利拉魯肽治療腹型肥胖2型糖尿病患者的臨床觀察

陳曉正　鐘義春　李珍梅　劉艷麗　何健敏　林慧卿

【摘要】 目的 觀察腹型肥胖的2型糖尿病患者應用利拉魯肽治療的療效及其安全性。方法 篩選20例符合入選標準的腹型肥胖2 型糖尿病患者， 在原有降糖藥物基礎上， 加用利拉魯肽0.6～1.8 mg 皮下注射， 1次/d。治療隨訪觀察12周， 比較治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹及餐后2 h胰島素及C肽、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數（BMI）、腰圍、血壓、血脂的變化情況。觀察并記錄其不良反應。結果 對采用利拉魯肽治療患者前后的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、體重、BMI、腰圍、HOMA-β及HOMA-IR指數相互比較， 其差異有統(tǒng)計學意義（ P<0.05）。觀察到有少數患者出現不良反應， 但均能耐受治療。結論 在原有口服降糖藥物基礎上加用利拉魯肽能有效降低血糖， 顯著降低患者體重， 并能改善胰島β細胞功能， 降低血脂、血壓， 且發(fā)生低血糖的風險低， 是2型糖尿病患者治療的新選擇。

【關鍵詞】 利拉魯肽；腹型肥胖；2型糖尿??；療效

Clinical observation on liraglutide in the treatment of abdominal obesity patients with type 2 diabetes CHEN Xiao-zheng， ZHONG Yi-chun， LI Zhen-mei， et al. Shaoguan Railway Hospital， Shaoguan 512023， China

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and safety of liraglutide in the treatment of abdominal obesity patient with type 2 diabetics. Methods 20 cases of abdominal obesity patients with type 2 diabetics， based on the original antidiabetic drugs， the addition of lirarupeptide 0.6～1.8 mg subcutaneous injection， 1 time/d. Treatment were followed up for 12 weeks，compared the fasting blood glucose（FPG），2 h postprandial blood glucose（2 HPG）， fasting and 2 h postprandial insulin and C peptide，glycosylated hemoglobin（HbA1c）， body mass index（BMI）， waist circumference， blood pressure，blood lipid changes. Observe and record the adverse reactions. Results Patients with liraglutide treatment before and after the fasting blood glucose， postprandial 2 hours blood glucose， glycosylated hemoglobin， weight， BMI， waist circumference， HOMA-βand HOMA-IR index were compared， and the differences were statistically significant（P<0.05）. Observed a few adverse reactions in patients with， but tolerated treatment. Conclusion Oral hypoglycemic drugs plus the liraglutide can effectively reduce the blood sugar， significantly reduced in patients with body weight， and can improve the function of islet beta cells， reduce blood fat， blood pressure， and low risk of hypoglycemia， is a new treatment option for patients with type 2 diabetes.

【Key words】 Liraglutide； Abdominal obesity； Type 2 diabetes； Efficacy

肥胖尤其是腹型肥胖可促使高血壓、高血糖、脂代謝紊亂的發(fā)生， 加速動脈硬化的形成， 導致嚴重的心血管事件的發(fā)生或加重[1]。而肥胖也是2型糖尿病的常見并發(fā)癥， 研究表明， 80%以上的2型糖尿病患者合并超重和肥胖， 是心腦血管死亡的第一要因素[2]。因此在控制2型糖尿病患者血糖的同時減輕體重， 可減少心血管疾病的發(fā)生。但是， 傳統(tǒng)的降糖藥物， 如磺脲類、格列奈類、胰島素等， 在降血糖的同時往往導致體重明顯增加。目前新型降糖藥物中， 人胰高糖素樣肽-1 （GLP-1）類似物利拉魯肽， 不僅能有效控制2型糖尿病患者血糖， 保護胰島β細胞， 還能顯著減輕患者體重， 降低血脂、血壓， 從而減少2型糖尿病患者的胰島素抵抗和心血管病的發(fā)生風險。本研究對腹型肥胖的2型糖尿病患者應用利拉魯肽治療的療效性及安全性加以分析， 現總結如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年1月～2014年1月在本院糖尿病?？谱≡夯蜷T診就診的2型糖尿病患者為研究對象， 所有患者符合下列標準：①均符合1999 年WHO 糖尿病診斷標準；②腹型肥胖：體重指數（BMI）≥25 kg/m2， 男性腰圍≥90 cm， 女性腰圍≥85 cm；③糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%；④無嗜酒、吸煙和飲用咖啡， 并排除以下情況：肝腎功能不全、甲狀腺功能異常、急性應激狀態(tài)、胰腺炎、妊娠、癌癥等。其中， 男性11例， 女性9例；年齡36～65歲， 平均（47.65±7.13）歲；病程3～18年， 平均（7.62±4.64）年；體重65～92 kg， 平均（78.20±8.92）kg， BMI 26～32 kg/m2， 平均（28.87±2.03）kg/m2；腰圍：男95～110 cm， 平均（98.91±6.02）cm， 女88～96 cm， 平均（91.44±7.83）cm?？崭寡?.3～10.2 mmol/L， 餐后2 h血糖10.7～16.3 mmol/L， HbA1c 7.5%～10.1%。所有患者均為聯合用藥， 其中100%的患者聯合用藥中含二甲雙胍， 劑量為1000～1500 mg/d；40%（8例）的患者口服藥物聯合甘精胰島素（14～36 U/d） 治療；25%（5例）患者行應用門冬胰島索30聯合二甲雙胍治療， 胰島素劑量為34～58 U/d。60%（12例）的患者接受降壓治療， 80%的患者接受調脂治療。endprint

1. 2 研究方法

1. 2. 1 研究設計 由糖尿病?？谱o士對符合條件的受試者進行飲食、運動教育， 培訓指尖血糖檢測及利拉魯肽（丹麥諾和諾德制藥公司生產， 商品名：諾和力）注射技術， 起始劑量為0.6 mg/d， 1周后根據患者耐受情況增加至1.2/d或1.8 mg/d， 直至血糖達標。血糖達標值定義為：FBG<7.0 mmol/L， 2 hPBG<10.0 mmol/L。血糖達標后， 保留二甲雙胍， 停用或減量其他降糖藥物?；请孱愃幬锩看螠p少原劑量的1/3～1/2， 胰島素每次減少2～4 U。研究期間維持原降壓、調脂方案、飲食和運動規(guī)律不變。

1. 2. 2 觀察指標 所有入選患者于治療前和治療12周時抽靜脈血檢測包括：空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、餐后2 h的血糖、餐后2 h的胰島素、餐后2 h的C肽、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標。治療期間， 患者統(tǒng)一應用雅培血糖儀（葡萄糖氧化酶法）進行自我血糖監(jiān)測， 每天至少測3點血糖：空腹及早餐后2 h、晚9點；每周至少有一天完整的7點血糖監(jiān)測， 即三餐前和三餐后2 h、晚9點血糖；每周門診隨診， 測量身高、體重、腰圍、血壓。治療期間記錄不良事件和低血糖事件， 輕度低血糖定義為血糖<3.9 mmol/L， 可自行處理；嚴重低血糖定義為血糖<2.8 mmol/L， 需要他人幫助進食或靜脈注射葡萄糖。

1. 3 統(tǒng)計學方法 符合正態(tài)分布的計量資料以（ x-±s）表示， 治療前后的變化采用配對t檢驗；計數資料采用構成比進行統(tǒng)計描述。HOMA-β及HOMA-IR指數均為非正態(tài)分布， 按其自然對數計算后再進行統(tǒng)計分析。所有數據使用SPSS 18.0軟件包進行處理， 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 對血糖及降糖方案的影響 利拉魯肽治療1周后空腹血糖和餐后血糖開始下降， 12周后均達標?？崭辜安秃? h血糖分別較治療前下降（2.35±0.62）mmol/L和（4.49±1.51）mmol/L， 全天的血糖譜控制良好。HbA1c較治療前下降（1.57±0.62）% （見表1、表2）， 75%的患者HbA1c<7.0%， 其中25%的患者<6.5%。

12周后， 8例使用甘精胰島素患者劑量減量>40%， 1例停用；5例使用門冬胰島素30患者劑量減少>50%， 1例停用， 改口服降糖藥；5例患者停用了磺脲類或格列奈類藥物。有80%（16例）患者應用利拉魯肽劑量為1.2 mg， 20%（4例）患者劑量為1.8 mg。

2. 2 對體重、BMI、腰圍的影響 治療1周時體重開始下降， 前4周下降明顯， 12周后， 體重較治療前下降（5.60±1.64）kg， 最大下降9 kg， 90%的患者體重下降5%以上；BMI下降（2.10±0.69）kg/m2， 腰圍下降（4.60±1.61）cm， 最大下降7 cm （見表3）。

2. 3 對胰島β細胞功能及胰島素抵抗的影響 治療12周后， 患者空腹及餐后胰島素、C肽均較治療前明顯升高。HOMA-β較治療前明顯升高， HOMA-IR較治療前明顯降低（見表4）。

2. 4 對血壓、血脂的影響 治療12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指標均明顯下降， 有6例使用單藥降壓治療的患者停用了降壓藥， 見表5。

2. 5 低血糖及不良反應 整個治療過程中， 僅有1例出現輕度低血糖， 無嚴重低血糖事件發(fā)生。胃腸道不適是利拉魯肽的最常見的不良反應， 主要表現為一過性的惡心、嘔吐和腹瀉。治療1～2周時， 有11例患者均有惡心、腹瀉等癥狀， 4周后， 惡心、腹瀉癥狀完全緩解。不良反應均未影響用藥。

3 討論

腹型肥胖的2型糖尿病患者常常存在嚴重的胰島素抵抗， 血糖難以控制。傳統(tǒng)的降糖藥物（如胰島素促泌劑、胰島素）往往存在體重增加及低血糖風險等不良反應， 而且多不具有直接改善胰島β細胞功能的作用[3]。利拉魯肽是一種新的人工合成的胰高血糖素樣肽1（ GLP-1） 類似物， 與天然GLP-1有97%的同源性[4]， 它以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌并降低胰高糖素的分泌， 在降低血糖的同事， 減少低血糖風險， 且能減輕體重， 改善胰島細胞[5]。本研究中， 所有患者應用二甲雙胍聯合胰島素促泌劑或胰島素治療， 血糖均未控制達標。加用利拉魯肽治療后， 逐漸減少或停用胰島素促泌劑和胰島素等藥物。治療12周后， 空腹血糖平均下降2.35 mmol/L， 餐后2 h血糖平均下降4.49 mmol/L， HbA1c平均下降1.57%， （P值均<0.01）， 且75%的患者HbA1c<7.0%， 降糖效果顯著。同時， 患者HOMA-β較治療前明顯升高， 而HOMA-IR較治療前明顯降低， 也印證了利拉魯肽具有改善胰島β細胞功能及減輕胰島素抵抗的作用。

腹型肥胖的2型糖尿病患者更易出現大血管病變， 出現嚴重的心血管事件。研究表明， 利拉魯肽通過多種途徑降低體重， 主要包括抑制中樞神經系統(tǒng)食欲及攝食， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌從而延緩胃內容物排空[6]。本研究顯示， 利拉魯肽治療12周后， 患者體重平均下降5.6 kg， 最大達9 kg， 90%的患者體重下降大于5%。腰圍平均下降4.6 cm， 最大為7 cm， 明顯的改善了腹型肥胖。

另外， 本研究中還觀察到， 在維持原降壓、調脂方案、飲食和運動規(guī)律不變的情況下， 經利拉魯肽治療12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指標均明顯下降， 且有6例使用單藥降壓治療的患者停用了降壓藥， 也充分說明利拉魯肽具有降低收縮壓及血脂的作用。

利拉魯肽最常見的不良反應為胃腸道不適， 主要見于用藥初期， 多為一過性， 患者多可耐受， 且隨著治療時間的延長會緩解。本研究在治療1～2周時， 55%的患者均有不同程度的胃腸道不適， 4周后癥狀完全緩解。另外， 本研究中有1例患者出現輕度低血糖， 考慮為胰島素減量不及時所致， 而與利拉魯肽無關。因利拉魯肽是以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌， 當血糖濃度低于4.5 mmol/L時就不再促進胰島素的分泌， 無低血糖危害[7]。

綜上所述， 利拉魯肽能有效控制2型糖尿病患者的血糖， 減輕體重， 降低血壓、血脂， 并能改善胰島β細胞功能， 并且發(fā)生低血糖的風險低， 是2型糖尿病患者治療的新選擇。本研究樣本量較少， 觀察時間短， 經驗有限， 還有待于大型臨床研究， 進一步觀察利拉魯肽的長期有效性和安全性。

參考文獻

[1] 羅玉琪，包玉倩. 腹型肥胖在代謝綜合征的地位及研究現狀.藥品評價， 2013，10（9）：10-13.

[2] Bays HE， Chapman RH， Grandy S， et a1. The relationship of body mass index to diabetes mellitus， hypertension and dyslipidaemia：comparison of data from two national surveys. Int J Clin Pract， 2007，61（5）：737-747.

[3] 陳群峰，王永祥.利拉魯肽臨床研究進展.世界臨床藥物， 2013， 34（5）：312-314.

[4] 高妍.控制2型糖尿病，利拉魯肽盡早應用的益處.中國糖尿病雜志， 2012，20 （12）：954-957.

[5] 李春君，于德民，于珮，等.利拉魯肽對血糖控制不佳的腹型肥胖2型糖尿病患者的療效.中華糖尿病雜志， 2012，4（12）：747-749.

[6] 鄒大進.人胰升糖素樣肽1類似物利拉魯肽減輕2型糖尿病患者體重的作用.中華內分泌代謝雜志， 2011， 27（8）：703-706.

[7] Meier JJ， Nauck M A， Schmidt W E， et al. Gastric Inhibitory Polypeptide：the neglected incretin revisited. Regulatory peptides， 2002，107（1）：1-13.endprint

1. 2 研究方法

1. 2. 1 研究設計 由糖尿病?？谱o士對符合條件的受試者進行飲食、運動教育， 培訓指尖血糖檢測及利拉魯肽（丹麥諾和諾德制藥公司生產， 商品名：諾和力）注射技術， 起始劑量為0.6 mg/d， 1周后根據患者耐受情況增加至1.2/d或1.8 mg/d， 直至血糖達標。血糖達標值定義為：FBG<7.0 mmol/L， 2 hPBG<10.0 mmol/L。血糖達標后， 保留二甲雙胍， 停用或減量其他降糖藥物。磺脲類藥物每次減少原劑量的1/3～1/2， 胰島素每次減少2～4 U。研究期間維持原降壓、調脂方案、飲食和運動規(guī)律不變。

1. 2. 2 觀察指標 所有入選患者于治療前和治療12周時抽靜脈血檢測包括：空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、餐后2 h的血糖、餐后2 h的胰島素、餐后2 h的C肽、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標。治療期間， 患者統(tǒng)一應用雅培血糖儀（葡萄糖氧化酶法）進行自我血糖監(jiān)測， 每天至少測3點血糖：空腹及早餐后2 h、晚9點；每周至少有一天完整的7點血糖監(jiān)測， 即三餐前和三餐后2 h、晚9點血糖；每周門診隨診， 測量身高、體重、腰圍、血壓。治療期間記錄不良事件和低血糖事件， 輕度低血糖定義為血糖<3.9 mmol/L， 可自行處理；嚴重低血糖定義為血糖<2.8 mmol/L， 需要他人幫助進食或靜脈注射葡萄糖。

1. 3 統(tǒng)計學方法 符合正態(tài)分布的計量資料以（ x-±s）表示， 治療前后的變化采用配對t檢驗；計數資料采用構成比進行統(tǒng)計描述。HOMA-β及HOMA-IR指數均為非正態(tài)分布， 按其自然對數計算后再進行統(tǒng)計分析。所有數據使用SPSS 18.0軟件包進行處理， 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 對血糖及降糖方案的影響 利拉魯肽治療1周后空腹血糖和餐后血糖開始下降， 12周后均達標?？崭辜安秃? h血糖分別較治療前下降（2.35±0.62）mmol/L和（4.49±1.51）mmol/L， 全天的血糖譜控制良好。HbA1c較治療前下降（1.57±0.62）% （見表1、表2）， 75%的患者HbA1c<7.0%， 其中25%的患者<6.5%。

12周后， 8例使用甘精胰島素患者劑量減量>40%， 1例停用；5例使用門冬胰島素30患者劑量減少>50%， 1例停用， 改口服降糖藥；5例患者停用了磺脲類或格列奈類藥物。有80%（16例）患者應用利拉魯肽劑量為1.2 mg， 20%（4例）患者劑量為1.8 mg。

2. 2 對體重、BMI、腰圍的影響 治療1周時體重開始下降， 前4周下降明顯， 12周后， 體重較治療前下降（5.60±1.64）kg， 最大下降9 kg， 90%的患者體重下降5%以上；BMI下降（2.10±0.69）kg/m2， 腰圍下降（4.60±1.61）cm， 最大下降7 cm （見表3）。

2. 3 對胰島β細胞功能及胰島素抵抗的影響 治療12周后， 患者空腹及餐后胰島素、C肽均較治療前明顯升高。HOMA-β較治療前明顯升高， HOMA-IR較治療前明顯降低（見表4）。

2. 4 對血壓、血脂的影響 治療12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指標均明顯下降， 有6例使用單藥降壓治療的患者停用了降壓藥， 見表5。

2. 5 低血糖及不良反應 整個治療過程中， 僅有1例出現輕度低血糖， 無嚴重低血糖事件發(fā)生。胃腸道不適是利拉魯肽的最常見的不良反應， 主要表現為一過性的惡心、嘔吐和腹瀉。治療1～2周時， 有11例患者均有惡心、腹瀉等癥狀， 4周后， 惡心、腹瀉癥狀完全緩解。不良反應均未影響用藥。

3 討論

腹型肥胖的2型糖尿病患者常常存在嚴重的胰島素抵抗， 血糖難以控制。傳統(tǒng)的降糖藥物（如胰島素促泌劑、胰島素）往往存在體重增加及低血糖風險等不良反應， 而且多不具有直接改善胰島β細胞功能的作用[3]。利拉魯肽是一種新的人工合成的胰高血糖素樣肽1（ GLP-1） 類似物， 與天然GLP-1有97%的同源性[4]， 它以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌并降低胰高糖素的分泌， 在降低血糖的同事， 減少低血糖風險， 且能減輕體重， 改善胰島細胞[5]。本研究中， 所有患者應用二甲雙胍聯合胰島素促泌劑或胰島素治療， 血糖均未控制達標。加用利拉魯肽治療后， 逐漸減少或停用胰島素促泌劑和胰島素等藥物。治療12周后， 空腹血糖平均下降2.35 mmol/L， 餐后2 h血糖平均下降4.49 mmol/L， HbA1c平均下降1.57%， （P值均<0.01）， 且75%的患者HbA1c<7.0%， 降糖效果顯著。同時， 患者HOMA-β較治療前明顯升高， 而HOMA-IR較治療前明顯降低， 也印證了利拉魯肽具有改善胰島β細胞功能及減輕胰島素抵抗的作用。

腹型肥胖的2型糖尿病患者更易出現大血管病變， 出現嚴重的心血管事件。研究表明， 利拉魯肽通過多種途徑降低體重， 主要包括抑制中樞神經系統(tǒng)食欲及攝食， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌從而延緩胃內容物排空[6]。本研究顯示， 利拉魯肽治療12周后， 患者體重平均下降5.6 kg， 最大達9 kg， 90%的患者體重下降大于5%。腰圍平均下降4.6 cm， 最大為7 cm， 明顯的改善了腹型肥胖。

另外， 本研究中還觀察到， 在維持原降壓、調脂方案、飲食和運動規(guī)律不變的情況下， 經利拉魯肽治療12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指標均明顯下降， 且有6例使用單藥降壓治療的患者停用了降壓藥， 也充分說明利拉魯肽具有降低收縮壓及血脂的作用。

利拉魯肽最常見的不良反應為胃腸道不適， 主要見于用藥初期， 多為一過性， 患者多可耐受， 且隨著治療時間的延長會緩解。本研究在治療1～2周時， 55%的患者均有不同程度的胃腸道不適， 4周后癥狀完全緩解。另外， 本研究中有1例患者出現輕度低血糖， 考慮為胰島素減量不及時所致， 而與利拉魯肽無關。因利拉魯肽是以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌， 當血糖濃度低于4.5 mmol/L時就不再促進胰島素的分泌， 無低血糖危害[7]。

綜上所述， 利拉魯肽能有效控制2型糖尿病患者的血糖， 減輕體重， 降低血壓、血脂， 并能改善胰島β細胞功能， 并且發(fā)生低血糖的風險低， 是2型糖尿病患者治療的新選擇。本研究樣本量較少， 觀察時間短， 經驗有限， 還有待于大型臨床研究， 進一步觀察利拉魯肽的長期有效性和安全性。

參考文獻

[1] 羅玉琪，包玉倩. 腹型肥胖在代謝綜合征的地位及研究現狀.藥品評價， 2013，10（9）：10-13.

[2] Bays HE， Chapman RH， Grandy S， et a1. The relationship of body mass index to diabetes mellitus， hypertension and dyslipidaemia：comparison of data from two national surveys. Int J Clin Pract， 2007，61（5）：737-747.

[3] 陳群峰，王永祥.利拉魯肽臨床研究進展.世界臨床藥物， 2013， 34（5）：312-314.

[4] 高妍.控制2型糖尿病，利拉魯肽盡早應用的益處.中國糖尿病雜志， 2012，20 （12）：954-957.

[5] 李春君，于德民，于珮，等.利拉魯肽對血糖控制不佳的腹型肥胖2型糖尿病患者的療效.中華糖尿病雜志， 2012，4（12）：747-749.

[6] 鄒大進.人胰升糖素樣肽1類似物利拉魯肽減輕2型糖尿病患者體重的作用.中華內分泌代謝雜志， 2011， 27（8）：703-706.

[7] Meier JJ， Nauck M A， Schmidt W E， et al. Gastric Inhibitory Polypeptide：the neglected incretin revisited. Regulatory peptides， 2002，107（1）：1-13.endprint

1. 2 研究方法

1. 2. 1 研究設計 由糖尿病?？谱o士對符合條件的受試者進行飲食、運動教育， 培訓指尖血糖檢測及利拉魯肽（丹麥諾和諾德制藥公司生產， 商品名：諾和力）注射技術， 起始劑量為0.6 mg/d， 1周后根據患者耐受情況增加至1.2/d或1.8 mg/d， 直至血糖達標。血糖達標值定義為：FBG<7.0 mmol/L， 2 hPBG<10.0 mmol/L。血糖達標后， 保留二甲雙胍， 停用或減量其他降糖藥物?；请孱愃幬锩看螠p少原劑量的1/3～1/2， 胰島素每次減少2～4 U。研究期間維持原降壓、調脂方案、飲食和運動規(guī)律不變。

1. 2. 2 觀察指標 所有入選患者于治療前和治療12周時抽靜脈血檢測包括：空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、餐后2 h的血糖、餐后2 h的胰島素、餐后2 h的C肽、糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標。治療期間， 患者統(tǒng)一應用雅培血糖儀（葡萄糖氧化酶法）進行自我血糖監(jiān)測， 每天至少測3點血糖：空腹及早餐后2 h、晚9點；每周至少有一天完整的7點血糖監(jiān)測， 即三餐前和三餐后2 h、晚9點血糖；每周門診隨診， 測量身高、體重、腰圍、血壓。治療期間記錄不良事件和低血糖事件， 輕度低血糖定義為血糖<3.9 mmol/L， 可自行處理；嚴重低血糖定義為血糖<2.8 mmol/L， 需要他人幫助進食或靜脈注射葡萄糖。

1. 3 統(tǒng)計學方法 符合正態(tài)分布的計量資料以（ x-±s）表示， 治療前后的變化采用配對t檢驗；計數資料采用構成比進行統(tǒng)計描述。HOMA-β及HOMA-IR指數均為非正態(tài)分布， 按其自然對數計算后再進行統(tǒng)計分析。所有數據使用SPSS 18.0軟件包進行處理， 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 對血糖及降糖方案的影響 利拉魯肽治療1周后空腹血糖和餐后血糖開始下降， 12周后均達標。空腹及餐后2 h血糖分別較治療前下降（2.35±0.62）mmol/L和（4.49±1.51）mmol/L， 全天的血糖譜控制良好。HbA1c較治療前下降（1.57±0.62）% （見表1、表2）， 75%的患者HbA1c<7.0%， 其中25%的患者<6.5%。

12周后， 8例使用甘精胰島素患者劑量減量>40%， 1例停用；5例使用門冬胰島素30患者劑量減少>50%， 1例停用， 改口服降糖藥；5例患者停用了磺脲類或格列奈類藥物。有80%（16例）患者應用利拉魯肽劑量為1.2 mg， 20%（4例）患者劑量為1.8 mg。

2. 2 對體重、BMI、腰圍的影響 治療1周時體重開始下降， 前4周下降明顯， 12周后， 體重較治療前下降（5.60±1.64）kg， 最大下降9 kg， 90%的患者體重下降5%以上；BMI下降（2.10±0.69）kg/m2， 腰圍下降（4.60±1.61）cm， 最大下降7 cm （見表3）。

2. 3 對胰島β細胞功能及胰島素抵抗的影響 治療12周后， 患者空腹及餐后胰島素、C肽均較治療前明顯升高。HOMA-β較治療前明顯升高， HOMA-IR較治療前明顯降低（見表4）。

2. 4 對血壓、血脂的影響 治療12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指標均明顯下降， 有6例使用單藥降壓治療的患者停用了降壓藥， 見表5。

2. 5 低血糖及不良反應 整個治療過程中， 僅有1例出現輕度低血糖， 無嚴重低血糖事件發(fā)生。胃腸道不適是利拉魯肽的最常見的不良反應， 主要表現為一過性的惡心、嘔吐和腹瀉。治療1～2周時， 有11例患者均有惡心、腹瀉等癥狀， 4周后， 惡心、腹瀉癥狀完全緩解。不良反應均未影響用藥。

3 討論

腹型肥胖的2型糖尿病患者常常存在嚴重的胰島素抵抗， 血糖難以控制。傳統(tǒng)的降糖藥物（如胰島素促泌劑、胰島素）往往存在體重增加及低血糖風險等不良反應， 而且多不具有直接改善胰島β細胞功能的作用[3]。利拉魯肽是一種新的人工合成的胰高血糖素樣肽1（ GLP-1） 類似物， 與天然GLP-1有97%的同源性[4]， 它以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌并降低胰高糖素的分泌， 在降低血糖的同事， 減少低血糖風險， 且能減輕體重， 改善胰島細胞[5]。本研究中， 所有患者應用二甲雙胍聯合胰島素促泌劑或胰島素治療， 血糖均未控制達標。加用利拉魯肽治療后， 逐漸減少或停用胰島素促泌劑和胰島素等藥物。治療12周后， 空腹血糖平均下降2.35 mmol/L， 餐后2 h血糖平均下降4.49 mmol/L， HbA1c平均下降1.57%， （P值均<0.01）， 且75%的患者HbA1c<7.0%， 降糖效果顯著。同時， 患者HOMA-β較治療前明顯升高， 而HOMA-IR較治療前明顯降低， 也印證了利拉魯肽具有改善胰島β細胞功能及減輕胰島素抵抗的作用。

腹型肥胖的2型糖尿病患者更易出現大血管病變， 出現嚴重的心血管事件。研究表明， 利拉魯肽通過多種途徑降低體重， 主要包括抑制中樞神經系統(tǒng)食欲及攝食， 抑制胃腸道蠕動和胃液分泌從而延緩胃內容物排空[6]。本研究顯示， 利拉魯肽治療12周后， 患者體重平均下降5.6 kg， 最大達9 kg， 90%的患者體重下降大于5%。腰圍平均下降4.6 cm， 最大為7 cm， 明顯的改善了腹型肥胖。

另外， 本研究中還觀察到， 在維持原降壓、調脂方案、飲食和運動規(guī)律不變的情況下， 經利拉魯肽治療12周后， 患者的SBP、TC、TG、LDL-C等指標均明顯下降， 且有6例使用單藥降壓治療的患者停用了降壓藥， 也充分說明利拉魯肽具有降低收縮壓及血脂的作用。

利拉魯肽最常見的不良反應為胃腸道不適， 主要見于用藥初期， 多為一過性， 患者多可耐受， 且隨著治療時間的延長會緩解。本研究在治療1～2周時， 55%的患者均有不同程度的胃腸道不適， 4周后癥狀完全緩解。另外， 本研究中有1例患者出現輕度低血糖， 考慮為胰島素減量不及時所致， 而與利拉魯肽無關。因利拉魯肽是以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌， 當血糖濃度低于4.5 mmol/L時就不再促進胰島素的分泌， 無低血糖危害[7]。

綜上所述， 利拉魯肽能有效控制2型糖尿病患者的血糖， 減輕體重， 降低血壓、血脂， 并能改善胰島β細胞功能， 并且發(fā)生低血糖的風險低， 是2型糖尿病患者治療的新選擇。本研究樣本量較少， 觀察時間短， 經驗有限， 還有待于大型臨床研究， 進一步觀察利拉魯肽的長期有效性和安全性。

參考文獻

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