者多飲水亦有助于胃漂浮片在體內(nèi)的滯留，發(fā)揮療效，提高生物利用度。劑型和治療方案協(xié)同，在提高治療效果的同時(shí)提高患者的順應(yīng)性。本文作者在單因素考察基礎(chǔ)上，采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方，并對(duì)其體外漂浮和釋藥特性進(jìn)行研究。

1 儀器與材料

TDP-6單沖壓片機(jī)（長(zhǎng)沙常宏制藥機(jī)械設(shè)備廠），YPJ-200B片劑硬度計(jì)（上海黃海藥檢儀器有限公司），ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津無(wú)線電機(jī)廠），UV-2000紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（上海尤尼柯儀器有限公司），F(xiàn)A1104電子分析天平（上海民橋精密儀器公司）。

黃藤素（昆明制藥集團(tuán)金泰德藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)120407），鹽酸巴馬汀對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)110732-201108），HPMC（上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)有限公司），碳酸氫鈉（上海化學(xué)試劑四廠），PEG6000（天津科密歐化學(xué)試劑有限公司），十八醇（成都市科龍化工試劑廠），CMS-Na（安徽山河藥用輔料股份有限公司），CMC-Na（安徽山河藥用輔料股份有限公司），硬脂酸鎂（上海藥用輔料廠），其他試劑（分析純，市售）。

2 方法與結(jié)果

2.1 體外釋放度測(cè)定

參照《中華人民共和國(guó)藥典》2010版二部附錄XD釋放度測(cè)定第二法，以0.1 mol·L-1鹽酸900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r·min-1，溫度為（37±0.5）℃。定時(shí)取樣3 mL，過(guò)0.8 μm微孔濾膜，同時(shí)補(bǔ)加等溫等量釋放介質(zhì)，續(xù)濾液稀釋后在波長(zhǎng)274 nm處測(cè)定吸光度值。代入當(dāng)天所得的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，求算黃藤素的濃度，并計(jì)算黃藤素的累積釋放度。

2.2 漂浮性能試驗(yàn)

胃漂浮片測(cè)定釋放度時(shí)，記錄片劑的起漂時(shí)間和持續(xù)漂浮時(shí)間。

2.3 黃藤素胃漂浮片的制備

將黃藤素原料與輔料分別過(guò)（180±7.6）μm篩，按處方比例等量遞增混勻，用異形沖模對(duì)粉末直接壓片（控制片劑硬度在50～70 N內(nèi)，壓力的改變對(duì)藥物的釋放影響較?。?，制得黃藤素胃漂浮片。

2.4 單因素考察

在預(yù)試驗(yàn)和單因素考察試驗(yàn)中，確定以HPMC K15M為胃漂浮片的親水凝膠骨架，CMS-Na為助漂劑，20 mg NaHCO3為起泡劑，15 mg PEG6000為致孔劑，MCC為填充劑，質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%的硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，每片含黃藤素300 mg，制備質(zhì)量為500 mg的漂浮片。單因素考察中發(fā)現(xiàn)HPMC K15M和CMS-Na的用量對(duì)藥物的釋放及漂浮性能有顯著的影響。

2.5 處方優(yōu)化

2.5.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)指標(biāo)

采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法對(duì)影響藥物釋放和漂浮性能的主要因素：HPMCK15M的用量（X1）和助漂劑CMS-Na的用量（X2）進(jìn)行2因素5水平優(yōu)化，選取各處方在2、6和12 h的累積釋放度為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別為15%～25%（2 h），45%～60%（6 h），≥90%（12 h）。具體因素和水平表見(jiàn)表1，試驗(yàn)安排和結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 因素水平表Table 1 Factors and levels of the experiment design

表2 試驗(yàn)安排表及因素指標(biāo)值Table 2 Experimental design and cumulative release of tablets determined at different time points

2.5.2 模型擬合

根據(jù)擬合優(yōu)度（r）和置信度（P）分別對(duì)線性（Q=b0+b1X1+b2X2）、交互項(xiàng)（Q=b0+ b1X1+b2X2+ b3X1X2）和二項(xiàng)式（Q=b0+b1X1+b2X2+b3X12+ b4X22+ b5X1X2）擬合方程判斷，以r為最大和P＜0.05作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，得到如下擬合方程：

結(jié)合主要因素的用量范圍和Design-Expert8.0軟件所給出的值，當(dāng)X1（HPMC K15M）=80 mg、X2（CMS-Na）=35 mg時(shí)制備漂浮片。結(jié)果見(jiàn)圖1、2。

圖1 Q2(A), Q6(B) 及Q1(C) 2對(duì)因素X1 和 X2的效應(yīng)面圖Fig. 1 Predicted response surface of Q2(A), Q6(B) and Q12(C) as a function of factor X1 and factor X2

圖2 處方優(yōu)化的重疊等高線圖Fig. 2 Overlay contour plot of optimized formulation

2.6 處方驗(yàn)證

優(yōu)化后的處方為：黃藤素為300 mg，HPMC K15M為 80 mg，CMS-Na 為35 mg，致孔劑PEG6000為15 mg，MCC為45 mg、硬脂酸鎂為5 mg。分別測(cè)定所制得的片劑的起漂時(shí)間（t1）、持續(xù)漂浮時(shí)間（tf）和釋放度，結(jié)果見(jiàn)表3。結(jié)果表明按星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化的處方在2、6、12 h的釋放度符合標(biāo)準(zhǔn)，該擬合方程的預(yù)測(cè)性良好。

表3 處方優(yōu)化驗(yàn)證結(jié)果（n=6）Table 3 The results of optimal formulation(n=6)

2.7 釋放機(jī)理研究

對(duì)優(yōu)化后的處方制得的胃漂浮片的釋放曲線按零級(jí)動(dòng)力學(xué)、一級(jí)動(dòng)力學(xué)、Ritger-Peppas方程、Higuchi方程和Peppas方程進(jìn)行擬合，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 漂浮片釋放曲線的擬合結(jié)果Table 4 The fitting results of dissolution curve of the gastric floating tablets

對(duì)表4中的結(jié)果分析可知，釋放度曲線與Ritger-Peppas方程擬合相關(guān)性最好，說(shuō)明本制劑的體外藥物釋放為非Fick擴(kuò)散，是擴(kuò)散和骨架溶蝕二者的結(jié)合。推測(cè)藥物可能的釋放過(guò)程為：在初期藥物釋放速率主要與藥物在凝膠層內(nèi)外的濃度差和凝膠層厚度有關(guān)，表現(xiàn)為以擴(kuò)散為主；后期隨著凝膠層的逐漸溶蝕，凝膠層濃度差變小，藥物釋放主要表現(xiàn)為以骨架溶蝕為主。

3 討論

a. 疾病的治療與藥物的劑型有重要的關(guān)系，藥物不同的劑型，其起效時(shí)間、作用部位、作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間等也不近相同。普通口服制劑在胃中停留時(shí)間有限，而制備成胃漂浮片后，藥物從骨架擴(kuò)散和溶蝕骨架而釋放，在胃內(nèi)的滯留時(shí)間長(zhǎng)。本文作者結(jié)合治療泌尿系統(tǒng)感染的特點(diǎn)和胃漂浮劑型的特點(diǎn)制備黃藤素胃漂浮緩釋片，以期能提高治療效果同時(shí)增加患者的順應(yīng)性。

b. 釋放度測(cè)定過(guò)程中，比較轉(zhuǎn)籃法和槳法的測(cè)定結(jié)果，所測(cè)定的累積釋放度槳法快于轉(zhuǎn)籃法，觀察測(cè)試后轉(zhuǎn)籃，由于片劑的漂浮性和HPMC水化后片劑黏附在轉(zhuǎn)籃上，阻礙片劑的釋放。

c. 胃漂浮制劑中常添加低密度疏水性物質(zhì)如高級(jí)醇、蠟質(zhì)、油類等為助漂劑，使漂浮片在水化膨脹之前即開(kāi)始漂浮。研究表明[4]：由于低密度疏水性物質(zhì)的存在會(huì)延長(zhǎng)食物的胃滯留時(shí)間和胃排空時(shí)間，影響吸收，可用交聯(lián)羧甲纖維素或羧甲淀粉鈉代替，以克服此類缺點(diǎn)。因此，本文作者使用羧甲淀粉鈉為胃漂浮片的助漂劑，同時(shí)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)由于片劑中加入了羧甲淀粉鈉使得片劑的硬度對(duì)藥物的釋放的影響大大的降低，分析可能的原因是處方中使用了CMS-Na，在片劑投入介質(zhì)中時(shí)吸水膨脹，體積增大，密度降低，釋放了壓片過(guò)程中的壓力。這與試驗(yàn)現(xiàn)象觀察相同，片劑投入釋放介質(zhì)后，體積增大，片劑膨脹起漂。同時(shí)羧甲淀粉鈉的用量不宜過(guò)大，過(guò)大會(huì)導(dǎo)致片劑表面沒(méi)有形成凝膠層就已經(jīng)發(fā)生了崩解，導(dǎo)致藥物的突釋。處方中以羧甲淀粉鈉為助漂劑，可以提高胃漂浮片劑的漂浮性能，同時(shí)降低片劑硬度的影響，這對(duì)胃漂浮片的實(shí)際生產(chǎn)具有意義。

[1] 楊小良, 謝麗莎, 龔志強(qiáng). 黃藤素的研究綜述[J]. 中國(guó)醫(yī)藥指南, 2009, 7(17): 42–44.

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[3] 黃循. 預(yù)防泌尿道感染的好方法[J]. 大眾衛(wèi)生報(bào), 2001, 11(6): 2–4.

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Formulation optimization of plamatine gastric-floating tablets by central composite design-respone surface methodology

WU Shui-jin1, MA Xin-ying1, ZHANG Mei-wei1, YANG Xu-yang2, FU Yan-yan2, WANG Zhong-yan2*
(1. School of Traditional Chinese Materia Medica, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo optimize the formulation of plamatine gastric floating tablets and study therelease mechanism from the optimized tablet. Methods The gastric floating tablets were prepared with HPMC K15M, as gel-matrix, and CMS-Na, as floating-assistant. The formulation was optimized by central composite design-response surface methodology. Release mechanism of drug from the tablets was investigated by equation fitting. Results Optimized formulation region of gastric floating tablets was found. The floating lag time was less than 1 min and the duration of floating was more than 12 h. Conclusion Central composite design-response surface methodology was successful in optimizing the preparation of tablets with accurate prediction and the gastric floating tablets had good floating and sustained release properties.

pharmaceutics; gastric-floating tablet; central composite design-response surface methodology; palmatine; HPMC K15M; CMS-Na

R 94

A

（2014）03–0097–06

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

2014–03–24

吳水金(1986-)，男(漢族)，福建龍巖人，碩士研究生，E-mail shuijinwu32@126.com; *通訊作者：王中彥(1965-)，男(漢族)，遼寧沈陽(yáng)人，副教授，博士，主要從事藥物制劑研究，Tel. 024–23986292, E-mail wangzhongyanlab@163.com。