青島地區(qū)缺血性卒中患者抗血小板治療現(xiàn)況及影響因素分析

張雪萍 陳顏強(qiáng) 白洪忠 王新 邢成名

循證醫(yī)學(xué)證明抗血小板聚集藥物是缺血性卒中急性期治療和二級(jí)預(yù)防的有效藥物之一［1，2］。但臨床工作當(dāng)中，抗血小板藥物的應(yīng)用情況，目前研究較少。為了解青島地區(qū)不同級(jí)別醫(yī)院抗血小板藥物在治療急性缺血性卒中的應(yīng)用情況，并分析其影響因素。作者對(duì)2008年6月至2011年10月就診于青島地區(qū)市、縣、鄉(xiāng)13家醫(yī)院神經(jīng)科住院的急性卒中患者進(jìn)行了針對(duì)性調(diào)查。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 研究對(duì)象來自2008年6月至2011年10月連續(xù)就診于青島地區(qū)市、縣、鄉(xiāng)13家醫(yī)院神經(jīng)科(鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院為內(nèi)科)住院的急性卒中患者。診斷標(biāo)準(zhǔn):年齡在18歲以上，均符合1996年全國(guó)腦血管病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，并經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):出血性卒中、資料不完善者排除。

1.2 研究方法

1.2.1 研究?jī)?nèi)容:制定統(tǒng)一的青島市缺血性卒中診治現(xiàn)狀調(diào)查表，內(nèi)容包括醫(yī)院級(jí)別、患者的一般人口學(xué)資料、危險(xiǎn)因素、就診時(shí)國(guó)立衛(wèi)生研究所中風(fēng)量表(National institute of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分［4］、住院期間抗血小板藥物應(yīng)用情況等項(xiàng)內(nèi)容。

1.2.2 研究分組:按醫(yī)院級(jí)別分為市級(jí)醫(yī)院、縣級(jí)醫(yī)院、鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院3個(gè)級(jí)別;按是否應(yīng)用抗血小板藥物分為抗血小板藥物組和未用藥組，抗血小板藥物組進(jìn)一步按用藥種類和方法不同分為單用阿司匹林組、單用氯吡格雷組、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組(聯(lián)合抗血小板治療組)。按患者年齡大小分為中青年組(＜60歲)、老年組(60～80歲)、高齡組(＞80歲)。按NIHSS高低分為病情輕(NIHSS:0～2)、中(NIHSS:3～6)、重(NIHSS:＞7)3 組［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，影響因素應(yīng)用單因素和多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集病例816例，出血性卒中130例排除，2例因表格錄入不完整排除，實(shí)際調(diào)查缺血性卒中患者684例，其中短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者7.4%(51 例)，腦栓塞 5.5%(38 例)。男性 55.6%(381 例)，平均年齡(66.8 ±12.5)歲，平均 NIHSS(5.8±6.2)。其中市級(jí)醫(yī)院為46.4%(317例)，縣級(jí)醫(yī)院41.3%(283 例)，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院12.2%(84 例)。

2.2 缺血性卒中患者抗血小板藥物組和未用藥組對(duì)比 684例缺血性卒中患者，抗血小板藥物組患者90.5%(620 例)，未用藥組患者9.5%(64 例)。

2.3 抗血小板藥物組和未用藥組影響因素單因素分析

2.3.1 醫(yī)院級(jí)別:市級(jí)醫(yī)院抗血小板藥物組患者93.7%(297例)，縣級(jí)醫(yī)院抗血小板藥物組患者91.1%(258例)，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院抗血小板藥物組患者77.4%(65例)。市級(jí)醫(yī)院的缺血性卒中患者應(yīng)用抗血小板藥物的比率最高，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院最低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=13.157，P=0.000)。見圖1、表 2。

圖1 青島市、縣、鄉(xiāng)級(jí)醫(yī)院抗血小板藥物應(yīng)用比率

2.3.2 一般人口學(xué)因素比較:抗血小板藥物組患者年齡(66.5 ±12.5)歲低于未用藥組(69.1 ±13.0)歲。其中老年(60～80歲)患者抗血小板藥物應(yīng)用比率高(2組之比分別為58.1%、45.3%)，高齡(80歲以上)患者未用藥比率高(2組之比分別為 15.0%和28.1%)。見表2。

表2 是否用抗血小板藥物單因素分析 例(%)

2.3.3 患者危險(xiǎn)因素比較:抗血小板藥物組患者合并高脂血癥的比率高(2組之比分別為 39.7%、26.6%)。見表2。

2.3.4 患者病情嚴(yán)重程度比較:抗血小板藥物組患者的NIHSS低于未用藥組(2組分別為5.42±5.96、8.14 ±8.71)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

2.3.5 患者合用其他藥物比較:抗血小板藥物組患者多合用抗凝藥(華法令、肝素、低分子肝素)，最常用的是低分子肝素。但是，未用抗血小板藥物組患者應(yīng)用華法令的比率高(2組之比分別為4.7%、1.0%)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，本研究共收集房顫患者50例，18%(9例)的患者應(yīng)用了華法令(6例患者合用了抗血小板藥物)，未用華法令的患者41例，98%(40例)應(yīng)用了抗血小板藥物。在治療合并癥方面，抗血小板藥物組患者合用調(diào)脂藥的比率高(2組之比分別為61.4%、14.1%)。

2.4 抗血小板藥物組和未用藥組影響因素多因素分析 多因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院級(jí)別，患者不同的年齡組、合并糖尿病，以及抗凝劑、調(diào)脂藥的應(yīng)用情況對(duì)抗血小板藥物的應(yīng)用均有顯著性影響。而患者的平均年齡、既往高脂血癥病史、吸煙史、病情嚴(yán)重程度、應(yīng)用中藥制劑方面對(duì)抗血小板藥物的應(yīng)用無顯著性影響。住院期間應(yīng)用調(diào)脂藥的患者最明顯，其應(yīng)用抗血小板藥物的比率是沒有用調(diào)脂藥的患者的7倍多。用抗凝劑的患者，合用抗血小板藥物的比率是沒有用抗凝劑的患者的3倍。另外醫(yī)院級(jí)別越高、年齡組越低，患者越有可能應(yīng)用抗血小板藥物(OR分別為0.517、0.467)?；颊邿o糖尿病病史，應(yīng)用抗血小板藥物的可能性也較大。見表3。

表3 是否用抗血小板多因素logitic回歸分析

2.5 不同種類抗血小板藥物應(yīng)用情況對(duì)比

2.5.1 620例缺血性卒中患者應(yīng)用了抗血小板藥，根據(jù)應(yīng)用抗血小板藥物的種類和方法分為單用阿司匹林組、單用氯吡格雷組、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組，其中單用阿司匹林組分別為86.8%(538例)、單用氯吡格雷組4.8%(30 例)、兩者聯(lián)合組 8.5%(53 例)。見圖2。

圖2 抗血小板藥物應(yīng)用分組

2.5.2 青島地區(qū)市、縣、鄉(xiāng)3個(gè)級(jí)別醫(yī)院應(yīng)用抗血小板藥物應(yīng)用分組情況:市級(jí)醫(yī)院患者應(yīng)用抗血小板藥物297例，單用阿司匹林組、單用氯吡格雷組、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組分別為74.4%(221例)、9.8%(29例)、15.8%(47例)?？h級(jí)醫(yī)院患者應(yīng)用抗血小板藥物258例，絕大多數(shù)是阿司匹林［97.8%(252例)］，單用氯吡格雷、聯(lián)合抗血小板治療的比率低［0.4%(1例)、1.9%(5例)］。鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院患者應(yīng)用抗血小板藥物65例均為單用阿司匹林。見圖3。

圖3 市、縣、鄉(xiāng)3級(jí)醫(yī)院抗血小板藥物應(yīng)用分組

2.5.3 抗血小板藥物各組對(duì)比:醫(yī)院級(jí)別，患者的一般人口學(xué)因素，3組抗血小板藥物之間比較無顯著性差異;用抗血小板藥物的各組患者之間危險(xiǎn)因素比較既往有冠心病史、動(dòng)脈支架手術(shù)史的患者單用氯吡格雷的比率高，卒中史的患者應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的比率高，單用阿司匹林的比率低(統(tǒng)計(jì)值分別為F冠心病 =7.554，P=0.001;F 動(dòng)脈支架 =8.114，P=0.000;F 卒中 =10.847，P=0.000)?；颊吒哐獕菏贰⑻悄虿∈?、高脂血癥史、吸煙、飲酒史、房顫史對(duì)抗血小板藥物種類的選擇無顯著性影響。見表4。

2.5.3.1 阿司匹林禁忌癥:患者合并有阿司匹林應(yīng)用禁忌癥(消化性潰瘍史、大出血史、胃部疾病史)時(shí)，單用氯吡格雷的比率最高，單用阿司匹林的比率最低(F=3.990，P=0.019)。

2.5.3.2 病情嚴(yán)重程度:聯(lián)合抗血小板治療組的患者NIHSS最低，單用阿司匹林組 NIHSS最高(F=9.841，P=0.000)。其中輕癥患者(NIHSS:0 ～2)單用阿司匹林的比率最低，單用氯吡格雷次之、聯(lián)合抗血小板治療的比率高(3組比率分別為:38.7%、50%、63.4%)。而重癥患者(NIHSS＞7)在3組中比率相反。3組比率分別為:33.3%、23.3%、17.3%。3 組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

表4 抗血小板藥物各組特點(diǎn)

2.5.3.3 患者合用其他藥物比較:合用抗凝劑比較，單用阿司匹林組患者，合用抗凝劑(華法令、肝素、低分子肝素)的比率最高，聯(lián)合抗血小板治療組比率最低(F=7.037，P=0.001);合并癥用藥比較，單用氯吡格雷組的患者合用降壓藥的比率最高(F=5.587，P=0.003)，聯(lián)合抗血小板治療組的患者合用調(diào)脂藥的比率最高(F=12.444，P=0.000);合用抑酸劑比較，單用阿司匹林組合用抑酸劑的比率最低，單用氯吡格雷組合用的比率最高(F=8.765，P=0.000);合用降糖藥和活血化瘀的中藥在3組抗血小板藥物組中應(yīng)用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

抗血小板藥物被廣泛用于防治卒中、冠心病、血栓性疾病。大量的研究奠定了抗血小板治療在缺血性卒中防治中的基石地位，新近的抗栓試驗(yàn)協(xié)作組匯總分析顯示，規(guī)范應(yīng)用阿司匹林使腦卒中高?；颊叩姆侵滤佬宰渲邪l(fā)病率減少1/4，血管性死亡減少1/6［6］。因此預(yù)防非心源性缺血性卒中或TIA，推薦使用抗血小板藥物，降低再發(fā)卒中和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)青島地區(qū)90.5%急性缺血性卒中患者住院期間應(yīng)用抗血小板藥物，這充分說明在臨床工作中抗血小板藥物已經(jīng)廣泛用于防治卒中。就本地區(qū)市、縣、鄉(xiāng)3個(gè)級(jí)別醫(yī)院比較，市級(jí)醫(yī)院患者應(yīng)用抗血小板藥物的比率最高(93.7%)，縣級(jí)醫(yī)院次之(91.1%)，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院比率最低(77.4%)。分析原因可能為市級(jí)醫(yī)院的神經(jīng)科醫(yī)生多能掌握卒中治療的新進(jìn)展，規(guī)范的使用抗血小板藥物。而基層鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院由于沒有專門的神經(jīng)科，醫(yī)務(wù)人員多為全科醫(yī)生，因此對(duì)抗血小板藥物的應(yīng)用不規(guī)范化。因此，我們建議對(duì)基層醫(yī)院醫(yī)生進(jìn)行多種形式的卒中規(guī)范化治療再教育，及時(shí)了解最新的卒中防治指南。

3.1 影響抗血小板藥物應(yīng)用的因素

3.1.1 抗血小板藥物組患者年齡(66.5±12.5)歲低于未用藥組(69.1±13.0)歲。3個(gè)年齡組比較，高齡的(80歲以上)卒中患者未用藥比率高(2組之比分別為15.0%和28.1%)。這可能由于抗血小板藥物有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的副作用，特別是阿司匹林有增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于80歲以上的高齡的卒中患者，抗血小板藥物有慎用傾向。

3.1.2 患者危險(xiǎn)因素:本研究發(fā)現(xiàn)合并高脂血癥的卒中患者應(yīng)用抗血小板藥物的比率高，因?yàn)楦咧Y是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)，并且兩者與冠心病、卒中的關(guān)系已在很多研究中闡明，神經(jīng)科醫(yī)生對(duì)此非常熟悉，因此這部分患者住院治療時(shí)更能引起神經(jīng)科醫(yī)生的注意，加用抗血小板藥物。

合并糖尿病的卒中患者應(yīng)用抗血小板藥物的比率低，因?yàn)樵诒狙芯恐校从每寡“逅幬锏奶悄虿』颊咧?，重癥患者的比率［46%(11例)］高于用抗血小板藥物的糖尿病患者［38%(62例)］，這部分重癥患者多伴有意識(shí)不清、進(jìn)食困難，并且多需要預(yù)防消化道潰瘍，因此抗血小板藥物應(yīng)用受限。

3.1.3 病情嚴(yán)重程度:本研究中，病情嚴(yán)重的患者(NIHSS＞7)用抗血小板藥物的比率低，輕癥患者(NIHSS＜3)用藥比率高。因?yàn)橹匕Y的卒中患者伴有昏迷、置入胃管/嚴(yán)重的飲水嗆咳、使用抑酸劑預(yù)防消化道出血的比率明顯高于輕癥患者，而本地區(qū)應(yīng)用的抗血小板藥物為阿司匹林和氯吡格雷，這兩種藥均為口服制劑，昏迷和嚴(yán)重飲水嗆咳的卒中患者由于不能正常進(jìn)食，因此用藥受限。并且重癥患者出現(xiàn)消化道出血等并發(fā)癥的幾率大，臨床上多需要加用抑酸劑來預(yù)防，但是阿司匹林具有增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的不良反應(yīng)，因此有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的患者在使用抗血小板藥物時(shí)會(huì)比較謹(jǐn)慎。

3.1.4 合并用藥:本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗血小板藥物的患者同時(shí)合用調(diào)脂藥的比率高于不用抗血小板藥物的患者。因?yàn)榭寡“逯委煹耐瑫r(shí)進(jìn)行規(guī)范化調(diào)脂治療，是對(duì)缺血性卒中的系統(tǒng)性治療。因此，臨床工作中治療缺血性卒中，給予抗血小板藥物的同時(shí)多合用調(diào)脂藥?？寡“逅幬锝M的患者多合用抗凝劑，主要是低分子肝素［39.8%(247例)］，合用的比率遠(yuǎn)高于未用抗血小板藥組［10.9%(7例)］。抗凝治療主要目的是防止血栓進(jìn)展，預(yù)防復(fù)發(fā)，病預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生，但是目前抗凝療法的有效性和安全性仍有爭(zhēng)議。

有研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀的中藥有抗血小板聚集的作用，因此青島地區(qū)缺血性卒中患者應(yīng)用抗血小板藥物的同時(shí)多加用活血化瘀的中藥，以增強(qiáng)抗血小板的作用。這種用法在本地區(qū)比較普遍，但是此類中藥缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有效性有待進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

3.2 不同種類抗血小板藥物的應(yīng)用情況 青島地區(qū)常用的抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷。本研究發(fā)現(xiàn)青島地區(qū)缺血性卒中患者應(yīng)用的抗血小板藥物主要是阿司匹林(86.8%)，與香港地區(qū)研究相似［7］。在所有應(yīng)用抗血小板藥物的患者中，市級(jí)醫(yī)院應(yīng)用阿司匹林的比率較低，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院比率最高，縣級(jí)醫(yī)院居中(市、縣、鄉(xiāng)比率分別為 74.4%、97.8%、100%)。阿司匹林作為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的一線用藥，療效顯著，價(jià)格低廉，在臨床上應(yīng)用最廣泛。

本研究發(fā)現(xiàn)單用氯吡格雷的患者的比率低(4.8%)，低于香港地區(qū)的研究［7］。市級(jí)醫(yī)院?jiǎn)斡寐冗粮窭椎谋嚷瘦^高，縣級(jí)醫(yī)院低，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院無(市縣鄉(xiāng)醫(yī)院分別為9.8%、0.4%、0)。這可能因?yàn)槁冗粮窭椎膬r(jià)格過高而限制了它在縣鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院的應(yīng)用。氯吡格雷作為另一種常用的抗血小板藥物，可選擇性的與血小板表面的腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的ADP受體結(jié)合，抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物誘導(dǎo)的血小板聚集，而發(fā)揮抗血小板聚集作用。2008AHA/ASA發(fā)表了預(yù)防缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作再發(fā)卒中的最新建議中，氯吡格雷和阿司匹林均作為預(yù)防缺血性卒中的首選藥。由于價(jià)格過高，目前氯吡格雷多用于在阿司匹林不能耐受或者過敏的患者。同樣本研究發(fā)現(xiàn)，合并阿司匹林禁忌癥的卒中患者單用氯吡格雷的比率最高(6.7%)。另外CURE研究證實(shí)，氯吡格雷能使心血管死亡、心肌梗死和腦卒中的發(fā)生危險(xiǎn)降低20%［8］。因此本研究發(fā)現(xiàn)合并冠心病、動(dòng)脈支架、合用降壓藥的卒中患者，應(yīng)用氯吡格雷的比率高。

本研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的比率為8.5%，高于香港地區(qū)的研究［7］。本地區(qū)市、縣、鄉(xiāng)3個(gè)級(jí)別醫(yī)院比較，市級(jí)醫(yī)院聯(lián)合用藥的比率最高(15.8%)，縣級(jí)醫(yī)院較低(1.9%)，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院無聯(lián)合用藥。聯(lián)合抗血小板治療組的患者，既往卒中史、合用調(diào)脂藥的比率高。研究證實(shí)阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用增加出血危險(xiǎn)，故不常規(guī)推薦用于缺血性腦卒中或TIA患者，除非合并特殊適應(yīng)證(如血管內(nèi)支架置入或急性冠脈綜合征)。但是本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗血小板治療組與其他兩組比較，患者合并特殊適應(yīng)癥(血管內(nèi)支架、冠心病史)的比率無明顯差異，因此缺血性卒中的聯(lián)合抗血小板治療的缺乏足夠的證據(jù)支持，其安全性和有效性，有待更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)。

同樣本研究發(fā)現(xiàn)單用阿司匹林、單用氯吡格雷的2組患者平均 NIHSS 高(分別為 5.65 ±5.9、5.10 ±6.1)，并且單用該兩種抗血小板藥物的患者中重癥的比率高(2組分別為33.3%、23.3%)，而聯(lián)合抗血小板治療組的患者平均 NIHSS低(3.28±5.6)，分析原因，首先單用該兩種抗血小板藥物均可作為預(yù)防缺血性卒中的首選，聯(lián)合應(yīng)用不能增加抗血小板作用，因此缺血性卒中患者不推薦聯(lián)用，并且聯(lián)用抗血小板藥物使患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此重癥的患者更不宜聯(lián)合用藥。其次，部分聯(lián)合用藥的患者伴有動(dòng)脈支架或冠心病合并房顫，因此這部分患者聯(lián)用抗血小板藥物并不是因?yàn)樽渲校且驗(yàn)楹喜⑻厥獾倪m應(yīng)癥。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗血小板藥物的患者多合用抗凝劑(40.8%)，單用阿司匹林組患者合用抗凝劑的比率最高(45.9%)，抗凝劑種類主要是低分子肝素。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組合用抗凝劑的比率最低(32.7%)?？鼓委煂?duì)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中和腦栓塞有效，對(duì)中重度卒中患者不推薦使用，并且增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此在臨床工作中需要注意。

單用氯吡格雷的患者應(yīng)用抑酸藥的比率高(16.7%)，單用阿司匹林的比率低(4.3%)。因?yàn)閼?yīng)用抑酸藥的卒中患者主要是預(yù)防消化道出血，而阿司匹林能增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，患者有消化道出血傾向時(shí)，盡量避免用阿司匹林。

總之，青島地區(qū)絕大多數(shù)缺血性卒中患者應(yīng)用抗血小板藥物，應(yīng)用抗血小板藥物的患者多合用調(diào)脂藥、抗凝劑。未用抗血小板藥物的患者多為高齡(＞80歲)、重癥(NIHSS＞7)。

青島地區(qū)應(yīng)用的抗血小板藥物主要是阿司匹林，卒中患者合并阿司匹林禁忌癥、冠心病、動(dòng)脈支架術(shù)后，多應(yīng)用氯吡格雷。應(yīng)用聯(lián)合抗血小板治療的患者多為市級(jí)醫(yī)院的卒中患者，聯(lián)合抗血小板治療的證據(jù)不足。阿司匹林聯(lián)合抗凝劑的情況較普遍，出血風(fēng)險(xiǎn)增加應(yīng)當(dāng)注意。

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