扶正化瘀膠囊聯(lián)合派羅欣對(duì)丙型肝炎肝纖維化的干預(yù)作用研究*

黃利華，胡敏濤，姚上志，張 波，蒲云川，裴 豪

(無(wú)錫市第五人民醫(yī)院傳染科，江蘇無(wú)錫 214000)

肝纖維化是指肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過(guò)度增生與異常沉積所導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常改變的1種病理變化。形態(tài)上表現(xiàn)為肝竇毛細(xì)血管化與肝小葉內(nèi)纖維化;功能上可引起肝功能減退、門(mén)靜脈高壓等[1]。中醫(yī)學(xué)沒(méi)有肝纖維化這一病名，中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化的病機(jī)為正衰邪盛、本虛標(biāo)實(shí)。正衰為正氣不足，邪盛為濕熱毒亢盛;本虛為肝腎虧損，標(biāo)實(shí)為濕熱毒瘀互結(jié)，主要發(fā)生在肝積、肝癖、黃疸、瘕積、脅痛、臌脹等病變的過(guò)程中[2]，故其基本治法應(yīng)為“益氣養(yǎng)陰，活血化瘀”。扶正化瘀膠囊有活血祛瘀、益精養(yǎng)肝功效，正好針對(duì)慢性肝炎肝纖維化、肝硬化的“瘀血內(nèi)結(jié)、正氣虛弱”機(jī)理。迄今為止，尚未見(jiàn)到將扶正化瘀膠囊用于慢性丙型肝炎所致的肝纖維化及肝硬化治療中的研究，也未見(jiàn)到與干擾素聯(lián)用的報(bào)道。本研究即觀察扶正化瘀膠囊聯(lián)合派羅欣治療丙型肝炎肝纖維化的患者，觀察對(duì)肝纖維化的改善作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

入組65例，均來(lái)自本院感染科，基因型為1b，均符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)血清學(xué)和彩色多普勒超聲、CT診斷明確。排除混合感染甲、乙、戊型肝炎病毒及HIV病毒等感染，治療前6個(gè)月未接受其他抗病毒治療及免疫調(diào)節(jié)劑治療。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組35例，對(duì)照組30例，2組患者基本人口學(xué)特征見(jiàn)表1，2組在性別、年齡、病程等特征方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 2組患者基本人口學(xué)特征

1.2 治療方法

對(duì)照組采用派羅欣(上海羅氏制藥有限公司)180 ug/周聯(lián)合利巴韋林900 mg/d的標(biāo)準(zhǔn)治療，療程48周。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司，0.3 g/粒)，每次5粒，每日3次，療程48周。2組病例在一般護(hù)肝治療上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(給予肌苷、維生素C、甘草酸二胺膠囊等)。

1.3 觀察方法

2組患者均在治療前、結(jié)束后檢查以下項(xiàng)目:①肝功能;②血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo):PCⅢ(III型前膠原)、Ⅳ-C(Ⅳ型膠原)、LN(層黏連蛋白)、HA(透明質(zhì)酸酶);③肝脾B超檢查(門(mén)脈主干寬度、脾臟厚度、脾靜脈內(nèi)徑)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

顯效:癥狀和體征消失或明顯改善，肝功能恢復(fù)正常，血清纖維化指標(biāo)中HA下降60%以上，或PCⅢ、LN、Ⅳ-C中有2項(xiàng)指標(biāo)下降60%以上，門(mén)脈主干內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度明顯縮小;有效:癥狀及體征減輕或穩(wěn)定，肝功能好轉(zhuǎn)但未恢復(fù)正常，血清纖維化指標(biāo)中HA下降40%以上，或PCⅢ、LN、Ⅳ-C中有2項(xiàng)指標(biāo)下降40%以上，門(mén)脈主干內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟百度明顯縮小;無(wú)效:未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 有效率比較

表2顯示，48周療程結(jié)束后，治療組比對(duì)照組有效率明顯高，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

表2 治療組和對(duì)照組有效率比較

2.2 肝臟功能的變化。

治療48周后，2組與治療前比較ALT、AST和TBIL都有明顯降低(P＜0.05)，但對(duì)照組ALB沒(méi)有明顯改善，而治療組ALB明顯升高。治療48周后，治療組與對(duì)照組比較，治療組TBIL有明顯下降，ALB有明顯升高。

表3 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化(s)

表3 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化(s)

注:與本組治療前比較:*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較:△P＜0.05

對(duì)照組治療組治療前 治療后 治療前 治療后ALT(U/L)252.4±124.9 123.4±88.1* 258.8±118.6 118.3±75.2*AST(U/L)220.5± 89.1 121.3±71.7* 233.3± 95.7 109.4±78.8*TBIL(umol/L)118.1± 58.9 75.1±31.8* 123.4± 66.7 41.9±35.8＊△ALB(g/L)29.8± 16.3 31.9±18.6 28.4± 17.5 37.1±14.2＊△

2.3 血清肝纖維化指標(biāo)變化

治療48周后，對(duì)照組與治療前比較僅有PCⅢ和HA 2項(xiàng)指標(biāo)獲得改善(P＜0.05)，而治療組與治療前比較PCⅢ、Ⅳ-C、LN和HA 4項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善(P＜0.05)。更為重要的是，治療48周后，治療組肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)均比對(duì)照組低，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用扶正化瘀膠囊比派羅欣單獨(dú)應(yīng)用對(duì)肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)有更好的改善作用。

表4 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(s)

表4 2組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(s)

注:與本組治療前比較:*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較:△P＜0.05

對(duì)照組治療組治療前 治療后 治療前 治療后PCⅢ(ng/mL)249.8±60.8 212.7±60.2* 260.7±63.9 130.5±40.7＊△Ⅳ-C(ng/mL)221.7±48.1 198.1±50.9 233.9±44.1 150.4±49.1＊△LN(ng/mL)189.3±66.5 160.5±48.8 190.3±58.2 89.1±42.7＊△HA(ng/mL)298.3±144.1 159.1±65.1* 288.2±156.4 70.2±44.8＊△

2.4 2組患者治療前后肝脾彩色B超檢測(cè)情況

治療48周后，對(duì)照組與治療前比較，僅門(mén)靜脈直徑指標(biāo)獲得改善，而治療組門(mén)靜脈直徑、脾臟厚度和脾靜脈內(nèi)徑均有明顯改善(P＜0.05)。但治療48周后，治療組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表5 2組患者治療前后肝脾影像學(xué)(B超)指標(biāo)比較(s)

表5 2組患者治療前后肝脾影像學(xué)(B超)指標(biāo)比較(s)

注:與本組治療前比較:*P＜0.05

對(duì)照組治療組治療前 治療后 治療前 治療后門(mén)靜脈直徑(cm)13.4±2.1 11.8±1.5* 13.2±1.8 11.5±1.6*脾 臟 厚 度(cm)44.7±9.6 40.8±8.6 45.2±8.7 38.8±7.7*脾靜脈內(nèi)徑(cm)10.5±1.5 9.8±1.4 10.6±1.8 8.7±0.9*

3 討論

肝纖維化是慢性肝損傷的后果，是一種可逆性的創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程，與肝臟炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞再生共同構(gòu)成機(jī)體抗損傷反應(yīng)，其中丙型肝炎是造成肝纖維化的重要原因之一。研究表明，有20% ～25%的丙肝患者最終發(fā)展成肝硬化[3]。慢性丙型肝炎肝纖維化的主要病理機(jī)制是由于HCV病毒復(fù)制誘發(fā)機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答，對(duì)肝細(xì)胞造成免疫損傷，肝臟持續(xù)不斷地進(jìn)行損傷和修復(fù)所導(dǎo)致。派羅欣聯(lián)合利巴韋林治療丙型肝炎已經(jīng)成為國(guó)際指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4，5]。Fried 等研究，PegIFNa-2a 與 RBV 聯(lián)用基因 I型患者的 EVR達(dá)到 69%，SVR達(dá)到56%[6]，IFN對(duì)肝纖維化或早期肝硬化(進(jìn)展性肝病)的治療有相當(dāng)重要的意義，因?yàn)榍宄《灸軌蚋纳蒲装Y、抑制病變進(jìn)展，甚至可以使肝纖維化程度減輕[7，8]，防止發(fā)展成為晚期肝硬化及肝細(xì)胞癌[9]。在本研究中，我們也觀察到用派羅欣和RBV聯(lián)合使用也能夠明顯改善肝臟損傷，減輕肝纖維化程度。

從中醫(yī)辨證來(lái)看，肝纖維化病機(jī)關(guān)鍵是濕熱毒郁結(jié)、肝脾腎損傷。血瘀是主要起因，濕熱瘀毒難盡是持續(xù)因素，正氣虛弱是內(nèi)因和轉(zhuǎn)歸，肝絡(luò)瘀阻是病理基礎(chǔ)，肝腎陰虛乃至肝脾腎損傷是演變結(jié)果[10]。臨床治療多以益氣化瘀、活血化痰、扶正化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)或滋補(bǔ)肝腎為主。對(duì)于丙型肝炎肝纖維化來(lái)說(shuō)，抗病毒治療是其根本，臨床以“抗病毒、增免疫、保肝護(hù)肝、抗纖維化”為基本目的和治療原則。中醫(yī)藥治療肝纖維化以病機(jī)為基礎(chǔ)，辨證施治，治則以活血化瘀為基礎(chǔ)，辨證滋補(bǔ)肝腎或溫補(bǔ)脾腎。扶正化瘀膠囊為純中藥復(fù)方制劑，其中的桃仁有活血化瘀功效;丹參既可助桃仁活血化瘀，又有涼血養(yǎng)血之功;冬蟲(chóng)夏草(采用蟲(chóng)草菌絲)補(bǔ)虛損、益精氣，為扶正補(bǔ)虛之要藥;七葉膽(絞股藍(lán))有清熱解毒補(bǔ)虛作用;松花粉補(bǔ)虛損、入肝經(jīng);五味子酸味入肝，為引經(jīng)藥，用于肝纖維化屬“瘀血阻絡(luò)，肝腎有足”證者，癥見(jiàn)脅下痞塊、脅肋疼痛、面色晦暗，或見(jiàn)赤縷紅斑、腰膝酸軟、疲倦乏力、頭暈?zāi)繚?、舌質(zhì)暗紅或有瘀斑、苔薄或微黃、脈弦細(xì)。扶正化瘀膠囊已經(jīng)廣泛應(yīng)用于乙型肝炎肝纖維化的治療，且療效確切[11，12]。但迄今為止還沒(méi)有扶正化瘀膠囊用于丙型肝炎肝纖維化的研究報(bào)道。本研究顯示，對(duì)丙型肝炎肝纖維化患者進(jìn)行派羅欣抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正化瘀膠囊，與單用派羅欣抗病毒治療比較有更為明顯的改善肝臟功能和改善肝纖維化的作用。

[1]Schuppan D，Afdhal NH.Liver cirrhosisM[J].Lancet，2008，371(9615):838-851.

[2]牛建昭.器官纖維化基礎(chǔ)及中醫(yī)藥防治[J].北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:205-207，233-249.

[3]Rodger AJ，Roberts S，Lanigan A，et al.Assessment of longterm outcomes of community-acquired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971 ～ 1975[J].Hepatology，2000，32:582-587.

[4]Ghany MG， Strader DB， Thomas DL， etal. Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C:an update[J].Hepatology，2009，49(4):1335-1374.

[5]European Association of the Study of the Liver，2011 European Association of the Study of the Liver hepatitis C virus clinical practice guidelines[J].Liver Int，2012，32(1):2-8.

[6]Fried MW，Shiffman ML，Reddy KR，et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2002，347(13):975-982.

[7]Shiratori Y， ImazekiF， Moriyama M， etal. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy[J].Ann Intern Med，2000，132(7):517-524.

[8]Sobesky R，Mathurin P，Charlotte F，et al.Modeling the impact of interferon alpha treatment on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C:a dynamic view.The Multivirc Group[J].Gastroenterology，1999，116(2):378-386.

[9]Yoshida H，Shiratori Y，Moriyama M，et al.Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma:national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan.IHIT Study Group.Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy[J].Ann Intern Med，1999，131(3):174-181.

[10]姜星火，趙紅兵.對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化病因病理的認(rèn)識(shí)[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6(32):112.

[11]龔亞華，陳建杰，薛建華，等.恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化28例[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2010，20(2):119-120.

[12]余燕青，周權(quán)，馮德云.扶正化瘀膠囊聯(lián)合核苷類抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎的 meta分析[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2012，21(1):24-28.