真性紅細(xì)胞增多癥1 例診治20 年回顧

周瑤 鄢小燕

真性紅細(xì)胞增多癥是（polycythemia vera，PV）是一種原因不明的慢性骨髓增生性疾病，其特點(diǎn)是紅細(xì)胞數(shù)量升高，全血容量絕對(duì)增多，常伴有白細(xì)胞和血小板的增多，血液粘滯度高，容易導(dǎo)致血栓形成和梗死。

1 病例資料

患者，男，76 歲，退休干部。主訴：乏力、心慌4～5 d，要求查血常規(guī)?，F(xiàn)病史：患者回憶自己四十多歲時(shí)即有面色口唇紅潤(rùn)，“身體很好”；患者45～55 歲表現(xiàn)為心慌不適，勞累后加重，血壓一直處于120/80 mmHg左右；1993 年7 月10 日主訴“胸閉3～4 d，不咳”，胸透無(wú)異常，心電圖提示大致正常，15 日再次心電圖提示“急性前壁心肌勞損”，診斷為“冠心?。ㄐ慕g痛）、急性廣泛前壁心?！笔杖朐?；1993 年10 月25 日因冠心病再次住院發(fā)現(xiàn)“室壁瘤形成”；之后數(shù)年，一直以冠心病診治；1999 年2 月25 日，因“尿崩癥”住院，行血象檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)：RBC：9.65×1012/L，Hb：219 g/L，WBC：23.5×109g/L，PLT：737×109g/L，始有診斷真性紅細(xì)胞增多癥，并給予放血療法和滴注“環(huán)磷酰胺”；2000 年8 月31日體檢發(fā)現(xiàn)有脾臟腫大；2002 年8 月13 日行骨髓穿刺做涂片檢查，結(jié)果骨髓增生活躍，?！眉t=2.5∶1，診斷為真性紅細(xì)胞增多癥；2005 年1 月11 日華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血象檢驗(yàn)紅細(xì)胞（RBC）7.41×1012/L，Hb：171 g/L，WBC：25.71×109/L，PLT：636×109/L，同時(shí)骨髓檢查（如圖1）：骨髓增生明顯活躍，粒∶紅=4.36∶1，診斷為“骨髓增生癥”，檢查融合染色體時(shí)發(fā)現(xiàn)有E2 A/HLF陽(yáng)性（如圖2）；1 月20 日開(kāi)始使用羥基脲治療；之后數(shù)年，按白細(xì)胞計(jì)數(shù)服用羥基脲（按白細(xì)胞數(shù)5～10×109/L服0.5 g，11～15×109/L服1 g，16～20×109/L服1.5 g，＞20×109/L服2 g）；使用過(guò)程中每周檢查1 次血常規(guī)，結(jié)果顯示白細(xì)胞和血小板數(shù)量常居高不下，而紅細(xì)胞及血紅蛋白出現(xiàn)持續(xù)下降，最低紅細(xì)胞數(shù)1.51×1012/L，血紅蛋白64 g/L（2011 年11 月23 日），多次輸紅細(xì)胞治療。

患者無(wú)煙酒嗜好，飲食、大小便、睡眠均正常。體檢：血壓130/80 mmHg，脈搏88 次/min，呼吸22 次/min，體溫36.5℃。清志清晰，活動(dòng)自如，查體合作。頭發(fā)花白，面部及前臂皮膚有少量淺色老年斑，面色稍蒼黃，面頰及口唇無(wú)青紫。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未及干濕性啰音。心音有力，心律不齊，偶及早搏。腹軟，肝肋下未觸及，脾觸及肋下約10 cm，未過(guò)中線。下肢無(wú)水腫，余可。

診斷及依據(jù)[1]：(1)真性紅細(xì)胞增多癥：①紅細(xì)胞＞正常平均值25%，Hb＞185 g/L；②脾大；③E2 A/HLF融合基因陽(yáng)性；④血小板＞400×109/L；⑤白細(xì)胞＞12 G/L；⑥骨髓涂片示全血細(xì)胞增生活躍；⑦排除繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，如慢性缺氧、吸煙、腎囊腫、腎動(dòng)脈狹窄等[2]。(2)冠心?。孩倩颊咦?0 世紀(jì)80 年代開(kāi)始有心律不齊，1993 年7 月15 日，心電圖提示急性前壁心肌損傷，即住院治療；②同年10 月發(fā)現(xiàn)室壁瘤形成；③既往史中可能存在真性紅細(xì)胞增多癥。(3)中度貧血見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 骨髓像

圖2 融合基因分子生物學(xué)檢查

2 討論

真性紅細(xì)胞增多癥是以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增生性疾病，90%～95%患者均可發(fā)現(xiàn)JAK2 V 617 F基因突變[3][4]。中老年發(fā)病，男性多見(jiàn)。血小板增多時(shí)，容易發(fā)生血栓形成和梗死，本病例即以首發(fā)心肌梗死，而且數(shù)年后才注意到患者患有真性紅細(xì)胞增多癥。

本病突出表現(xiàn)為皮膚黏膜顯著紅紫，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖、頸部和四肢末端為甚。病程分為：(1)紅細(xì)胞及血紅蛋白增多期；(2)骨髓纖維化期；(3)貧血期。

2.1 心肌梗死可能成為真性紅細(xì)胞增多癥的首發(fā)疾病。患者1993 年患冠心病，回顧主要原因，應(yīng)為真性紅細(xì)胞增多癥導(dǎo)致血小板升高。而患者血小板最高時(shí)可達(dá)1302×109/L，成為首要危險(xiǎn)因素[5]。

2.2 尿崩癥可以由真性紅細(xì)胞增多癥發(fā)展而來(lái)。真性紅細(xì)胞增多癥引起血液粘滯度、滲透壓增加可能導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)垂體的功能紊亂，從而引發(fā)繼發(fā)性尿崩癥。

2.3 真性紅細(xì)胞增多癥的治療方案應(yīng)因人而異。患者開(kāi)始診斷本病后，使用放血療法和靜脈使用環(huán)磷酰胺，效果不佳。放血療法可能存在的問(wèn)題是：(1)引起血小板、白細(xì)胞反彈性升高；(2)加重缺鐵；(3)老年性患者放血療法可能引發(fā)血栓形成。羥基脲做為一種核糖核酸酶還原酶抑制劑可以長(zhǎng)期間斷使用。環(huán)磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥等不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，放射性核素磷（32P）易引起白血病，建議不用。還可使用α-干擾素[6]。本例患者在治療中，先使用過(guò)6 年放血療法[7]、環(huán)磷酰胺，但后期使用的還是羥基脲，已經(jīng)應(yīng)用7 年。下面選取兩個(gè)時(shí)間段應(yīng)用羥基脲治療的血象特點(diǎn)。羥基脲劑量大小對(duì)白細(xì)胞、血小板的影響顯著，而對(duì)紅細(xì)胞影響平穩(wěn)，到后期，羥基脲對(duì)白細(xì)胞和血小板的增長(zhǎng)無(wú)法有效控制，而對(duì)紅細(xì)胞的抑制是持續(xù)的，加上骨髓纖維化，導(dǎo)致重度貧血，需要輸紅細(xì)胞治療（如圖3）。國(guó)內(nèi)外現(xiàn)始用阿那格雷（Agrylin）抑制血小板成熟和聚集[8]。酪氨酸蛋白激酶抑制劑ruxolitinib (Jakafi)也開(kāi)始用于治療PV[9]

圖3 羥基脲應(yīng)用與血象變化曲線圖

2.4 預(yù)后 真性紅細(xì)胞增多癥的預(yù)后和發(fā)展差異很大，如果發(fā)生出血、血栓，即易引發(fā)中風(fēng)、心梗，死亡的可能性較大，因此在這一方面要積極預(yù)防，監(jiān)測(cè)血小板數(shù)量和抗凝血治療。發(fā)展成白血病的幾率較小。目前從患者的治療結(jié)果看，紅系得到過(guò)度抑制，而粒系、聚合系仍然居高不下，引發(fā)的貧血問(wèn)題和高血小板，加上年齡較大，危險(xiǎn)性更大[10]。

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