國內(nèi)降糖藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的系統(tǒng)評估Δ

孫曉，郭利平，商洪才，任明#，霍達(dá)（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)七年制007級，天津 300193；.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所致的一種以高血糖為特征的代謝性疾病。長期持續(xù)高血糖與代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，尤其是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。嚴(yán)重者可引起電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類健康的疾病之一。糖尿病是目前花費(fèi)多、負(fù)擔(dān)沉重的慢性病之一，發(fā)病率正在全球范圍迅速增高。我國衛(wèi)生部估計(jì)2025年中國糖尿病患者將達(dá)到4600萬，關(guān)于醫(yī)療費(fèi)用問題，根據(jù)2007年糖尿病的發(fā)病率和死亡率的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2030年2型糖尿病患者的疾病負(fù)擔(dān)為4501億元[1]，可見給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前在臨床中降糖藥主要有胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類藥物如羅格列酮、吡格列酮，胍類化合物如二甲雙胍）、胰島素促泌劑（磺酰脲類如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲，格列奈類如瑞格列奈、那格列奈）、α-葡萄糖苷酶抑制劑（如阿卡波糖、伏格列波糖）、其他類型的降糖藥等[2]。糖尿病作為慢性病的一種，治療過程中需要長期的服藥，因此毫無疑問巨大的醫(yī)藥花費(fèi)會給家庭和社會帶來負(fù)擔(dān)，因而選擇成本低且效果好的降糖藥是很必要的。此外，臨床降糖藥種類繁多，價(jià)格不一，即使是同一種藥成本也不盡相同，所以降糖藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究是很有意義的。雖然目前降糖藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)報(bào)道涉及各種類型的研究，但缺乏對其進(jìn)行的系統(tǒng)評價(jià)。本文旨在對降糖藥進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的系統(tǒng)綜述，為臨床降糖藥的合理應(yīng)用和降低醫(yī)療費(fèi)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）等。文獻(xiàn)語種限為中文和英文。檢索式:關(guān)鍵詞＝糖尿病、成本、效果、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、成本-效果分析、降糖藥。追查納入文獻(xiàn)后的參考文獻(xiàn)，以盡可能納入相關(guān)研究，使漏檢的可能性降低。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①研究降糖藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的隨機(jī)臨床干預(yù)試驗(yàn)；②有明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)；③療程明確；④有明確的成本-效果比。

排除標(biāo)準(zhǔn):①非藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的研究；②二次文獻(xiàn)研究；③半隨機(jī)臨床研究；④雷同及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者單獨(dú)篩選文獻(xiàn)、評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量和提取數(shù)據(jù)，產(chǎn)生不同意見時(shí)協(xié)商或找第三人討論解決。提取的數(shù)據(jù)包括文題、樣本量、隨機(jī)方法、用藥、成本計(jì)算、效果指標(biāo)、成本-效果比、增量成本-效果比、敏感性分析及安全性觀察等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

對能夠進(jìn)行合并分析的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，對不能進(jìn)行合并分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述。采用Excel 2003進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。

2 檢索結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)421篇，去重后202篇，閱讀題目及摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)89篇。進(jìn)一步閱讀全文，排除二次文獻(xiàn)研究50篇，半隨機(jī)臨床研究25篇。納入36篇隨機(jī)臨床干預(yù)，根據(jù)本文的納入標(biāo)準(zhǔn)最終納入22篇，均為已發(fā)表的文獻(xiàn)。

2.1 西藥的情況

納入21個研究，涉及樣本量3979例。有3篇文獻(xiàn)描述具體隨機(jī)方法，1篇提及盲法，所有文獻(xiàn)均未提及是否采用分配隱藏。干預(yù)措施類型有單用降糖藥vs.單用降糖藥、聯(lián)合降糖藥vs.聯(lián)合降糖藥及聯(lián)合降糖藥vs.單用降糖藥。

2.1.1 單用降糖藥vs.單用降糖藥。共11篇文獻(xiàn)[3-13]比較單藥降糖的成本-效果比。多數(shù)研究成本計(jì)算僅考慮直接藥物成本，有3個研究考慮直接藥物成本和檢查成本，所有研究均忽略間接成本及隱性成本，臨床療效主要以空腹血糖、餐后2 h血糖以及糖化血紅蛋白（HbA1c）改善的總有效率為觀察指標(biāo)（表1）。結(jié)果顯示，8篇文獻(xiàn)提及二甲雙胍為最佳治療方案，僅1篇未提及敏感度分析，6篇提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，5篇提及各組間不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯差異，其中1篇提及二甲雙胍、格列齊特、阿卡波糖及瑞格列奈治療糖尿病成本-效果分析中，效果分別以空腹血糖和餐后2 h血糖改善有效率為指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)格列齊特成本-效果比最低，為0.27/0.28，而二甲雙胍在此基礎(chǔ)上提高1個治療單位，需多花費(fèi)分別為1.12、0.84元，但由于格列齊特產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率高于其他組，故二甲雙胍作為最優(yōu)選擇。從已有研究分析可見，二甲雙胍在成本效果方面有很大的優(yōu)勢。

另外3篇分別提及胰島素促泌劑和胰島素增敏劑為同類比較中的最優(yōu)選擇，均提及敏感度分析，僅1篇提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中關(guān)于胰島素增敏劑藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中，1篇馬來酸羅格列酮鈉增加1個單位效果比羅格列酮鈉多花費(fèi)28.33元；1篇未進(jìn)行羅格列酮和吡格列酮的增量成本-效果比，但吡格列酮成本-效果比最低。在關(guān)于胰島素促泌劑瑞格列奈、格列喹酮、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列本脲成本-效果分析中，成本-效果比為1.41、1.62、1.12、0.66、0.52、0.05，在格列本脲的基礎(chǔ)上每增加1個單位療效，依次需多花費(fèi)3.80、7.77、5.53、4.31、4.33元，可見格列本脲為最優(yōu)選擇。單用降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析見表2。

2.1.2 聯(lián)合降糖藥vs.聯(lián)合降糖藥。納入6篇文獻(xiàn)[14-19]，共1399例，3篇提及敏感度分析，僅1篇提及不良反應(yīng)發(fā)生情況。在成本計(jì)算中均忽略間接成本和隱性成本，只考慮直接藥物成本。在臨床效果觀察中，以空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c及空腹胰島素等改善有效率為觀察指標(biāo)。綜合來看，雖然藥物的種類不盡相同，但胰島素增敏劑中胍類化合物及胰島素促泌劑的聯(lián)合應(yīng)用不僅廣泛，且成本-效果比最低，這對臨床有一定的指導(dǎo)意義。聯(lián)合降糖藥vs.聯(lián)合降糖藥的成本-效果分析見表3。

2.1.3 聯(lián)合降糖藥vs.單用降糖藥。納入文獻(xiàn)4篇[20-23]，在成本計(jì)算中3篇以直接藥物成本為總成本，僅1篇附加檢查成本。1篇[20]提及口服藥的比較，西格列汀與吡格列酮分別聯(lián)用二甲雙胍與單用二甲雙胍治療2型糖尿病的成本-效果分析中，成本-效果比依次為11.14、8.4、2.84，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見單用二甲雙胍優(yōu)于其余組。其余3篇提及胰島素的應(yīng)用，2篇單用胰島素與胰島素聯(lián)用口服藥治療糖尿病的成本-效果分析中，進(jìn)行敏感度分析無明顯影響，且各組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用胰島素成本-效果比最低；1篇提及預(yù)混胰島素的成本-效果比低于瑞格列奈+二甲雙胍、瑞格列奈+阿卡波糖、格列吡嗪+二甲雙胍+中效胰島素，且不良反應(yīng)發(fā)生情況各組無明顯差異，因此胰島素治療在糖尿病方面不可或缺。聯(lián)合降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析見表4。

2.2 中西藥比較

納入文獻(xiàn)1篇[24]，其提及格列吡嗪成本-效果比低于活血降糖膠囊、格列吡嗪與活血降糖膠囊聯(lián)用，后兩組在格列吡嗪的治療基礎(chǔ)上增量成本-效果比分別為36.3、13.7；但是從臨床療效來看格列吡嗪和活血降糖膠囊聯(lián)用降糖效果好，同時(shí)降脂作用明顯，可作為最優(yōu)方案。

表1 單用降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析Tab 1 Cost-effectiveness analysis of anti-diabetic drug alone vs.anti-diabetic drug alone

表2 單用降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析Tab 2 Cost-effectiveness analysis of anti-diabetic drug alone vs.anti-diabetic drug alone

3 討論

在所納入的文獻(xiàn)中，關(guān)于成本計(jì)算，17篇為直接藥物成本，4篇為直接藥物成本與檢查成本總和，1篇總成本為藥物成本、檢查成本及時(shí)間成本的總和，效果方法以研究單個指標(biāo)改善（如空腹血糖）或多個指標(biāo)聯(lián)合（如同時(shí)觀察空腹血糖、餐后血糖及HbA1c的改善情況）的有效率為指標(biāo)；同時(shí)沒有進(jìn)行長期效果的比較，中藥降糖藥的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究偏少。因?yàn)榉椒ú唤y(tǒng)一，已有文獻(xiàn)無法進(jìn)行綜合分析，不能得出最佳成本效果的藥物，具體體現(xiàn)如下。

表3 聯(lián)合降糖藥vs.聯(lián)合降糖藥的成本-效果分析Tab 3 Cost-effectiveness analysis of combined with anti-diabetic drug vs.combined with anti-diabetic drug

表4 聯(lián)合降糖藥vs.單用降糖藥的成本-效果分析Tab 4 Cost-effectiveness analysis of combined with anti-diabetic drug vs.anti-diabetic drug alone

首先，盡管所納入的各文獻(xiàn)研究的方法、標(biāo)準(zhǔn)等有很大不同，但還可以看出單用降糖藥或聯(lián)合用藥治療時(shí)，二甲雙胍不僅作為常用藥，同時(shí)在成本效果方面有很大的優(yōu)勢，對于臨床診療具有重要意義。此外，胰島素增敏劑如胍類化合物與胰島素促泌劑的聯(lián)合應(yīng)用作為臨床的常用組合，在降低醫(yī)療成本及提高血糖改善方面有很重要作用。

其次，納入的國內(nèi)文獻(xiàn)研究質(zhì)量普遍較低，方法學(xué)簡單，觀察的時(shí)間、不良事件等不足，導(dǎo)致研究的可比性差，今后應(yīng)加強(qiáng)研究設(shè)計(jì)方法統(tǒng)一性，成本計(jì)算方面如標(biāo)明藥物生產(chǎn)廠家、是否附加檢查成本及時(shí)間成本等；療效指標(biāo)方面統(tǒng)一臨床治療有效率的觀察指標(biāo)，以利于文獻(xiàn)的可比。同時(shí)要關(guān)注不良事件發(fā)生情況。此外，關(guān)于中藥治療糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)欠缺，如何證實(shí)中藥在糖尿病治療中的安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性方面的優(yōu)劣是值得思考的問題，也是今后不懈研究的方向。

通過以上已有文獻(xiàn)的研究，二甲雙胍等作為治療用藥性價(jià)比較高，但證據(jù)質(zhì)量較低，缺乏前瞻性、大樣本的研究證據(jù)等。筆者并未得出最佳成本-效果比的降糖藥，原因在于各文獻(xiàn)研究方法不統(tǒng)一:同種降糖藥生產(chǎn)廠家、服用劑量及價(jià)格等的多樣性；藥物療程長短不一；總成本計(jì)算方法不同，有的僅計(jì)算直接藥物成本，有的附加檢查成本；效果方法不統(tǒng)一，以研究單個指標(biāo)改善如空腹血糖或多個指標(biāo)改善情況的有效率為指標(biāo)，進(jìn)而導(dǎo)致成本效果的可比性差。同時(shí)降糖藥的研究缺乏長期的效果比較，如能否降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率，能否降低相關(guān)并發(fā)癥治療的費(fèi)用方面未曾涉及。此外，中藥降糖藥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)過少，欠缺與西藥降糖藥成本-效果分析的優(yōu)劣比較。

[1]Wang W，McGreevey WP，F(xiàn)u C，et al.Type 2 diabetes mellitus in China:a preventable economic burden[J].Am J Manag Care，2009，15（9）:593.

[2]田亞汀，李建鋒，常月鋒.2型糖尿病的預(yù)防與藥物治療進(jìn)展[J].河北北方學(xué)院學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2013，12（1）:45.

[3]裘丹青.社區(qū)2型糖尿病4種治療方案的成本-效果分析[J].中國公共衛(wèi)生管理，2013，29（2）:238.

[4]劉小蓮，和至峰，俞燦.以HbA1c為指標(biāo)對糖尿病口服降糖藥物治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[J].中外健康文摘，2011，8（28）:49.

[5]陳二偉.4種口服降糖藥治療2型糖尿病的成本-效果分析[J].中國藥事，2008，29（12）:1140.

[6]廖祖松，陳雁.3種治療方案在2型糖尿病患者中的成本-效果分析[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2011，13（4）:382.

[7]鄭玉英.3種治療2型糖尿病藥物的成本-效果分析[J].中國藥房，2005，16（13）:994.

[8]朱淑芳，侯明輝.治療2型糖尿病3種藥物的成本-效果分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2007，20（8）:989.

[9]張玉港，鄧麗娜.4種治療2型糖尿病藥物的成本-效果分析[J].中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè)，2010，12（19）:7.

[10]周俠，姚作進(jìn)，田曉云.2型糖尿病3種治療方案的成本-效果分析[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2006，7（4）:18.

[11]劉國華，張衛(wèi)民.6種促胰島素分泌藥物治療2型糖尿病成本-效果分析[J].中國實(shí)用醫(yī)刊，2011，38（7）:112.

[12]梁海霞.2種羅格列酮藥物治療2型糖尿病藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)[J].山西醫(yī)藥雜志:下半月刊，2010，39（12）:1244.

[13]李麗，高照.口服降糖藥物治療2型糖尿病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[J].藥學(xué)與臨床研究，2007，15（6）:494.

[14]姚蘇寧，嚴(yán)小惠，周菊芝，等.二甲雙胍合用磺脲類降糖藥治療2型糖尿病的成本-效果分析[J].心腦血管病防治，2009，9（3）:211.

[15]沈斌.3種不同用藥方案治療社區(qū)2型糖尿病的成本-效果分析[J].中國初級衛(wèi)生保健，2009，23（11）:41.

[16]汪周艷.老年糖尿病患者不同口服藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)治療方案的研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2011，12（4）:13.

[17]汪周艷，張麗萍.順德地區(qū)2型糖尿病患者口服降糖藥的成本-效果分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（7）:118.

[18]曾偉偉.2型糖尿病4種治療方案成本-效果分析[J].醫(yī)藥前沿，2013，2（2）:78.

[19]李暉.4種口服用藥方案治療2型糖尿病的成本-效果分析[J].中國藥業(yè)，2008，17（3）:34.

[20]鐘淑云.西格列汀與吡格列酮分別聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病的成本-效果分析[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013（4）:19.

[21]顧麗.門冬胰島素30聯(lián)合口服降糖藥治療老年糖尿病的成本-效果分析[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（10）:9.

[22]葉紅.諾和靈30R與口服降糖藥聯(lián)合治療老年糖尿病患者的成本-效果分析[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（22）:5060.

[23]葉健華，馬承紅，周昭遠(yuǎn)，等.磺脲類藥物繼發(fā)失效患者不同治療方案的成本-效果及對生存質(zhì)量的影響[J].中國藥房，2007，18（5）:321.

[24]陸冬曉，鄧方閣，黃霖，等.格列吡嗪、活血降糖膠囊及兩者聯(lián)用治療2型糖尿病的成本-效果分析[J].中國藥房，2010，21（30）:2798.