高通量血液透析對尿毒癥患者胰島素抵抗及左室結(jié)構(gòu)和功能的影響

(揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院，江蘇揚(yáng)州225200)

行維持性血液透析(MHD)的患者易出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，這是導(dǎo)致患者死亡的首要原因。研究表明，微炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗(IR)與慢性腎衰竭患者心血管疾病死亡有關(guān)［1～3］，在慢性腎衰竭患者中IR普遍存在［4］。本研究觀察了高通量血液透析對維持性血液透析患者IR及心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年2月～2013年1月在本院接受MHD的患者80例，男46例，女34例，年齡40～67歲。其中糖尿病腎病20例，男13例，女7例，年齡40～66歲;均符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn):①確診2型糖尿病時(shí)間，超過5 a;或有糖尿病視網(wǎng)膜病變;②持續(xù)白蛋白尿，尿蛋白定量＞300 mg/d;③臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他腎臟或泌尿系疾病。非糖尿病腎病患者60例，男33例，女27例，年齡42～67歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎24例，高血壓病腎損害10例，狼瘡性腎炎4例，痛風(fēng)性腎病6例，多囊腎6例，梗阻性腎病3例，間質(zhì)性腎炎2例，其他5例。所有患者均接受MHD治療1 a以上。隨機(jī)將非糖尿病腎病患者分為A、B組，各30例，糖尿病腎病患者20例為C組。三組性別、年齡資料具有可比性。另外，從門診健康體檢者中選20例作為健康組，經(jīng)體檢排除高血壓病、腎臟病、糖尿病及心腦血管疾病，男14例，女6例，年齡42～67歲。

1.2 治療方法 A組采用Fresenius F7 HPS透析器，接受普通血液透析(HD)治療;B、C組采用Fresenius FX60高通量透析器，接受高通量血液透析(HFHD)治療。三組均采用前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺建立血管通路，均常規(guī)口服鈣拮抗劑、ARB、鐵劑及注射EPO、補(bǔ)鈣等治療。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 IR相關(guān)指標(biāo) A、B、C組治療前及治療6個(gè)月后，于治療結(jié)束前10 min內(nèi)采集靜脈血檢測空腹血糖(FPG)、空腹血漿胰島素(FINS)、血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清清蛋白(ALB)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)及炎性因子高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、甲狀旁腺素(PTH)，尿素清除指數(shù)(kt/v，k為透析器尿素清除率，t為透析時(shí)間，v為體質(zhì)量乘以0.58)等。FPG、血BUN、Cr采用全自動(dòng)生化儀檢測，F(xiàn)INS采用放射免疫法測定，hs-CRP采用ELISA法檢測。IR用穩(wěn)態(tài)模型IR指數(shù)(HOMA-IR)公式進(jìn)行評價(jià)，HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5［5］，該指標(biāo)為非正態(tài)分布，轉(zhuǎn)換為自然對數(shù)。健康組檢測 TG、TC、ALB、FPG、FINS和HOMA-IR及hs-CRP。

1.3.2 心臟結(jié)構(gòu)與功能 治療前及治療6個(gè)月后采用彩色多普勒超聲測定三組左心房前后徑(LAD)，左心室舒張期內(nèi)徑(LVEDd)，左心室收縮期內(nèi)徑(LVEDs)，左心室舒張期后壁厚度(LVPWT)，室間隔厚度(IVST)，左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，二尖瓣前向血流E峰與A峰比值(E/A)，測量每分心輸出量(CO)。全部數(shù)據(jù)均測量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。以LVMI男性＞134 g/m2，女性＞110 g/m2診斷為左心室肥厚，LVEF＜50%診斷為左心室收縮功能減退，E/A＜1診斷為左心室順應(yīng)性下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)量資料成組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，指標(biāo)間相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后IR相關(guān)指標(biāo)比較 B、C組治療6個(gè)月后 PTH、hs-CRP、FINS、HOMA-IR 均下降(P均 ＜0.05)，與治療后 A 組相比，B、C 組 PTH、hs-CRP、FINS、HOMA-IR下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均 ＜0.05)。三組治療前后kt/v均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 各組透析前后IR相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

表1 各組透析前后IR相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

注:各組透析前IR相關(guān)指標(biāo)與健康組相比，P均＜0.05;與治療前相比，a P＜0.05;治療前后差值與A組比較，b P＜0.05

組別 n kt/v PTH(pmol/L) hs-CRP(mg/L) FPG(mmol/L) FINS(mU/L)HOMA-IR A組30治療前 1.31 ±0.45 807.2 ±186.4 5.16 ±1.38 5.19 ±0.88 11.80 ±3.68 2.79 ±0.85治療后 1.29 ±0.42 769.8 ±175.8 4.89 ±0.92 4.98 ±0.65 10.21 ±3.26 2.53 ±0.65 B組 30治療前 1.33 ±0.49 887.6 ±256.7 5.42 ±1.22 5.53 ±0.78 13.20 ±3.25 2.85 ±0.78治療后 1.45 ±0.53 502.6 ±300ab 2.89 ±0.98ab 5.42 ±0.55a 9.89 ±3.04ab 1.56 ±0.59ab C組 20治療前 1.29 ±0.65 768.2 ±121 7.64 ±3.79 7.23 ±1.25 17.40 ±5.27 4.21 ±1.33治療后 1.42 ±0.59 458.9 ±135ab 3.52 ±1.21ab 5.22 ±0.47a 11.30 ±0.41ab 2.46 ±1.80ab健康組 20 － 26.1±4.83 1.21 ±0.45 5.12±0.73 9.23 ±2.650.68 ±0.32

2.2 各組治療前后左心結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)比較 B組和C組治療后LVEF、E/A及CO較治療前升高而LVMI較治療前下降(P均＜0.05)，與治療后A組相比(P均＜0.05)。B組治療前、后左心室肥厚發(fā)生率分別為73.3%、40.0%，E/A＜1發(fā)生率分別為60.0%、33.3%，治療后均低于治療前(P均 ＜0.05)，LVEF ＜50 發(fā)生率分別為 30.0%、13.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前后A組左心室肥厚發(fā)生率分別為70%、60%，LVEF＜50發(fā)生率分別為33.3%、30.0%，E/A ＜1 發(fā)生率分別為 56.7%、50%;)及C組治療前后左心室肥厚發(fā)生率分別為80.0%、60.0%，LVEF ＜50 發(fā)生率分別為 30.0%、20.0%，E/A ＜1 發(fā)生率分別為 65.0%、40.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 各組治療前后心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)變化(±s)

表2 各組治療前后心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)變化(±s)

注:與本組治療前比較，a P＜0.05;與A組治療后比較，b P＜0.05

組別 n LAD(mm) LVEDd(mm)LVEDs(mm)LVPWT(mm) IVST(mm) LVMI(g/mm) LVEF(%) E/A CO(L)A組30治療前 37.54 ±4.37 52.25 ±7.54 37.97 ±5.22 11.62 ±1.78 10.78 ±1.74 132.4 ±21.23 57.88 ±5.89 0.91 ±0.21 5.36 ±0.78治療后 36.85 ±4.98 49.65 ±4.78 37.7 ±7.35 10.79 ±2.02 9.97 ±1.75 128.58 ±17.33 60.11 ±6.67 0.95 ±0.19 5.31 ±0.84 B組 30治療前 38.21 ±5.53 53.68 ±6.87 37.91 ±5.45 12.31 ±1.54 12.22 ±1.75 136.7 ±20.88 55.58 ±5.97 0.92 ±0.18 5.29 ±0.97治療后 37.85 ±4.99 54.36 ±4.89 36.9 ±7.26 11.42 ±2.07 12.03 ±1.78 124.58 ±16.45ab69.72 ±7.01ab 1.16 ±0.19ab 6.35 ±0.87ab C組 20治療前 39.83 ±4.79 54.87 ±7.45 38.66 ±5.81 11.96 ±1.86 11.66 ±1.74 135.5 ±21.85 53.78 ±5.86 0.95 ±0.18 5.16 ±0.86治療后 38.87 ±4.77 55.65 ±4.29 39.74 ±7.76 11.31 ±2.52 11.87 ±1.69 120.75 ±19.89ab62.72 ±7.64ab 1.10 ±0.19ab 6.29 ±0.76ab

2.4 行MHD患者 HOMA-IR、hs-CRP與心臟結(jié)構(gòu)功能指標(biāo)的相關(guān)性 行MHD的患者血清HOMA-IR與 hs-CRP水平呈正相關(guān)(r=0.857 3，P ＜0.05)。hsCRP、HOMA-IR 分別與 LAD、LVEDd、LVEDs、LVPWT、IVST、LVMI呈正相關(guān)(r分別為 0.762 5、0.850 2、0.812 3、0.802 8、0.802 1、0.835 6 和0.684 7、0.757 1、0.824 2、0.837 9、0.856 2、0.931 4，P ＜0.05)，與 LVEF、E/A、CO 呈負(fù)相關(guān)(r分別為－0.702 9、－ 0.804 8、－ 0.854 5 和 － 0.902 5、－0.850 3、－0.865 4，P ＜0.05)。

3 討論

研究表明，慢性腎衰竭尤其終末期腎病患者存在IR和代償性高胰島素血癥，早期慢性腎臟病患者亦存在IR［6，7］，且隨著腎功能減退而加重。慢性腎臟病患者腎功能下降，胰島素代謝清除能力下降、尿毒癥毒素蓄積、維生素D缺乏以及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、貧血等均可使IR加重。IR不僅是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，亦是慢性腎臟病等多種疾病的共同病理生理基礎(chǔ)。即使在行MHD的非糖尿病患者中，IR也同樣較常見［8］。MHD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，微炎癥狀態(tài)可能通過某些途徑導(dǎo)致胰島素受體或受體后缺陷而加重IR［9］。但微炎癥狀態(tài)與IR之間是否直接相互影響尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，行MHD的患者HOMA-IR及hs-CRP均高于健康組升高，提示患者存在微炎癥狀態(tài)和IR。

常用的低通量血液透析其透析膜孔徑較小，超濾系數(shù)小于10mL/(h·mmHg)，其清除的物質(zhì)主要是血液中的水溶性小分子毒素。而高通量透析器有較大的透析膜孔徑，超濾系數(shù)大于20 mL/(h·mm-Hg)，有的可達(dá)60 mL/(h·mmHg)以上，有利于提高中分子毒素的清除效率，可清除糖基化終產(chǎn)物，從而降低心血管發(fā)病率，改善預(yù)后。研究表明，相對于低通量透析治療，血清白蛋白水平小于40 g/L者以及糖尿病患者可從 HFHD中獲得益處［10］。常明等［11］研究發(fā)現(xiàn)，HFHD可改善尿毒癥患者的營養(yǎng)狀態(tài)，改善心臟舒張功能，延緩周圍神經(jīng)病變及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，其機(jī)制可能與HFHD有效清除IL-6、β2-MG、晚期糖基化終末產(chǎn)物等中大分子毒素及炎癥因子有關(guān)。相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)HFHD可更好地清除炎癥因子，改善IR［12］。本研究結(jié)果證實(shí)，糖尿病腎病及非糖尿病患者HFHD6個(gè)月后hs-CRP、PTH均明顯低于常規(guī)血液透析組，有效減輕炎癥狀態(tài)。同時(shí)，與普通血液透析相比，HFHD患者FINS、HOMA-IR明顯下降，LVEF、CO、E/A均升高(P均 ＜0.05)，提示HFHD不但可改善炎癥狀態(tài)與IR，同時(shí)可改善左室收縮和舒張功能。在改善左心結(jié)構(gòu)和功能方面，HFHD對非糖尿病患者的效果好于糖尿病腎病患者，可能與糖尿病對心臟的影響有關(guān)，尚需大樣本研究進(jìn)一步觀察。另外我們發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP水平與胰島素抵抗存在相關(guān)性，這與Sit等［2］的結(jié)果一致，提示HFHD改善胰島素抵抗可能是通過改善患者的微炎癥狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)的。

Shinohara等［13］對183例行血液透析治療的非糖尿病、終末期腎病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與心血管疾病病死率顯著正相關(guān)，IR是終末期腎病患者心血管疾病病死率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示，行MHD的患者FINS、HOMA-IR均高于健康組，表明患者存在IR，IR可促使心肌纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)［14］、左心室肥厚。推測可能機(jī)制［7，15］:①胰島素通過胰島素受體或胰島素樣生長因子受體-1促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖;②高胰島素血癥直接作用于腎臟導(dǎo)致水鈉潴留和高血壓;③高胰島素血癥間接通過增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性誘導(dǎo)心肌蛋白合成;④IR抑制心肌細(xì)胞蛋白分解，促使心肌細(xì)胞內(nèi)高鈣，致心肌細(xì)胞增殖;⑤IR促進(jìn)去甲腎上腺素生成，直接作用于心肌。

本研究結(jié)果顯示，行HFHD的患者存在IR，HOMA-IR與hs-CRP呈正相關(guān)，并與左心室結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)相關(guān)，提示IR已成為影響患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的重要危險(xiǎn)因素。了解MHD患者IR狀態(tài)和心臟結(jié)構(gòu)及功能的變化有助于病情判斷及早期干預(yù)，而在血液透析方式上，高通量較低通量透析治療能明顯改善尿毒癥患者的IR狀態(tài)，并改善左心功能。

［1］Becker B，Kronenberg F，Kielstein JT，et al.Renal insulin resistance syndrome，adiponectin and cardiovascular events in patients with kidney disease:the mild and moderate kidney disease study［J］.JAm Soc Nephrol，2005，16(4):1091-1098.

［2］Sit D，Kadiroglu AK，YilmazME，etal.The prevalence of insulin resistance and its relationship between anemia，secondary hyperparathyroidism，inflammation and cardiac parameters in chronic hemodialysis patients［J］.Ren fail，2005，27(4):403-407.

［3］Guebre-Egziabher F，Kalbacher E，F(xiàn)ouque D，etal.Insulin resistance and inflammation in chronic kidney diseases［J］.Nephrol T-her，2009，5(5):346-352.

［4］Kobayashi S，Maejima S，Ikeda T，et al.Impact of dialysis therapy on insulin resistance in end-stage renal disease:comparison of haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis［J］.Nephrol Dial Transplant，2000，15(1):65-70.

［5］Díez JJ，Iglesias P，F(xiàn)ernández-Reyes MJ，et al.Serum concentrations of leptin，adiponectin and resistin，and their relationship with cardiovascular disease in patientswith end-stage renal disease［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2005，62(2):242-249.

［6］薛蘭芬，張慧儒，計(jì)承.IgA腎病胰島素抵抗的臨床研究［J］.臨床薈萃，2008，23(20):1488-1490.

［7］王成軍，鮑曉榮.早期慢性腎臟病患者胰島素抵抗與左心室肥厚的關(guān)系［J］.中華內(nèi)科雜志，2009，48(12):999-1003.

［8］Ramirez R，Carracedo J，Berdud I，et al.Microinflammation in hemodialysis is related to a preactivated subset ofmonocytes［J］.Hemodial Int，2006，10(1):24-27.

［9］Cheung AK，Sarnak MJ，Yan G，etal.Cardiac diseases inmaintenance hemodialysis patients:results of the HEMO Study［J］.Kid-ney Int，2004，65(6):2380-2389.

［10］Tattersall J，Canaud B，Heimburger O，etal.High-flux or low-flux dialysis:a position statement following publication of the Membrane Permeability Outcome study［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25(4):1230-1232.

［11］常明，劉紅，劉書馨，等.高通量血液透析改善尿毒癥預(yù)后機(jī)制研究［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2012，32(11):871-873.

［12］郭琦，許樹根.高通量透析更有利于減輕腎衰竭患者的心血管因素［J］.臨床腎臟病雜志，2011，11(12):567.

［13］Shinohara K，Shoji T，Emoto M，etal.Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascularmortality in patientswith endstage renal disease［J］.JAm Soc Nephrol，2002，13(7):1894-1900.

［14］許偉源，鄭良榮，郭航遠(yuǎn)，等.胰島素抵抗對心室重構(gòu)的影響及瑞舒伐他汀的干預(yù)作用［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，32(10):1316-1320.

［15］魏莉莉，岑俊，顧誼錚，等.維持性血液透析患者脂肪因子和胰島素抵抗與心臟結(jié)構(gòu)及功能的相關(guān)分析［J］.國際移植與血液凈化雜志，2009，7(6):31-35.