多沙唑嗪對映體對大鼠腸系膜微動(dòng)脈α1受體介導(dǎo)收縮反應(yīng)的作用

高玲娜，李同薈，趙 靜，盧丹丹，任雷鳴

（河北醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，中西醫(yī)結(jié)合研究所，河北石家莊 050017）

消旋多沙唑嗪［racemic-doxazosin，（±）DOX］是一種長效α1受體選擇性阻斷劑［1］，也是治療良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia，BPH）所致下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）的一線藥物［2］。（±）DOX含有等量的左旋多沙唑嗪［（-）DOX］以及右旋多沙唑嗪 ［（+）DOX］［3-4］。在兔離體耳動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈及胸主動(dòng)脈，我們首先發(fā)現(xiàn) （-）DOX、（+）DOX和（±）DOX均能拮抗去甲腎上腺素（NA）誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)，其中（-）DOX拮抗NA誘發(fā)血管收縮的拮抗參數(shù)（pA2）明顯小于（+）DOX［5-6］。最近我們又發(fā)現(xiàn)，（-）DOX和（+）DOX對兔前列腺平滑肌功能性α1A受體的阻斷作用強(qiáng)度相同；而（-）DOX對鼠主動(dòng)脈平滑肌功能性α1D受體的阻斷作用明顯弱于（+）DOX；特別是（±）DOX和（+）DOX對離體大鼠右心室肌具有顯著的負(fù)性肌力作用，（-）DOX對大鼠則無明顯影響；（-）DOX明顯增強(qiáng)大鼠離體左心房肌條的收縮力［7-8］。大鼠連續(xù)灌胃給予（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX 3個(gè)月后，（±）DOX降低清醒大鼠血壓的作用明顯強(qiáng)于（+）DOX，其中（-）DOX的降壓作用十分輕微［9-10］。（-）DOX可能成為心血管不良反應(yīng)輕微，治療BPH／LUTS有效的光學(xué)純藥物［11-13］。

我們也曾在大鼠腸系膜動(dòng)脈研究了（-）DOX、（+）DOX及（±）DOX拮抗NA誘發(fā)血管收縮的作用，其 pKB值分別為7.985±0.273、9.084±0.319和8.911±0.313［14］。然而，這些用于離體實(shí)驗(yàn)的家兔或大鼠的動(dòng)脈均屬于傳輸血管，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果與清醒大鼠的血壓實(shí)驗(yàn)結(jié)果［10］不完全吻合。因此，本研究采用DMT 620 M微血管張力測定系統(tǒng)，在大鼠離體腸系膜動(dòng)脈第二級和第三級阻力血管，分析（-）DOX、（+）DOX及（±）DOX對不同直徑阻力血管α1受體的阻斷作用；以期解釋（±）DOX及其對映體降低清醒大鼠血壓的可能機(jī)制。

1 材料

1.1 儀器 CP213型電子天平，Ohaus Corporation公司；BS210S型電子天平，Sartorius公司；Power-Lab8／35型數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，AD Instrument Pty Ltd公司；DMT 620 M微血管張力測定系統(tǒng)，丹麥DMT有限公司；146型純水儀，Thermo公司；SZX7型顯微鏡，Olympus公司。

1.2 藥品 甲磺酸左旋多沙唑嗪原粉、甲磺酸右旋多沙唑嗪原粉、甲磺酸消旋多沙唑嗪原粉（純度均大于＞0.99），均由華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司提供。鹽酸苯腎上腺素（phenylephrine，

Phe）、鹽酸普萘洛爾、鹽酸育亨賓、NaCl、KCl、Mg-SO4、NaH2PO4、CaCl2、NaHCO3以及 glucose均購自美國 Sigma-Aldrich（St Louis，MO，USA）公司。

1.3 動(dòng)物 Wistar大鼠，清潔級，♂，體質(zhì)量250～350 g，由河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。飼養(yǎng)于室溫（23±1）℃，相對濕度0.5±0.05，明暗各12 h的清潔級動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，自由進(jìn)食和飲水。適應(yīng)環(huán)境性飼養(yǎng)7 d，實(shí)驗(yàn)前12 h禁食。

2 方法

2.1 藥品配制 精確稱取一定量的甲磺酸（-）DOX、（+）DOX、（±）DOX藥粉，加適量超純水；超聲20 min，配制成母液；置陰涼、避光處備用。實(shí)驗(yàn)前，取一定量母液，用超純水倍比稀釋成所需濃度的溶液。

2.2 營養(yǎng)液配制 改良K-H液（Krebs-Henseleit solution）成份為（mmol·L-1）：NaCl118.3、KCl4.6、MgSO41.2、NaH2PO41.0、CaCl22.5、NaHCO325.0、glucose 11.1［15］。除 NaHCO3、CaCl2和 glucose于實(shí)驗(yàn)前臨時(shí)加入外，其他成份均配成高濃度母液。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，取適量的各母液，加入超純水，稀釋至所需濃度。配制好的營養(yǎng)液以0.95 O2和0.05 CO2的混合氣體充分預(yù)飽和，并用鹽酸調(diào)pH至7.4備用。營養(yǎng)液中含有普萘洛爾（1μmol·L-1）及育亨賓（0.3μmol·L-1）分別阻斷 β受體和 α2受體［16］。

2.3 離體腸系膜動(dòng)脈阻力血管制備 Wistar大鼠，以質(zhì)量濃度250 g·L-1烏拉坦（1.5 g·kg-1）皮下注射，待動(dòng)物麻醉后斷頭放血處死；迅速打開腹腔，從空腸起始端至回腸末端，仔細(xì)分離并剪取含腸系膜動(dòng)脈血管床的全部腸管，置于盛有改良K-H液（4℃冰?。┑墓枘z平皿中。在顯微鏡下找到腸系膜動(dòng)脈的第二級和第三級分支，小心剪除血管周圍的結(jié)締組織，借助測微尺測定兩種微動(dòng)脈在靜息狀態(tài)下的內(nèi)徑。在顯微鏡下將二級或三級動(dòng)脈分支剪成2.1 mm或1.8 mm左右的血管段。將一根直徑40 μm或25μm、長2 cm的金屬絲穿過血管段內(nèi)腔，固定標(biāo)本于張力換能器一側(cè)的血管鉗上；另取一根直徑相同、長1.6 cm金屬絲穿過血管段內(nèi)腔，固定于對側(cè)的血管鉗上。輕輕旋轉(zhuǎn)螺旋微調(diào)，確認(rèn)兩根金屬絲平行放置于微血管內(nèi)，切勿抻拉損傷微血管。靜置5 min后，系統(tǒng)調(diào)零。

2.4 實(shí)驗(yàn)處理

2.4.1 腸系膜微動(dòng)脈最適前負(fù)荷的確定 待血管張力穩(wěn)定在零值后，使用LabChart軟件的DMT標(biāo)準(zhǔn)化程序，對標(biāo)本進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，得出最適初始張力，并將標(biāo)本調(diào)至該張力。平衡45 mim后，建立5輪（二級血管）或4輪（三級血管）Phe（0.03～300 μmol·L-1）累積給藥誘發(fā)的收縮反應(yīng)量效曲線。每輪量效曲線完成后，用改良K-H液反復(fù)沖洗標(biāo)本，直至血管張力達(dá)到基線水平。每輪量效曲線間隔45 min。對于二級阻力血管，在建立第2、3、4和5輪量效曲線前30 min，調(diào)整微血管張力至5、10、15和20 mN。對于三級阻力血管，在建立第2、3和4輪量效曲線前30 min，調(diào)整微血管張力至3、4、5和6 mN。

2.4.2 （±）DOX及其對映體對Phe誘發(fā)腸系膜微動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響 取新鮮腸系膜動(dòng)脈二級或三級血管標(biāo)本，給予標(biāo)準(zhǔn)化前負(fù)荷。每只大鼠取8個(gè)標(biāo)本，分為4組：溶媒對照組、（-）DOX組、（+）DOX組和（±）DOX組，每組2個(gè)標(biāo)本。各微動(dòng)脈均建立5輪 Phe累積效曲線（0.03～300μmol·L-1）。每輪量效曲線間隔45min。以第2次Phe量效曲線作為對照，在建立第3、4和5次Phe量效曲線前20 min，依次分別于浴槽中加入0.001、0.01和0.1μmol·L-1濃度的（-）DOX、（+）DOX或（±）DOX，對照組給予溶媒；每個(gè)標(biāo)本只給一種阻斷劑。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 藥物誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)以實(shí)測值（mN）的表示。采用加權(quán)回歸法計(jì)算Phe誘發(fā)收縮反應(yīng)量效曲線的-Log EC50值和實(shí)測Emax值。不同前負(fù)荷下Phe誘發(fā)收縮反應(yīng)量效曲線的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用雙因素方差分析（two-way ANOVA），當(dāng)F值有顯著性時(shí)，則進(jìn)一步采用Bonferroni′s test檢驗(yàn)，比較兩對應(yīng)濃度間的藥物效應(yīng)。采用Gaddum／Schild EC50shift analysis程序計(jì)算多沙唑嗪及其對映體的拮抗參數(shù)pKB值，其顯著性采用組間Student’s t test進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。統(tǒng)計(jì)分析及圖形處理使用GraphPad Prism 5.0軟件（San Diego California USA）。

3 結(jié)果

3.1 腸系膜動(dòng)脈二級和三級阻力血管最適前負(fù)荷的測定 在靜息狀態(tài)下，二級分支的血管內(nèi)徑為（162.5±5.3）μm（n＝11，mean±SEM），三級分支的內(nèi)徑為（103.1±2.3）μm（n＝23），二者血管內(nèi)徑的差異有顯著性（P＜0.01）。LabChart軟件的標(biāo)準(zhǔn)化程序測算的腸系膜動(dòng)脈二級分支血管的標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷為（2.93±0.15）mN（n＝11，mean±SEM），三級分支血管的標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷為（2.64±0.10）mN（n＝23），二者的標(biāo)準(zhǔn)化前負(fù)荷無差異（P＞0.05）。腸系膜動(dòng)脈二級分支血管在5 mN前負(fù)荷時(shí)，Phe（0.03～300μmol·L-1）誘發(fā)收縮反應(yīng)的量效曲線與標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷條件相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，F(xiàn)ig 1A）；但是，與標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷相比，當(dāng)標(biāo)本的前負(fù)荷增加至10、15和20 mN時(shí)，Phe誘發(fā)的收縮反應(yīng)的Emax值分別下降了12%、29%和43%（P＜0.01，F(xiàn)ig 1A）。在腸系膜動(dòng)脈三級分支血管，與標(biāo)準(zhǔn)前負(fù)荷相比，當(dāng)標(biāo)本的前負(fù)荷增加至3、4、5或6mN時(shí)，Phe（0.03～300μmol·L-1）誘發(fā)收縮反應(yīng)的量效曲線未見明顯改變（P＞0.05，F(xiàn)ig 1B）。

Fig 1 Vasoconstrictive responses to phenylephrine under different preloads in the second branch（A，n＝11）and the third branch（B，n＝23）of the rat mesenteric artery.Points represent themean values and vertical bars show SEM.*P＜0．05，**P＜0．01 vs normalization by Bonferroni’s test.

Fig 2 Effects of solvent（A，n＝15），（-）doxazosin（B，n＝14）；（+）doxazosin（C，n＝14）or（±）doxazosinon（D，n＝12）on phenylephrineinduced vasoconstrictive responses in the second branch of the ratmesenteric artery.Points represent themean values and vertical bars show SEM.

3．2 （±）DOX及其對映體對Phe誘發(fā)腸系膜微動(dòng)脈收縮反應(yīng)的影響 在大鼠腸系膜動(dòng)脈二級分支血管標(biāo)本，建立5輪Phe誘發(fā)的收縮反應(yīng)量效曲線。與第2輪（對照組）收縮反應(yīng)量效曲線相比，溶媒對后續(xù)3輪Phe誘發(fā)的收縮反應(yīng)量效曲線均無明顯影響（P＞0.05，F(xiàn)ig 2A）。后4輪收縮反應(yīng)量效曲線的Emax值為：（15.88±0.25）mN、（15.61±0.23）mN、（16.06±0.33）mN和（16.00±0.25）mN（n＝15，）。在大鼠腸系膜動(dòng)脈三級分支血管標(biāo)本，溶媒對Phe誘發(fā)收縮反應(yīng)量效曲線的影響，與二級分支血管的結(jié)果相同（P＞0.05，F(xiàn)ig 3A）。后4輪收縮反應(yīng)量效曲線的 Emax值為：（10.74±0.23）mN、（11.09±0.24）mN、（11.13±0.27）mN和（11.26±0.24）mN（n＝13

0.001～0.1μmol·L-1濃度的（-）DOX（Fig 2B）、（+）DOX（Fig 2C）和 （±）DOX（Fig 2D），分別使Phe誘發(fā)的大鼠腸系膜動(dòng)脈二級分支血管收縮反應(yīng)量效曲線右移。Schild plot分析結(jié)果表明，（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX拮抗 Phe誘發(fā)收縮反應(yīng)的斜率分別是：0.75±0.07、0.78±0.04和0.75±0.04，各斜率均明顯小于1（P＜0.01，n＝12～14）；表明（-）DOX、（+）DOX和 （±）DOX非競爭性拮抗Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)。三者的pKB值由小到大的排列順序是：（-）DOX（7.85±0.09）、（±）DOX（8.53±0.09）、（+）DOX（8.67±0.10）；其中（±）DOX與（-）DOX相比、（+）DOX與（-）DOX相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，n＝12～14）。

Fig 3 Effects of solvent（A，n＝13），（-）doxazosin（B，n＝11）（+）doxazosin（C，n＝11）or（±）doxazosin（D，n＝11）on phenylephrine-induced vasoconstrictive responses in the third branch of the ratmesenteric artery.Points represent themean values and vertical bars show SEM.

同濃度（-）DOX（Fig 3B）、（+）DOX（Fig 3C）和 （±）DOX（Fig 3D），分別使Phe誘發(fā)的大鼠腸系膜動(dòng)脈三級分支血管收縮反應(yīng)量效曲線右移。Schild plot分析結(jié)果表明，（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX拮抗Phe誘發(fā)收縮反應(yīng)的斜率分別是：1.01±0.23、0.87±0.12和0.64±0.06；其中（-）DOX和（+）DOX的斜率與1相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，n＝11）；表明（-）DOX和 （+）DOX在三級分支血管競爭性拮抗Phe誘發(fā)的血管收縮反應(yīng)。三者的pKB值由小到大，分別為（-）DOX（7.48±0.14）、（+）DOX（8.48±0.10）、（±）DOX（8.68±0.17）。4 討論

本課題組最近報(bào)道，大鼠連續(xù)灌胃給予（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX 3個(gè)月后，（±）DOX降低清醒大鼠血壓的作用明顯強(qiáng)于（+）DOX，而（-）DOX的降壓作用十分輕微；研究結(jié)果提示，（-）DOX與（+）DOX在降低清醒大鼠動(dòng)脈血壓方面，可能存在協(xié)同效應(yīng)［10］。在大鼠離體尾動(dòng)脈標(biāo)本，DOX及其對映體拮抗NA誘發(fā)血管收縮的pKB值分別是（-）DOX（8.032±0.039）、（+）DOX（8.995±0.032）和（±）DOX（8.694±0.032），其中不僅（-）DOX阻斷尾動(dòng)脈 α1受體的作用明顯小于（+）DOX，而且（±）DOX阻斷尾動(dòng)脈α1受體的作用亦明顯小于（+）DOX［10］。在大鼠離體胸主動(dòng)脈，DOX及其對映體競爭性拮抗NA誘發(fā)血管收縮，它們的pA2值分別是（-）DOX（8.625±0.053）、（+）DOX（9.503±0.051）和（±）DOX（9.236±0.054），同樣，不僅（-）DOX阻斷胸動(dòng)脈α1受體的作用明顯小于（+）DOX，而且（±）DOX阻斷胸主動(dòng)脈α1受體的作用亦明顯小于（+）DOX［7］。我們也曾在大鼠腸系膜動(dòng)脈研究了（-）DOX、（+）DOX及（±）DOX拮抗NA誘發(fā)血管收縮的作用，其pKB值由大至小的排列順序是（-）DOX（7.985±0.273）、（±）DOX（8.911±0.313）、（+）DOX（9.084±0.319）［14］。然而，這些用于離體實(shí)驗(yàn)的家兔或大鼠的動(dòng)脈均屬于傳輸血管，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果與清醒大鼠的血壓實(shí)驗(yàn)結(jié)果［10］不完全吻合。因此，本研究采用DMT 620 M微血管張力測定系統(tǒng)，在大鼠離體腸系膜動(dòng)脈第二級和第三級阻力血管，分析（-）DOX、（+）DOX及（±）DOX對不同直徑阻力血管α1受體的阻斷作用；以期解釋（±）DOX及其對映體降低清醒大鼠血壓的可能機(jī)制。

在本實(shí)驗(yàn)中，我們預(yù)先應(yīng)用普萘洛爾和育亨賓分別阻斷了微血管的 α2受體和 β受體［16］，因此Phe僅通過激動(dòng)α1受體誘發(fā)血管收縮反應(yīng)。使用0.001～0.1μmol·L-1濃度的（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX預(yù)處理微血管標(biāo)本后，Phe誘發(fā)的收縮反應(yīng)量效曲線隨著DOX濃度的升高而逐漸向右側(cè)偏移。在大鼠離體腸系膜動(dòng)脈第二級阻力血管，（-）DOX、（+）DOX和（±）DOX非競爭性拮抗Phe誘發(fā)收縮反應(yīng)；三者的pKB值由小到大的排列順序是：（-）DOX（7.85±0.09）、（±）DOX（8.53±0.09）、（+）DOX（8.67±0.10）。然而，對于大鼠離體腸系膜動(dòng)脈第三級阻力血管，（-）DOX和（+）DOX競爭性拮抗Phe誘發(fā)收縮反應(yīng)；三者的pKB值小到大的排列順序是：（-）DOX（7.48±0.14）、（+）DOX（8.48±0.10）、（±）DOX（8.68±0.17）。與大鼠胸主動(dòng)脈和尾動(dòng)脈不同，（+）DOX及（±）DOX阻斷α1受體介導(dǎo)微動(dòng)脈血管收縮的作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；特別需要指出的是，隨著微動(dòng)脈血管直徑變細(xì)，（±）DOX阻斷α1受體的活性有逐漸增強(qiáng)趨勢（pKB值由8.53±0.09升至8.68±0.17），而（+）DOX阻斷α1受體的活性有逐漸減弱趨勢（pKB值由8.67±0.10降至8.48±0.10）。一般觀點(diǎn)認(rèn)為，外周阻力血管的張力變化決定了動(dòng)脈血壓的水平；α1受體阻斷劑通過阻斷支配外周阻力血管的交感神經(jīng)遞質(zhì)NA，對血管平滑肌α1受體的激動(dòng)作用，而降低動(dòng)脈血壓。理論上講，腸系膜動(dòng)脈三級阻力血管對動(dòng)脈血壓的調(diào)控更為重要。在腸系膜動(dòng)脈三級阻力血管上，我們發(fā)現(xiàn)（±）DOX阻斷α1受體介導(dǎo)血管收縮的pKB值大于（+）DOX。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與以往在傳輸血管觀察的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相反；在大鼠腸系膜微動(dòng)脈，（-）DOX阻斷α1受體的活性明顯低于（+）DOX和（±）DOX。盡管（+）DOX和（±）DOX阻斷α1受體的活性差異無顯著性，在血管三級分支（±）DOX的作用有增強(qiáng)的趨勢。

參考文獻(xiàn)：

［1］ Fulton B，Wagstaff A J，Sorkin EM.Doxazosin.An update of its clinical pharmacology and therapeutic applications in hypertension and benign prostatic hyperplasia［J］.Drugs，1995，49（2）：295-320.

［2］ McVary K T，Roehrborn CG，Avins A L，et al.Update on AUA guideline on themanagement of benign prostatic hyperplasia［J］.JUrol，2011，185（5）：1793-803.

［3］ 牛長群，任雷鳴.3種新型α1-受體阻斷劑的高效毛細(xì)管電泳手性分離［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2000，35（6）：451-3.

［3］ Niu C Q，Ren L M.Chiral separation of three new antagonists of alpha1-adrenoceptors by capillary electrophoresis［J］.Acta Pharm Sin，2000，35（6）：451-3.

［4］ 牛長群，任雷鳴.3種新型α1-受體阻斷劑的手性流動(dòng)相HPLC分離與制備［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2002，37（6）：450-3

［4］ Niu CQ，Ren LM.Chiral separation and preparation of three new antagonists ofα1-adrenoceptorsby chiralmobile phase HPLC［J］.Acta Pharm Sin，2002，37（6）：450-3.

［5］ 盧海剛，劉麗芳，任雷鳴，等.多沙唑嗪對映體對兔四種血管α受體的作用［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，42（2）：145-51.

［5］ Lu H G，Liu L F，Ren L M，et al.Effects of doxazosin enantiomers onα-adrenoceptors of isolated rabbitblood vessels［J］.Acta Pharm Sin，2007，42（2）：145-51.

［6］ Niu CQ，Zhao D，Jia X M，Ren L M.α1-Adrenoceptor antagonist profile of doxazosin and itsenantiomers in isolated rabbitblood vessels［J］.Chin JPharmacol Toxicol，2003，17（5）：354-9.

［7］ Zhao D，Duan L H，Wang F Y，et al.Chiral recognition of doxazosin enantiomers in 3 targets for therapy as well as adverse drug reactions in animal experiments［J］.Can JPhysiol Pharmacol，2012，90（12）：1623-33.

［8］ 李同薈，高玲娜，孫家安，等.多沙唑嗪對映體誘發(fā)大鼠心房肌收縮力變化的作用機(jī)制［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（7）：989-94.

［8］ Li T H，Gao L N，Sun J A，et al.Mechanisms underlying the contractile responses to doxazosin enantiomers in the rat isolated atrium［J］.Chin Pharmacol Bull，2014，30（7）：989-94.

［9］ Sun JA，Kong D Z，Zhen Y Q，et al.Stereoselective binding of doxazosin enantiomers to plasma proteins from rats，dogs and humans in vitro［J］.Acta Pharmacol Sin，2013，34（12）：1568-74.

［10］Zhao J，Kong D Z，Li Q，et al.（-）Doxazosin is a necessary component for the hypotensive effectof（±）doxazosin during longterm administration in conscious rats［J］.Acta Pharmacol Sin，2014，35（1）：48-57.

［11］Ma S P，Ren L M，Zhao D，et al.Chiral selective effects of doxazosin enantiomers on blood pressure and urinary bladder pressure in anesthetized rats［J］.Acta Pharmacol Sin，2006，27（11）：1423-30.

［12］田河林，任雷鳴，何東偉，趙 丁.多沙唑嗪對映體對大鼠血壓和排尿功能的影響［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2007，23（2）：240-6.

［12］Tian H L，Ren LM，He DW，Zhao D.Effects of doxazosin enantiomers on blood pressure and urinary bladder function in anesthetized rats［J］.Chin Pharmacol Bull，2007，23（2）：240-6.

［13］段麗華，田河林，張 瑾，等.多沙唑嗪對映體對麻醉貓心血管功能的選擇性作用［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2011，27（12）：1696-9.

［13］Duan L H，Tian H L，Zhang J，etal.Effects of doxazosin enantiomers on blood pressure in anesthetized cat［J］.Chin Pharmacol Bull，2011，27（12）：1696-9.

［14］Wang M，Ren X J，Zhao Q H，et al.Relaxant and contractile responses of detrusormuscle strips obtained from bladder outlet-obstructed rats treated with doxazosin enantiomers［J］.Can JPhysiol Pharmacol，2011，89（12）：883-90.

［15］Li L，Wu T，WeiC，et al.Exhaustive swimming differentially inhibits P2X1 receptor-andα1-adrenoceptor-mediated vasoconstriction in isolated rat arteries［J］.Acta Pharmacol Sin，2012，33（2）：221-9.

［16］Muramatsu I，Ohmura T，Kigoshi S，et al.Pharmacological subclassification ofα-adrenoceptors in vascular smoothmuscle［J］.Br JPharmacol，1990，99（1）：197-201.