血清尿酸、同型半胱氨酸、視黃醇結(jié)合蛋白4與冠心病的相關(guān)性分析

李 寧 項美香 李彬寅 林 艷 金春娜 宋劉廣

血清尿酸、同型半胱氨酸、視黃醇結(jié)合蛋白4與冠心病的相關(guān)性分析

李 寧 項美香 李彬寅 林 艷 金春娜 宋劉廣

目的探討血清同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）與冠心病的相關(guān)性。方法入院擬診為冠心病的患者共603例，經(jīng)冠狀動脈造影確診為冠心病的患者503例，根據(jù)臨床特點分為心肌梗死組（MI組，n=84,包括急性和亞急性心肌梗死），不穩(wěn)定型心絞痛組（UA組，n=312）和穩(wěn)定型心絞痛組（SA組，n=107）。非冠心病100例作為對照組。檢測并比較各組血清Hcy、尿酸、RBP4水平，采用Pearson作相關(guān)性分析，采用logistic多因素回歸分析冠心病危險因素。結(jié)果血清Hcy、尿酸水平在不同分型的冠心病組均高于對照組（P＜0．05），且呈MI組＞UA組＞SA組＞對照組，各組間Hcy、尿酸比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；而RBP4在各組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。Hcy是冠心病的危險因素。Hcy、尿酸、RBP4均與吸煙史、TG、ApoA1相關(guān)，尿酸與Hcy、RBP4相關(guān)（P＜0．05或0．01）。結(jié)論Hcy、尿酸與冠心病的發(fā)病密切相關(guān)，其血清水平高低與病變的嚴重程度相一致，Hcy是冠心病的危險因素。

尿酸；同型半胱氨酸；視黃醇結(jié)合蛋白4；冠心病

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，其主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化。目前研究證實炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損害等是動脈粥樣硬化的促發(fā)因素。近年來，同型半胱氨酸（Hcy）、尿酸、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）在心血管疾病中的作用受到越來越多學者的重視，國內(nèi)外專家針對性地進行了大量的研究，既往研究多分析Hcy與尿酸或尿酸與RBP4之間的相關(guān)性，且有部分研究結(jié)果尚不一致[1-7]。本研究旨在探討血清Hcy、尿酸、RBP4水平與冠心病的關(guān)系及三者之間的相互作用；并分析不同臨床分型的冠心病患者與對照者上述指標的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選擇2011年4月至2012年6月浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科因“胸悶、胸痛”或“胸部不適”疑診為冠心病住院并行冠狀動脈造影檢查的患者603例，其中男性423例，女性180例，年齡29～87（65.10±10.33）歲。根據(jù)2007年歐洲心臟病學會/美國心臟病學會基金會/美國心臟病協(xié)會/世界心臟聯(lián)盟（ESC/ACCF/AHA/WHF）全球心肌梗死定義及冠心病相關(guān)診斷標準[8-10]，將冠心病患者分為心肌梗死組（MI組，包括急性和亞急性心肌梗死）84例，不穩(wěn)定型心絞痛組（UA組）312例，穩(wěn)定型心絞痛組（SA組）107例；非冠心病組100例作為對照組。所有研究對象均排除心肌病、肝腎功能不全、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、風濕免疫性疾病、結(jié)締組織病、痛風、癲癇、精神分裂癥、營養(yǎng)不良、外周血管栓塞性疾病及近期手術(shù)史、外傷史，并排除長期口服避孕藥、別嘌呤醇者及重度肥胖者。所有研究對象在實驗前2周內(nèi)均未應(yīng)用葉酸、維生素B6、維生素B12等藥物。

1.2 方法

1.2.1 冠狀動脈造影檢查采用Judkins法，經(jīng)股動脈或橈動脈途徑進行，采用直徑法測定病變管腔的狹窄程度。根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果，至少一支冠狀動脈或主要分支血管狹窄程度≥50%者診斷為冠心病。

1.2.2 檢測指標所有患者入院后均按常規(guī)禁食至少8h后，于次日清晨空腹抽取靜脈血，檢測血清空腹血糖（FBG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清載脂蛋白A1（ApoA1）、血清載脂蛋白B（ApoB）、Hcy、尿酸、RBP4，所有指標的測定均按說明書嚴格操作。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，多組比較采用F檢驗，各組間數(shù)據(jù)兩兩比較用ANOVA（LSD）法；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。各危險因素間的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)作對數(shù)轉(zhuǎn)換后采用多元logistic回歸分析法。

2 結(jié)果

2.1 四組基線資料比較見表1。

表1 四組基線資料比較

由表1可見，四組除了糖尿病、收縮壓、HDL-C、ApoA1、ApoB/ApoA1差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或 0.01），其余各指標差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。2.2四組Hcy、尿酸、RBP4指標比較見表2。

表2 四組Hcy、尿酸、RBP4指標比較

由表2可見，各組間Hcy、尿酸比較差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其中Hcy在MI組與SA組、對照組差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），尿酸在對照組與MI組、UA組、SA組差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。而RBP4在各組間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 Hcy、尿酸、RBP4與其他各相關(guān)指標分析Hcy與年齡、性別、吸煙史、糖尿病、FBG、TG、ApoA1、尿酸有相關(guān)性（r=0.135、0.255、0.184、-0.094、-0.113、-0.087、-0.139、0.219，P＜0.01或0.05），尿酸與性別、吸煙史、高血壓病、糖尿病、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA1、ApoB、ApoB/ApoA1、Hcy、RBP4有相關(guān)性（r=0.321、0.203、0.127、-0.125、0.154、-0.085、0.116、-0.093、0.136、0.156、0.219、0.313，P＜0.01或0.05），RBP4與吸煙史、高血壓病、TG、HDL-C、ApoA1、ApoB、尿酸有相關(guān)性（r=0.106、0.103、0.113、0.106、0.226、0.097、0.313，P＜0.01或0.05），Hcy、尿酸、RBP4均與吸煙史、TG、ApoA1相關(guān)；而Hcy與RBP4無相關(guān)性（r=0.035，P＞0.05）。

2.4 Hcy、尿酸、RBP4對冠心病發(fā)病的危險因素分析年齡、LDL-C、Hcy是冠心病發(fā)病的危險因素（均P＜0.05），而HDL-C是冠心病的保護因素（P＜0.01），詳見表3。

表3 Hcy、尿酸、RBP4對冠心病發(fā)病的危險因素logistic回歸分析

3 討論

3.1 高Hcy與冠心病血清Hcy是一種與血管損傷反應(yīng)相關(guān)的氨基酸[11]，與血管內(nèi)皮細胞損傷、炎癥反應(yīng)、血栓形成、血管平滑肌細胞增殖、血管鈣化等有關(guān)[12]。Hcy引起冠心病的可能機制為：（1）對血管內(nèi)皮的損傷[13]；（2）促進血管平滑肌細胞增殖；（3）促進凝血，導致凝血纖溶異常，促進動脈粥樣硬化性血栓形成；（4）促進炎癥反應(yīng)；（5）促進氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。Linda等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平每上升5μmol/ L，在不受已知冠心病危險因素的影響下，冠心病發(fā)生的危險性將增加20%左右。本研究結(jié)果顯示：冠心病組患者血清Hcy水平均高于對照組，并與病變的嚴重程度呈正比，在臨床診斷類型分組比較中，Hcy水平為MI組＞UA組＞SA組＞對照組，組間比較存在顯著統(tǒng)計學差異；運用非條件logistic回歸模型對冠心病的危險因素進行處理，在α=0.05的水平上，血清Hcy水平的相對危險度為2.381，表明了高Hcy是冠心病的一個危險因素。

3.2 高尿酸與冠心病尿酸是伴有氧自由基生成的嘌呤-黃嘌呤氧化酶代謝途徑中的終末產(chǎn)物。有研究表明，血清高尿酸與高血壓、炎癥細胞因子、內(nèi)皮細胞功能、一氧化氮合酶通路及伴隨的氧化應(yīng)激狀態(tài)有明確相關(guān)性，且尿酸結(jié)晶可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，如果同時存在高血壓、高血脂、吸煙等高危因素，冠心病發(fā)病率必然明顯升高[15-17]。國外學者認為動脈粥樣硬化的形成及急性心肌梗死（AMI）發(fā)生的重要危險因素是高尿酸血癥[18]。尿酸可能通過以下機制參與動脈粥樣硬化的形成和AMI的臨床發(fā)生、發(fā)展：（1）高尿酸水平可促進LDL-C氧化和脂質(zhì)過氧化；（2）高尿酸水平常伴有氧自由基生成的增多，兩者均參與炎癥反應(yīng)，而氧自由基對動脈粥樣硬化的形成過程起重要作用；（3）高尿酸水平增強血小板的的聚集力，促使病變冠狀動脈內(nèi)局部形成血栓，致使MI的發(fā)作；（4）有研究表明，血尿酸水平與動脈彈性功能指數(shù)呈負相關(guān)[19]，過飽和的尿酸析出結(jié)晶沉積于動脈壁，從而損傷動脈內(nèi)膜引起動脈硬化加重[20]；（5）高尿酸血癥可致血液循環(huán)中的內(nèi)皮素增高，從而誘發(fā)和加重冠心病的發(fā)生；（6）若與胰島素抵抗（IR）同時存在，可引起生長激素作用增加、高胰島素血癥、脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、血管壁細胞增生、心肌肥厚以及動脈斑塊的形成。本研究結(jié)果與國外一些研究結(jié)果是一致的[21-22]，冠心病組患者尿酸水平均高于對照組，并隨著病變的進展而增高，在臨床診斷類型分組比較中，尿酸水平為MI組＞UA組＞SA組＞對照組，組間差異存在統(tǒng)計學意義。提示尿酸與冠心病存在著緊密聯(lián)系。

3.3 高RBP4與冠心病RBP4是體內(nèi)一類將維生素從肝中轉(zhuǎn)運至靶組織以及實現(xiàn)維生素的細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運代謝的特異性運載蛋白。自從2005年美國哈佛大學醫(yī)學院Beth-Israel Deaconess醫(yī)學中心Yang等[23]利用基因芯片比較研究發(fā)現(xiàn)RBP4作為一種新的脂肪源性信號，參與了IR和2型糖尿病的發(fā)生。近年來動物實驗發(fā)現(xiàn)RBP4與IR密切相關(guān)，IR引起糖脂代謝紊亂[24]。同時RBP4可能通過增強機體氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮細胞損傷，上述因素共同參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，促進冠心病的發(fā)生。但Mallat等[25]的研究結(jié)果認為血清RBP4不能作為預(yù)測冠狀動脈疾病的危險因子。本研究結(jié)果顯示在臨床診斷類型分組比較中，RBP4水平為UA組＞對照組＞SA組＞MI組，組間比較差異無統(tǒng)計學意義，經(jīng)多元logistic回歸分析后未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)性，因此結(jié)論與Mallat等相似，提示血清RBP4不能作為預(yù)測冠狀動脈疾病的危險因子，也不能成為影響冠心病的決定性因素。但在本研究中RBP4并未隨著病變程度的加重而升高，呈現(xiàn)出MI組最低，UA組最高的不均衡現(xiàn)象，原因如下：（1）MI時，機體處于一種危急時的應(yīng)激狀態(tài)[26]，此時體內(nèi)能耗劇增，在葡萄糖供能不足的情況下，轉(zhuǎn)由脂肪組織代謝供能，而RBP4是由肝細胞和脂肪細胞分泌的一種循環(huán)性脂肪細胞因子，隨著脂肪組織的消耗，血清RBP4水平也隨之下降；（2）MI時，腎臟對RBP4的排泄增多[27]；（3）RBP4與脂肪源存在關(guān)聯(lián)性，降脂藥物的使用可使RBP4的水平發(fā)生偏差；（4）Prabhakaran等[28]研究發(fā)現(xiàn)在急病、燒傷、手術(shù)、感染或外傷等炎癥相關(guān)的臨床狀態(tài)中，血清RBP4水平是降低的，正常生理條件下，血清中RBP4結(jié)合至甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白（TTR），防止RBP4從腎臟排泄，而急性炎癥狀態(tài)下，由于負蛋白平衡，TTR也是降低的，因此血清TTR水平降低可能直接增加RBP4的清除。

3.4 Hcy、尿酸、RBP4三者的相關(guān)性分析血管內(nèi)皮受損是動脈粥樣硬化的促發(fā)因素之一，其中Hcy、尿酸、RBP4均可影響血管內(nèi)皮的完整與功能。Hcy和尿酸可通過影響LDL-C結(jié)構(gòu)損傷血管內(nèi)皮、引起局部自由基的生成和脂質(zhì)過氧化致血管內(nèi)壁局部炎癥、增加血小板的黏附性和聚集力促進冠狀動脈內(nèi)局部血栓的形成，并進一步結(jié)合其它多種致病因素導致冠心病。本觀察結(jié)果顯示冠心病各組間Hcy、尿酸水平為MI組＞UA組＞SA組＞對照組，特別是MI組升高顯著，提示Hcy、尿酸水平的高低在一定程度上反映冠心病的嚴重程度；尿酸與Hcy、RBP4均有相關(guān)性，而多元logistic回歸分析提示Hcy是冠心病的危險因素。

本研究結(jié)果提示Hcy、尿酸均是發(fā)生冠心病的重要危險因素，并對病變的嚴重程度具有一定的預(yù)測和提示作用；而RBP4可能與冠心病相關(guān)。因此，這些指標的早期檢測及其動態(tài)變化，對患者疾病的臨床診斷和治療方案的及時制定，提供了不可低估的參考價值，臨床上應(yīng)予以足夠重視。

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Correlation of serum homocysteine,uric acid and retinol-binding protein 4 with coronary heart disease

LI Ning,XIANG Meixiang,LI Binyin,et al.
Department of Cardiology,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University,Hangzhou 310009,China Corresponding author:XIANG Meixiang,E-mail:xiangmx@yahoo.com

Objective To analyze the correlation of serum homocysteine(Hcy),uric acid and retinol-binding protein4 (RBP4)with coronary heart disease(CHD)．Methods 503 cases with CHD diagnosed by coronary angiography were classified into MI group(n=84,including acute and subacute myocardial infarction),unstable angina(UA)group(n=312) and stable angina(SA)group(n=107)based on their clinical characteristics．100 cases without CHD were included as control group．Serum Hcy,uric acid and RBP4 were measured and their correlations were determined by Pearson test．The risk factors for CHD were analyzed by multivariate logistic regression．Results The level of Hcy and uric acid,but not RBP4,were significantly higher in MI,UA and SA groups than those in control group(P＜0．05),ranked in the order of MI group＞UA group＞SA group＞control group．Multivariate logistic regression analysis showed that Hcy was a risk factor for CHD．Hcy,uric acid and RBP4 were correlated to smoking,TG and ApoA1．Uric acid was correlated to Hcy and RBP4．Conclusion Hcy and uric acid are obviously associated with CHD．Their serum levels are consistent with the severity of CHD．Hcy is a risk factor for CHD．

Uric acid;Homocysteine;Retinol-binding protein4;Coronary heart disease

2013-06-13）

（本文編輯:馬雯娜）

310009浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科（李寧現(xiàn)在湖州市第三人民醫(yī)院工作）

項美香，E-mail:xiangmx@yahoo.com