大麻素受體在肝纖維化及肝硬化中的作用及研究進(jìn)展

張自力，張 衍，張 涉，段旭酉，郭 瑤，倪雯霞，王妤清，鄭仕中，3

（南京中醫(yī)藥大學(xué)1.藥學(xué)院，2.中藥學(xué)一級(jí)學(xué)科，江蘇 南京 210023；3.江蘇省中藥藥效與安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210023）

肝纖維化（hepatic fibrosis，HF）是繼發(fā)于各種慢性肝損傷之后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng)，其發(fā)病實(shí)質(zhì)是肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）合成大于降解，最終導(dǎo)致ECM過(guò)度沉積［1－2］。如無(wú)有效的治療措施，隨著病情的發(fā)展將導(dǎo)致肝臟纖維結(jié)節(jié)形成并破壞正常的肝臟結(jié)構(gòu)與功能，最終發(fā)展成為肝硬化而出現(xiàn)肝臟功能的衰退，甚至演變?yōu)楦伟?］。近年來(lái)大量文獻(xiàn)顯示大麻素受體在肝纖維化發(fā)生與發(fā)展中有著重要作用，研究證實(shí)在慢性肝病的發(fā)展過(guò)程中，肝臟的肌成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的大麻素受體蛋白表達(dá)升高，同時(shí)，內(nèi)源性大麻素類(lèi)物質(zhì)特別是花生四烯酸乙醇胺（anandamina，AEA）在肝臟中的濃度也增高［4－5］，許多學(xué)者由此認(rèn)為大麻素受體是抗肝纖維化的潛在治療靶點(diǎn)［6－7］。本文將就近幾年來(lái)這方面的研究進(jìn)展，論述大麻素受體在防治肝纖維化及肝硬化中的作用及研究進(jìn)展。

1 大麻素系統(tǒng)概述

大麻在醫(yī)藥上已經(jīng)應(yīng)用了數(shù)千年，具有重要的藥用價(jià)值。大麻的活性化合物是大麻素，1964年科學(xué)家首次闡釋清楚了大麻素主要活性成分Δ9-四氫大麻酚（Δ9-THC）的化學(xué)結(jié)構(gòu)［8］。在人體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了與大麻素具有相似作用的化合物，稱(chēng)之為內(nèi)源性大麻素，主要包括2-arachionoylglycerol、anandamide、noladinethe、virodhamine等［9］。內(nèi)源性大麻素通過(guò)特異性大麻素受體發(fā)揮作用［10］，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)人體體內(nèi)存在兩種大麻素受體：CB1受體和CB2受體。

Fig 1 Structure of CB1

Fig 2 Structure of CB2

CB1、CB2受體都是G蛋白偶聯(lián)受體，都是視紫紅質(zhì)樣家族的7次跨膜受體，其配體結(jié)合部位是7個(gè)跨膜螺旋相互作用形成的中央核心［11］。CB1受體由473個(gè)氨基酸構(gòu)成，CB2受體由360個(gè)氨基酸構(gòu)成，基因克隆研究發(fā)現(xiàn)這兩種受體有44%的氨基酸序列同源，相對(duì)分子質(zhì)量大約為52 800左右［12］。人類(lèi)大麻素受體與大鼠的大麻素受體氨基酸序列有97.3%同源，因此，成年大鼠可作為研究大麻素受體分布及功能的理想實(shí)驗(yàn)動(dòng)物［12］。CB1受體主要位于腦、脊髓與外周神經(jīng)系統(tǒng)中，腦內(nèi)CB1受體主要分布于基底神經(jīng)節(jié)（黑質(zhì)、蒼白球、外側(cè)紋狀體）、海馬CA錐體細(xì)胞層、小腦和大腦皮層。CB1受體的這種分布可能與大麻素對(duì)記憶、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)控制的調(diào)節(jié)有關(guān)。而CB2受體主要分布于外周，如脾臟邊緣區(qū)、免疫細(xì)胞、扁桃體等，它的這種分布則可能與大麻素免疫抑制作用有關(guān)［13－14］。大麻素系統(tǒng)紊亂可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、代謝、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和癌癥等疾?。?5］。

2 大麻素受體與肝纖維化

肝纖維化是慢性肝病發(fā)展為肝硬化必經(jīng)的病理過(guò)程。肝纖維化發(fā)生時(shí)肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）異常活化增殖，并合成與分泌大量的ECM。抑制HSCs增殖、促進(jìn)其凋亡已成為當(dāng)前抗肝纖維化治療的主要策略［16－17］。通過(guò)對(duì)肝纖維化小鼠模型和肝纖維化患者的研究發(fā)現(xiàn)，大麻素受體通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)通路調(diào)控肝星狀細(xì)胞［18］。有實(shí)驗(yàn)在基因和藥物水平上通過(guò)阻斷CB1和CB2來(lái)研究?jī)?nèi)源性大麻素系統(tǒng)對(duì)肝纖維化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大麻素受體有促進(jìn)和抑制肝星狀細(xì)胞的雙重作用［19］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，四氯化碳（CCl4）或酒精誘導(dǎo)的肝纖維化動(dòng)物模型中，給予CB2受體拮抗劑可以使肝纖維化的發(fā)生發(fā)展速度加快，纖維化程度明顯加重，而激活CB2受體可以有效抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展［20］；對(duì)CB1受體研究發(fā)現(xiàn)，激活CB1受體可以促進(jìn)肝纖維化發(fā)展，給予CB1受體拮抗劑（例如：SR141716A）可以減輕肝臟急性損傷時(shí)肝組織損傷修復(fù)反應(yīng)，抑制肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程，給予CB1基因敲除小鼠四氯化碳或酒精誘導(dǎo)肝纖維化，CB1基因敲除小鼠肝臟纖維化發(fā)生發(fā)展較未CB1基因敲除小鼠的速度明顯減慢，其纖維化程度也減輕［7］。有學(xué)者［21］通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究大麻素受體對(duì)肝星狀細(xì)胞的調(diào)控作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)體外激動(dòng)或者拮抗HSCs大麻素受體，能夠獲得與上述體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相同的結(jié)果。由此可見(jiàn)，激活CB1受體能夠起到促進(jìn)肝纖維化的作用，而激活CB2受體則起到抗肝纖維化作用，但在應(yīng)對(duì)能同時(shí)激活CB1和CB2受體的配體時(shí)，有學(xué)者［22］發(fā)現(xiàn)促進(jìn)肝纖維化的CB1通路反應(yīng)占主要地位。

2.1 大麻素受體拮抗劑與激動(dòng)劑在肝纖維化中的作用 在體外實(shí)驗(yàn)研究中，有學(xué)者［21］應(yīng)用MTT實(shí)驗(yàn)探討CB1激動(dòng)劑（NADA）與拮抗劑（AM251）、CB2激動(dòng)劑（JWH015）與拮抗劑（AM630）對(duì)HSCs增殖的作用效果。結(jié)果表明，激動(dòng)CB1可促進(jìn)HSCs的增殖，相反拮抗CB1后則可以抑制HSCs的增殖。同時(shí)激動(dòng)CB2也可抑制HSCs的增殖，但抑制CB2時(shí)對(duì)HSCs的增殖沒(méi)有明顯的影響。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，Javier等［23］把CB2選擇性激動(dòng)劑（JWH133）注入到肝硬化大鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，肝硬化大鼠肝臟組織的α-平滑肌蛋白和I型膠原減少，基質(zhì)金屬蛋白-2增加，肝纖維化程度也明顯減輕；把 CB2選擇性拮抗劑（AM630）注入到肝硬化大鼠體內(nèi)后會(huì)得到相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Cudaback等［20］發(fā)現(xiàn)，CCl4或酒精誘導(dǎo)的肝纖維化動(dòng)物模型中，給予CB1受體激動(dòng)劑（NADA）可以促進(jìn)肝纖維化發(fā)展，給予CB1受體拮抗劑（AM251）可以減輕肝組織損傷，抑制肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程，給予CB1基因敲除小鼠CCl4或酒精誘導(dǎo)肝纖維化，CB1基因敲除小鼠肝臟纖維化發(fā)生發(fā)展較正常組小鼠的速度明顯減慢，其纖維化程度也較正常組的減輕。

根據(jù)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Wasmuth等［24］總結(jié)了CB1受體拮抗劑防治肝纖維化的機(jī)制，他們認(rèn)為CB1受體拮抗劑可以通過(guò)抑制HSCs的活化與肝內(nèi)免疫調(diào)節(jié)達(dá)到治療肝纖維化的目的，具體途徑有3種，其一經(jīng)活化TH1細(xì)胞促進(jìn)IFN-γ分泌，其二提高血清脂聯(lián)素水平進(jìn)而降低胰島素抵抗，其三促進(jìn)活化HSCs的凋亡。

2.2 大麻素受體調(diào)控肝纖維化的信號(hào)通路 大麻素受體在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，但是其具體是通過(guò)調(diào)控哪些信號(hào)通路發(fā)揮治療肝纖維化的作用？大麻素受體為G蛋白偶聯(lián)受體，由此可以將CB1與CB2調(diào)控的信號(hào)通路分為依賴(lài)G蛋白的信號(hào)通路與不依賴(lài)G蛋白的信號(hào)通路兩大類(lèi)。前者主要包括：腺苷酸環(huán)化酶途徑、MAP蛋白激酶途徑、PI3激酶途徑和FAK途徑等。有研究者［21］應(yīng)用CB1拮抗劑（AM251）作用于HSCs，觀察其對(duì) HSCs中 MAPK信號(hào)通路的影響。結(jié)果表明，CBR1拮抗劑能夠明顯抑制ERK與JNK的磷酸化，并呈劑量依賴(lài)性的關(guān)系，但對(duì)p38蛋白的表達(dá)沒(méi)有什么影響，由此得出大麻素受體可能通過(guò)影響MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗肝纖維化作用。此外，還有學(xué)者［25］證實(shí)CB1受體可以偶聯(lián)到Gs提高胞內(nèi)cAMP的水平，也可以偶聯(lián)到Gi介導(dǎo)ERK1／2和Ca2＋信號(hào)的活化，從而調(diào)控肝纖維化發(fā)生與發(fā)展，然而與CB1相比，CB2只偶聯(lián)到Gi并介導(dǎo)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的抑制信號(hào)。更有學(xué)者［26］發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化程度的不斷加重，小鼠肝組織中CB1 mRNA含量以及血清FAK mRNA水平也不斷增高，兩者呈顯著正相關(guān)。肝纖維化發(fā)生時(shí)，CB1可能通過(guò)FAK介導(dǎo)的PI3K途徑促進(jìn)HSCs增殖，后者大量分泌 TGFβ1，TGFβ1通過(guò) TGFβ／Smad途徑促進(jìn)HSCs激活，合成大量的ECM，進(jìn)一步加劇肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展。不依賴(lài)G蛋白的信號(hào)通路目前已經(jīng)確認(rèn)的包括：激活鞘磷酸脂酶和誘導(dǎo)一氧化氮和環(huán)氧合酶-2的合成。例如有學(xué)者［23］應(yīng)用內(nèi)源性大麻素或CB2特異性激動(dòng)劑作用于HSCs時(shí)發(fā)現(xiàn)，其能劑量依賴(lài)性的抑制HSCs的增殖，然而再分別加入環(huán)氧合酶-2的抑制劑和抗氧化劑時(shí)能減弱上述效應(yīng)，由此推測(cè)其機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)COX-2的合成，進(jìn)而抑制HSCs的增殖，通過(guò)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激進(jìn)而促進(jìn)其凋亡。除上述兩種信號(hào)通路外，也有研究證實(shí)［27］，大麻素受體可以調(diào)節(jié)鈣離子和鉀離子通路的開(kāi)放，發(fā)揮防治肝纖維化的作用。

3 大麻素及其受體在肝硬化并發(fā)癥中的作用

肝硬化患者的肝臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肝臟解毒功能下降，從而使循環(huán)血液中內(nèi)毒素增加，導(dǎo)致肝硬化失代償期出現(xiàn)門(mén)脈高壓、內(nèi)毒血癥、高動(dòng)力循環(huán)綜合征、肝性腦病等并發(fā)癥。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［28］，肝硬化各并發(fā)癥過(guò)程中內(nèi)源性大麻素含量異常增加，以?xún)?nèi)源性大麻素系統(tǒng)作為治療肝纖維化的藥物靶點(diǎn)，有望改善肝硬化并發(fā)癥。

肝硬化門(mén)脈高壓癥患者，尤其是在失代償期，常有門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬，食管胃底靜脈曲張，血清白蛋白降低，腹腔積液等臨床表現(xiàn)。近年來(lái)許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和一些臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)大麻素及其受體與肝硬化門(mén)靜脈高壓癥有關(guān)。有研究者［28］發(fā)現(xiàn)持續(xù)地使用大麻素作用于人體，可以阻斷肝纖維化的進(jìn)展并且有利于肝硬化患者肝臟紊亂結(jié)構(gòu)的恢復(fù)，也有實(shí)驗(yàn)［28］證實(shí)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)可以通過(guò)影響血液循環(huán)動(dòng)力作用而改善門(mén)靜脈高壓。另有研究者發(fā)現(xiàn)［29］，將一種內(nèi)源性大麻素的替代物質(zhì)（具有與內(nèi)源性大麻素相同的生理學(xué)作用，但其生物學(xué)活性較內(nèi)源性大麻素更持久穩(wěn)定）注入動(dòng)物體內(nèi)后觀察到外周血管舒張、機(jī)體低血壓、門(mén)靜脈血流量增加等一系列血流動(dòng)力學(xué)變化，由此證實(shí)這些改變由內(nèi)源性大麻素作用產(chǎn)生，而不是其降解的產(chǎn)物所導(dǎo)致。

肝硬化患者隨著肝功能的減退和門(mén)靜脈高壓的不斷進(jìn)展，最終將引起內(nèi)毒血癥的進(jìn)展。在健康人群中，即使內(nèi)毒素有可能經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，也會(huì)被肝臟的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除，而不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，也不會(huì)造成循環(huán)內(nèi)毒素血癥。但是肝硬化患者肝臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肝臟解毒功能下降，從而使循環(huán)血液中內(nèi)毒素增加。有研究表明［30］，在內(nèi)毒素作用下，巨噬細(xì)胞、血小板等中的內(nèi)源性大麻素生成增加，其作用于CB1受體導(dǎo)致低血壓、休克等癥狀。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)［31］，膽汁淤積性肝硬化大鼠給予CB1受體拮抗劑（SR141716A）后低血壓狀況可以得到改善。

肝性腦病是嚴(yán)重的肝功能失調(diào)或障礙引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的綜合征。其主要臨床表現(xiàn)包括神經(jīng)和精神方面的異常，如意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。肝性腦病是肝硬化常見(jiàn)并發(fā)癥和死亡原因。有研究發(fā)現(xiàn)［32］激活CB2可以減輕急性肝損傷小鼠的神經(jīng)評(píng)分和提高其認(rèn)知功能，阻斷CB1可以產(chǎn)生相似的作用。

綜合這些研究表明，肝硬化時(shí)機(jī)體內(nèi)毒素增加，刺激巨噬細(xì)胞、血小板等產(chǎn)生內(nèi)源性大麻素，內(nèi)源性大麻素作用于血管內(nèi)皮相應(yīng)的受體，激活受體使得全身血液循環(huán)以及腸系膜血液循環(huán)壓力降低，有效循環(huán)血容量減少，門(mén)靜脈血流量和壓力增加，機(jī)體體液潴留使腹水加重，進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能不全。

4 展望

綜上所述，雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明大麻素受體在肝纖維化及肝硬化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但是人們對(duì)于其作用機(jī)制的了解還需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。關(guān)于大麻素受體在臨床上治療肝纖維化的數(shù)據(jù)有限，而且目前的研究結(jié)果均來(lái)源于動(dòng)物和體外培養(yǎng)的細(xì)胞，藥物方面又主要集中在CB1拮抗劑和CB2激動(dòng)劑，所以對(duì)于大麻素受體的研究還有很長(zhǎng)的路要走?？傊?，大麻素受體為肝纖維化及肝硬化的治療帶來(lái)了新的希望。

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