伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的臨床研究

曹玉娟 王德林 劉承偉 杜 芳 郝龍英 曹 鳳 李偉偉 趙 聰

隨著人類(lèi)飲食結(jié)構(gòu)的改變，特別是高蛋白、高脂飲食在飲食結(jié)構(gòu)中的比例升高，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）已經(jīng)成為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一［1］。而目前在我國(guó)成為此類(lèi)腫瘤的高發(fā)人群，特別是近幾年，隨著工業(yè)化進(jìn)程的加快，人民生活水平提高，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率在我國(guó)逐年上升，占全部惡性腫瘤的10%～15%，死亡率在所有惡性腫瘤中居第4位［2］。出現(xiàn)器官轉(zhuǎn)移是引起晚期結(jié)直腸癌的臨床療效和預(yù)后差的重要原因，特別是肝轉(zhuǎn)移，大約1/3結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生能大幅縮短結(jié)腸癌患者的中位生存期，影響其生存質(zhì)量［3］，如何提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的生存期一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除是治療肝轉(zhuǎn)移是惟一有效的手段，能大幅提高患者的生存率；但受到肝占位大小、數(shù)目、位置及全身狀況等因素的影響。切除率僅為20%～30%［4］，特別是隨著人口老齡化，大多患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)；體質(zhì)較差無(wú)法耐受手術(shù)，或者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高，遠(yuǎn)期療效不理想［5］。而聯(lián)合化療用于結(jié)直腸癌伴有肝轉(zhuǎn)移的患者取得了很好的療效［6］；故此分析不同治療方案的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，為臨床實(shí)踐提供理論依據(jù)。本研究分別用伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移，并觀察臨床療效及不良反應(yīng)等，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2009年5月至2012年5月在北京大學(xué)首鋼醫(yī)院住院或門(mén)診就診的晚期結(jié)直腸癌患者125例，并按入院順序的奇偶數(shù)，隨機(jī)分成兩組，其中治療組63例，對(duì)照組62例，均簽署知情同意書(shū)，并同意定期接受隨訪。

入選標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡≥18歲，結(jié)直腸及肝臟轉(zhuǎn)移灶均行病理細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)檢查，支持CRC伴肝轉(zhuǎn)移診斷，但除外其他器官轉(zhuǎn)移，均在二甲以上級(jí)別醫(yī)院確診；2）既往有標(biāo)準(zhǔn)的放化療史；3）所有患者均行肝臟MRI檢查，能有效測(cè)量肝轉(zhuǎn)移瘤的大小及數(shù)目；4）（ECOG）評(píng)分≤2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管病、肝腎疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、造血功能異常、腦轉(zhuǎn)移者、原發(fā)性肝癌等；懷孕或哺乳期婦女；大手術(shù)傷口未完全愈合；精神障礙，不能或不愿意配合隨訪和復(fù)查者，預(yù)計(jì)其生存期小于半年者。

1.2 方法

1.2.1 兩組患者用藥方法 對(duì)照組給予奧沙利鉑130 mg/m2，1 d，8 d；卡培他濱 1 000 mg/m2，每日2次，1～14 d。治療組給予伊立替康150 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 mL，1 d靜脈滴注，滴注1.5 h；卡培他濱1 000 mg/m2，每日2次，1～14 d，每21d為1個(gè)周期，至少化療6個(gè)周期，總療程不超過(guò)6個(gè)月。

1.2.2 臨床隨訪 所有患者在療效確定后至少每個(gè)月隨訪1次，以電話(huà)、書(shū)信或門(mén)診復(fù)查的方式進(jìn)行，所有患者在療效確定后每3個(gè)月隨訪復(fù)查血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)記物及影像學(xué)檢查，病情進(jìn)展停止治療或不能耐受治療的患者仍繼續(xù)接受隨訪，直至患者死亡或隨訪截止，隨訪截止時(shí)間為2012年5月30日。

1.2.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 1）采用RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［7］：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進(jìn)展（PD），客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。2）觀察兩組患者M(jìn)ST和PFS等生存指標(biāo)，并繪制生存曲線(xiàn)；PFS定義為從入組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展的生存時(shí)間；MST又稱(chēng)為半數(shù)生存期。3）不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所新版《常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》（Commonter?minology criteria for adverse events，CTCAE version 3.0）進(jìn)行安全評(píng)估，分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)5個(gè)級(jí)別，Ⅲ～Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)視為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

患者的性別、年齡、病情等基線(xiàn)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組近期療效比較

兩組ORR和DCR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 生存分析

治療組和對(duì)照組的中位總生存期分別為14.0個(gè)月和12.0個(gè)月，相應(yīng)的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5個(gè)月和4個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1，治療組好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（χ2=2.348，P=1.254）。

2.4 兩組Ⅲ、Ⅳ級(jí)藥物不良反應(yīng)

主要為血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)和手足綜合癥等發(fā)生率較高；兩組的腹瀉發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他不良反應(yīng)方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表1 兩組患者的基線(xiàn)資料比較Table 1 Basic clinical data of the patients in the two groups

表2 兩組的治療療效比較 例（%）Table 2 Therapeutic efficacy comparison between the two groups （n%）

圖1 兩組生存率曲線(xiàn)比較Figure 1 Survival rates comparison between the two groups

表3 兩組Ⅲ、Ⅳ級(jí)藥物不良反應(yīng)比較 例（%）Table 3 Level-Ⅲ and-Ⅳ adverse reaction comparison in the two group（n%）

3 討論

在全世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌每年造成大于600 000例患者的死亡，目前已受到公共衛(wèi)生組織的廣泛關(guān)注［8］；其早期診斷率較低、手術(shù)切除率低以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，患者的生存時(shí)間明顯縮短，中位PFS為13個(gè)月左右，5年生存率僅為7.8%［9］；目前，有效的晚期腸癌治療方案依然是臨床亟待解決的問(wèn)題，因?yàn)閷?duì)于晚期結(jié)直腸患者，大多已經(jīng)喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，即使能行癌腫局部切除術(shù)，不但不能減少遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還對(duì)排便及性功能產(chǎn)生影響，降低了患者的生存質(zhì)量，縮短患者生存期，故全身化療仍然是最主要的治療手段。腫瘤的抗藥性，使腫瘤對(duì)化療藥物相對(duì)不敏感，使單藥化療的療效成下降趨勢(shì)，并逐漸出現(xiàn)耐藥［10］，故需要尋找有效的聯(lián)合化療手段。近年來(lái)，采用奧沙利鉑、伊立替康（CPT-11）聯(lián)合卡培他濱治療晚期腸癌的方案都具有較好的耐受性，且療效顯著。

而目前對(duì)于結(jié)腸癌伴有肝轉(zhuǎn)移的患者，主要采用手術(shù)治療或是肝動(dòng)脈化療栓塞的治療方法；張家文［11］研究報(bào)導(dǎo)，肝動(dòng)脈化療栓塞治療腸癌肝轉(zhuǎn)移，其PFS為11個(gè)月，明顯高于對(duì)照組5個(gè)月；陳駿等［12］研究，用FOLFOX4方案治療腸癌肝轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)PFS為17.5個(gè)月，中位生存期為19.7個(gè)月。Lv等［13］用XELOX方案治療肝轉(zhuǎn)移癌其中位PFS能達(dá)到5.6個(gè)月，短期的ORRs為34.1%，全身化療對(duì)肝轉(zhuǎn)移有效，故尋找有效的聯(lián)合化療方案有重要臨床意義。

本研究分別有奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱和CPT-11聯(lián)合卡培他濱兩藥連用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者；治療組的短期生存率，其ORR、DCR分別為33.3%、66.7%；對(duì)照組ORR、DCR分別為35.5%、70.9%；兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。羅秦英等［14］利用CPT-11聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其結(jié)果135例患者療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：其中CR 0例，PR 63例（46.7%），SD 42例（31.1%），PD 30例（22.2%），總有效率（CR+PR）46.7%，臨床獲益率（CR+PR+SD）77.8%。同本研究結(jié)果相似；Cvetanovic等［15］研究表明，化療聯(lián)合靶向藥物治療的有效率為ORR 40.56%，DCR為82.36%；其結(jié)果優(yōu)于本研究結(jié)果，與其聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物有關(guān)。

本研究治療組和對(duì)照組的中位總生存期分別為14.0個(gè)月和12.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為5個(gè)月和4個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Chuang等［16］相關(guān)研究，中位無(wú)進(jìn)展生存期時(shí)間6個(gè)月，中位生存期12.8個(gè)月，與本研究結(jié)果基本相似。

兩組Ⅲ、Ⅳ級(jí)藥物不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，消化道反應(yīng)和手足綜合癥等發(fā)生率較高；其治療組的腹瀉明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同伊立替康引起的延遲性腹瀉有關(guān)［17］，但應(yīng)用止瀉對(duì)癥治療，不良反應(yīng)能得到有效控制，未影響化療進(jìn)程。

綜上所述，伊立替康或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱都是治療晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的有效方案，具有較高的總緩解率，能夠改善無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期，療效肯定，安全性好，不良反應(yīng)較小，給藥方便，具有良好的應(yīng)用前景，可以根據(jù)患者的個(gè)體需求，靈活選用。

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