消脂利肝方治療非酒精性脂肪肝病療效及對(duì)TNF-α、HOMA-IR的影響

黃 強(qiáng) 陳 康 蔡 瑞 項(xiàng)新華 浙江省嘉善縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科 嘉善314100

消脂利肝方治療非酒精性脂肪肝病療效及對(duì)TNF-α、HOMA-IR的影響

黃 強(qiáng) 陳 康 蔡 瑞 項(xiàng)新華 浙江省嘉善縣中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科 嘉善314100

目的 觀察消脂利肝方治療非酒精性脂肪肝（NAFLD）臨床療效和對(duì)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、胰島素抵抗的影響。方法 72例NAFLD患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各36例，兩組均給予健康教育和生活方式指導(dǎo)，對(duì)照組給予易善復(fù)治療，治療組予消脂利肝方聯(lián)合易善復(fù)治療，療程8周。治療前后均檢測(cè)ALT、AST、TBIL、TC、TG、HDL-C、LDL-C、游離脂肪酸（FFA）、TNF-α、空腹胰島素（FINS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），肝臟超聲檢查，評(píng)定臨床療效和各觀察指標(biāo)。結(jié)果 治療組有效率86.11%，對(duì)照組為63.89%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后ALT、AST、TBIL、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FFA、TNF-α、HOMA-IR均較治療前改善（P＜0.05）；治療組治療后ALT、AST、TC、TG、FFA、TNF-α、HOMA-IR較對(duì)照組改善明顯（P＜0.05）。結(jié)論 消脂利肝方聯(lián)合易善復(fù)治療NAFLD較單用易善復(fù)療效明顯,其機(jī)制可能與降低TNF-α和HOMA-IR水平有關(guān)。

非酒精性脂肪肝?。幌畏?；腫瘤壞死因子α；胰島素抵抗

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）是以彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征的臨床綜合征。筆者運(yùn)用消脂利肝方NAFLD患者36例，取得滿(mǎn)意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2013年12月本院中醫(yī)科和脂肪肝門(mén)診收治NAFLD患者72例，采用單雙號(hào)隨機(jī)法分為對(duì)照組36例，男19例，女17例，年齡18～56歲，平均（45.7±13.6）歲，病程1～8年，平均（4.1±1.7）年；平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）（24.68±2.8）kg/m2；按超聲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):輕度14例，中度18例，重度4例。治療組36例，男22例，女14例，年齡21～60歲，平均（43.3±12.6）歲；病程0.6～9年，平均（4.3± 1.8）年；平均體質(zhì)指數(shù)BMI（25.1±3.1）kg/m2；超聲分級(jí)輕度12例，中度21例，重度3例；兩組年齡、性別、病程、BMI、超聲分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。B超診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：①肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（強(qiáng)于腎臟和脾臟），遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；④彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中1項(xiàng)者為輕度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)以及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。

排除：其他類(lèi)型肝炎（如病毒性、藥物性、自身免疫性、酒精性等）；明顯肝損害者（肝功能不全或失代償期肝硬化等）；有嚴(yán)重心、肺、腎、內(nèi)分泌、血液等基礎(chǔ)疾病者；糖尿病者；腫瘤或風(fēng)濕免疫性疾病者；妊娠期或哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)；不合作者。

2 治療方法

兩組患者均給予健康教育和生活方式指導(dǎo)。對(duì)照組采用多烯磷脂酰膽堿（商品名：易善復(fù)）1次456mg，1天3次，口服；治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予消脂利肝方,擬方：柴胡10g，生白芍、莪術(shù)、丹參、炒枳殼、澤瀉、炒白術(shù)、云苓各12g，廣郁金、雞內(nèi)金、生山楂各15g，制大黃3～10g。1天1劑，水煎服，早晚2次溫服。兩組療程均為8周。

觀察指標(biāo)：觀察兩組臨床癥狀；禁食10 h測(cè)定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、游離脂肪酸（FFA）；酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定空腹胰島素（FINS）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）（上述項(xiàng)目均外送杭州金域檢驗(yàn)公司檢測(cè)）。胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）=（FPG×FINS）/22.5；治療前后各檢查1次。肝臟超聲：應(yīng)用MyLab90彩色超聲儀，每位患者治療前后各采集3幅圖像，分別由兩位主管超聲醫(yī)師評(píng)定。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料用（±s） 表示，組內(nèi)組間分別采用自身配對(duì)資料及成對(duì)樣本t檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn)[1]治愈：臨床癥狀完全消失，B超檢查肝臟回聲基本恢復(fù)正常，肝功能恢復(fù)正常，TC下降＞20%,TG下降＞40%；顯效：臨床癥狀基本或完全消失，B超檢查肝臟回聲病情分級(jí)下降2級(jí)，肝功能恢復(fù)正常，TC下降10%～20%，TG下降＞20%～40%；有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，B超檢查肝臟回聲病情分級(jí)下降1級(jí)，肝功能基本正常和或TC下降10%～20%，TG下降20%～40%；無(wú)效：臨床癥狀及各項(xiàng)檢查結(jié)果未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 兩組臨床療效比較 治療組36例中顯效19例，有效12例，無(wú)效5例，有效率86.11%。對(duì)照組36例中顯效14例，有效9例，無(wú)效13例，有效率63.89%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.02，P＜0.01）。

3.3 兩組肝功能、血脂比較 兩組治療后ALT、AST、TBIL、TC、TG、HDL-C、LDL-C與治療前比較均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療組治療后ALT、AST、TC、TG改善較對(duì)照組更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表1。

3.4 兩組FFA、TNF-α、HOMA-IR比較 兩組治療后FFA、TNF-α、HOMA-IR較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組較對(duì)照組明顯改善（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3.5 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)胃腸道不適癥狀3例，堅(jiān)持用藥后癥狀減輕至消失，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 兩組肝功能、血脂比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別治療組n/例36對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后ALT/（U/L）117.25±38.87 48.78±38.04*△116.22±36.26 72.03±37.08* AST/（U/L）160.83±26.60 67.42±19.80*△163.47±29.45 111.50±24.89* TBIL/（μmol/L）57.25±12.05 33.47±8.43* 54.67±11.98 35.78±8.60* TC/（mmol/L）6.02±1.10 4.06±0.89*△5.96±1.26 4.85±1.10* TG/（mmol/L）3.70±0.71 1.72±0.63*△3.76±0.78 2.48±0.64* HDL-C/（mmol/L）1.37±0.75 2.06±0.96* 1.43±0.83 1.82±0.92* LDL-C/（mmol/L）4.25±1.25 3.01±1.01* 4.21±1.27 3.31±1.05*

表2 兩組治療前后FFA、TNFα、HOMA-IR比較（±s）

表2 兩組治療前后FFA、TNFα、HOMA-IR比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組 別n/例FFA/（mmol/L）TNF-α/（μg/L）HOMA-IR治療組36對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后492.4±133.85 324.33±122.68*△484.58±146.64 386.75±137.95* 5.01±1.43 3.43±1.25*△5.11±1.37 4.07±1.31* 2.55±0.81 1.86±0.83*△2.70±0.90 2.25±0.77*

4 討論

NAFLD發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，目前普遍接受“二次打擊”學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為胰島素抵抗（IR）、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子釋放及線(xiàn)粒體功能異常等因素誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥、壞死和纖維化，IR是初次打擊中最中心的環(huán)節(jié)。FFA是脂肪肝形成的重要始發(fā)因子，而TNF-α作為損害因子在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[2]，兩者相互作用，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重肝臟損傷。

中醫(yī)將脂肪肝歸納于“脅痛”、“積聚”、“濕濁”等病的范疇。其發(fā)病可由過(guò)食肥甘厚味、缺少運(yùn)動(dòng)以及肝氣郁滯引起。初期以脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，內(nèi)郁肝膽為主，日久因痰氣交阻經(jīng)絡(luò)，血脈不暢，以瘀血內(nèi)停為主。其多見(jiàn)食積、痰濁、氣滯與瘀血糾結(jié)為患，實(shí)屬難治。消脂利肝方為江蘇省國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)吳震西主任治療脂肪肝專(zhuān)用方消脂利肝丸的湯藥劑型。方中柴胡、枳殼、郁金疏肝氣；山楂、內(nèi)金消食積；云苓、澤瀉化痰濕；丹參、莪術(shù)破血瘀，更用熟大黃推陳出新，使氣、痰、瘀、積、熱可從傳導(dǎo)之官而出。而使用白芍柔肝護(hù)肝、白術(shù)健脾和中體現(xiàn)了吳老師祛邪不忘扶正的良苦用心，也正是治療組未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的主要原因。諸藥合用，共奏消食導(dǎo)滯、化痰祛瘀之功?，F(xiàn)代藥理研究[3-7]顯示，郁金、山楂、丹參、白術(shù)具有清除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化的作用；柴胡、丹參、山楂、澤瀉中的成分均有不同程度降低血膽固醇和甘油三酯的作用；郁金、莪術(shù)中的主要成分姜黃素能明顯改善NASH細(xì)胞模型的脂肪樣變，增加IR蛋白表達(dá)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的含量，并能夠顯著降低白介素-8、TNF-α的分泌[8]；丹參能阻止細(xì)胞水平IR的病理狀態(tài)[9]。大黃不僅具有強(qiáng)效的抗氧化活性，還能降低血清中TNF-α、內(nèi)毒素、一氧化氮的含量,減少了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的平滑肌肌動(dòng)蛋白和膠原蛋白的表達(dá)，從而減輕肝臟炎癥及壞死；同時(shí)降低星型細(xì)胞的活性，延緩肝細(xì)胞的死亡，降低肝纖維化[10]。多烯磷脂酰膽堿可以修復(fù)肝細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜，平衡肝臟的能量代謝、促進(jìn)肝組織再生[11-12]；同時(shí)將中性脂肪和膽固醇轉(zhuǎn)化，生成卵磷脂，抑制肝臟TC、TG及脂肪酸的合成，促進(jìn)肝脂肪分解，從而消耗肝脂肪。中西醫(yī)聯(lián)合運(yùn)用可以更好地發(fā)揮降脂、抗氧化、抑制炎癥細(xì)胞因子、改善胰島素抵抗作用。

本組結(jié)果顯示，治療組有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），兩組治療后ALT、AST、TC、TG、TNFα、FFA、HOMA-IR比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明消脂利肝方輔助治療NAFLD患者療效更明顯，且安全性高。其療效機(jī)制主要是通過(guò)降低TNF-α和HOMAIR，改善胰島β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，保肝降酶，起到治療NAFLD的作用。

［1］黃鴻娜，毛德文，黃晶晶.祛瘀化濁湯治療肝功能異常的非酒精性脂肪肝的臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2011，43（2）：44-46.

［2］劉韻資，陳基快，張懿，等.細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子在非酒精性脂肪肝中研究新進(jìn)展［J］.現(xiàn)代現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（24）：4087-4090.

［3］白淑亭，趙曉娟，王帆，等.姜黃素對(duì)胰島素抵抗大鼠抵抗素表達(dá)的影響［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（7）：618-620.

［4］嚴(yán)茂祥，陳芝蕓，何蓓暉.山楂葉總黃酮對(duì)非酒精性脂肪性肝炎大鼠肝組織NF-KB及其抑制物表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2009，24（2）：139-143.

［5］孔旭.丹參活性成分的藥效與藥理［J］.醫(yī)學(xué)信息，2011，24（1）：378.

［6］游文瑋，吳昭暉，鄒敏，等.高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定玉屏風(fēng)湯劑中6種成分［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，27（6）：884-886.

［7］郭建利，張睦清.丹參不同組分防治大鼠非酒精性脂肪肝模型作用機(jī)制的研究［J］.河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2012，27（1）：8.

［8］王允亮，史瑞，劉麗娟.姜黃素改善非酒精性脂肪性肝炎細(xì)胞模型胰島素抵抗及炎癥的研究［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（5）：1513-1515.

［9］劉穎，陸付耳，黃光英.丹參對(duì)HepG2細(xì)胞胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的影響［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，27（3）：265-267.

［10］傅興圣，陳菲，劉訓(xùn)紅，等.大黃化學(xué)成分與藥理作用研究與新進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥雜志，20（16）：1534-1538.

［11］肖霞，吳劍.多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝的臨床觀察［J］.四川醫(yī)學(xué)，2012，33（4）：674.

［12］楊錫梅，卜凡葉，王景坤，等.多烯磷脂酰膽堿治療脂肪肝的體會(huì)［J］.醫(yī)學(xué)信息，2011，24（2）：715.

修回日期：2014-07-07

Efficacy of Xiaozhi Ligan Decoction in Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and its effect on TNF-αand HOMA-IR in Patients

HUANG Qiang,CHEN Kang,CAI Rui,XIANG Xinhua.Department of Endocrinology,Traditional Chinese Medical Hospital of Jiashan County,Zhejiang Province,Jiashan(314100),China

Objective To investigate the therapeutic effect of Xiaozhi Ligan decoction on nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）and its effect on tumor necrosis factor-α（TNF-α）and insulin resistance.Methods Seventy-two NAFLD patients were randomly divided into treatment group（n=36）and control group（n=36）.Patients in two groups were given health education and living style guidance.Control group received essentiale for treatment of NAFLD,while treatment group was given essentiale plus Xiaozhi Ligan decoction,both for 8 weeks.The level of ALT,AST,TBIL,TC,TG,HDL-C,LDL-C,free fatty acid（FFA）,TNF-α,fasting insulin（FINS）was measured and HOMA-IR was calculated before and after treatment.Ultrasound was performed to evaluate liver function.Results The effective rate of treatment group was 86.11%and that of control group was 63.89%,with a significant difference between them（P＜0.05）.The parameters including ALT,AST,TBIL,TC,TG,HDL-C,LDL-C,FFA,TNF-α, HOMA-IR were all improved after treatment in both groups（P＜0.05）;the level of ALT,AST,TC,TG,FFA,TNF-α,HOMA-IR in treatment group was lower than that in control group after treatment（P＜0.05）.Conclusion Xiaozhi Ligan decoction combined with essentiale has more satisfactory effect against NAFLD compared with simple essentiale,which may be related to down-regulating TNF-α and HOMA-IR.

nonalcoholic fatty liver disease；Xiaozhi Ligan decoction；tumor necrosis facor-α；insulin resistance

2014-06-03