女性心血管疾病病理生理機制及危險因素特點

女性心血管疾病病理生理機制及危險因素特點

項美香

項美香，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院黨委副書記，心臟中心、心內(nèi)科副主任，心內(nèi)2病區(qū)主任兼濱江院區(qū)心內(nèi)科主任。1988年6月畢業(yè)于浙江醫(yī)科大學臨床醫(yī)學系獲學士學位，1996年獲浙江大學醫(yī)學院心內(nèi)科醫(yī)學博士學位。曾分別赴德國基爾大學醫(yī)院心內(nèi)科和美國哈佛大學醫(yī)學院Beth Israel Deaconess醫(yī)學中心心內(nèi)科訪問交流2年余，并完成博士后訓練。目前為中華醫(yī)學會心電生理和起搏分會抗心律失常藥物治療專業(yè)學組委員，青年委員會委員，女醫(yī)師聯(lián)盟常委；中華醫(yī)學會心血管病分會起搏學組委員，中國生物醫(yī)學工程學會心律學分會委員；浙江省心血管病分會委員，青年委員會副主委；浙江省康復醫(yī)學會心血管康復專業(yè)委員會副主任委員等;衛(wèi)生計生委冠狀動脈介入和電生理學員培訓導師。在臨床上擅長高血壓病，冠心病，心律失常和心功能不全等心血管疾病的診斷和治療及心血管危重患者的救治；在心血管介入方面，從事冠狀動脈介入診治（冠狀動脈造影和PCI等）和心臟起搏器、CRT、ICD的植入等。在科研方面作為負責人承擔十二五支撐項目課題、863項目子課題、國家自然科學基金項目、浙江省科技廳重大項目和國家留學回國基金項目等，發(fā)表SCI論文50余篇，獲得浙江省科技進步一等獎2項。

心血管疾病是當今威脅女性健康和生命的主要疾病，是導致中國女性死亡的首位原因。1999年，美國心臟病協(xié)會（AHA）第一次發(fā)布的女性心血管疾病預防建議，提高了美國民眾對女性心血管疾病的公眾意識，并促進了預防和治療的進步。據(jù)調(diào)查2007年美國每分鐘就有一位女性死于心血管疾病[1]。因此，2011年AHA對女性心血管疾病預防指南進行了更新，并將“循證為基礎(chǔ)”轉(zhuǎn)化為“效果為基礎(chǔ)”，更加關(guān)注預防治療的有效性[2]。隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，女性心血管疾病的發(fā)病、死亡呈持續(xù)增加的趨勢。我國女性占全世界35億女性總數(shù)的1/5，女性心血管健康促進、防控工作面臨著更嚴峻的挑戰(zhàn)，心血管疾病作為我國女性的第一位死因尚未得到公眾的足夠關(guān)注和重視[3]。然而，女性心血管疾病的病理生理學特點、臨床表現(xiàn)、危險因素和防治策略均有別于男性，只有更好地理解這種差異，采取合理和有效的治療手段，才能更有效地改善女性心血管疾病患者的預后。

1 女性心血管疾病病理生理機制的特點

既往認為除老年女性外，各年齡段女性冠心病的發(fā)病率均低于同年齡段男性。女性缺血癥狀評估（WISE）研究發(fā)現(xiàn)，僅根據(jù)典型癥狀來診斷冠心病，可造成65%左右的女性冠心病患者的漏診[4]。因此，女性冠心病發(fā)病率低可能是假象。

女性冠心病患者的臨床癥狀不典型，心肌缺血閾值范圍個體差別大，往往胸痛程度輕，持續(xù)時間較長。對于急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，男性常以胸痛為主要癥狀，多表現(xiàn)為壓榨性，而女性的癥狀多不典型，常為背痛、氣短、疲乏，伴或不伴有典型的胸痛包括腹部、頸部和肩部疼痛以及惡心。

傳統(tǒng)觀點認為，不管男性或女性患者，發(fā)生心絞痛的原因均為冠狀動脈狹窄，導致冠狀動脈血流量和心肌耗氧量不平衡。在血管解剖學上女性的血管更加細小，且研究證實冠狀動脈直徑性別差異與性激素水平相關(guān)[5]，同時，女性冠狀動脈病變多表現(xiàn)為彌漫性。斑塊形態(tài)學方面也存在差異[6]，在男性和老年女性，猝死的發(fā)生主要是由于斑塊破裂，而在年輕女性則主要是斑塊糜爛，暴露的內(nèi)膜主要由平滑肌細胞和蛋白聚糖組成。這也是男性與老年女性較多ST段抬高性心肌梗死和猝死，而年輕女性較多心絞痛和非ST段抬高性心肌梗死的原因之一。

女性冠心病患者冠狀動脈造影顯示的冠狀動脈病變率往往低于男性患者，冠狀動脈造影未見明顯狹窄的女性患者，血管內(nèi)超聲（IVUS）檢查約80%存在冠狀動脈內(nèi)斑塊病變，且常為多發(fā)性病灶，這些斑塊雖不影響血流，但在負荷試驗時表現(xiàn)出了缺血的證據(jù)如ST段壓低、心肌灌注缺損或心室壁運動異常[7]，可能是由于冠狀動脈痙攣或微血管內(nèi)皮功能障礙，導致冠狀動脈儲備降低，也有可能為心肌代謝異常引起。同時，女性患者伴有更多的微小血管結(jié)構(gòu)損傷如微小栓塞等，而非阻塞性但不穩(wěn)定的小斑塊破裂繼發(fā)血栓形成是患者發(fā)生ACS最重要的機制，尤其是伴糖尿病的女性冠心病患者，更易出現(xiàn)易損斑塊破裂繼發(fā)血栓形成。這可能直接導致了女性冠心病患者漏診率高，也是這部分患者預后較差的原因之一。

女性冠心病與微血管功能不全和內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，二者可導致心肌灌注異常，引起缺血癥狀。研究證實女性絕經(jīng)后性激素水平變化與冠狀動脈正性重構(gòu)及微血管結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)[8]。女性冠心病患者存在冠狀動脈管腔的結(jié)構(gòu)性擴張，血管正性重構(gòu)發(fā)生時，粥樣硬化斑塊向血管壁方向擴張性生長，斑塊負荷大，且女性冠狀動脈的儲備能力低于男性，更容易導致急性心血管事件的發(fā)生。

醫(yī)學界對女性心血管疾病的特點關(guān)注不足，忽視了女性心血管疾病診療的特殊性。由于冠心病的病理生理機制存在一定的性別差異，根據(jù)以男性為主的臨床研究結(jié)果制定的診療指南，也許并不適合女性患者，影響了女性冠心病患者及時有效的診斷和治療。并且，不同的病理生理機制所致女性心血管病危險因素方面有其迥異于男性的特點[9]。

2 女性心血管病的主要危險因素

2.1 不可逆的危險因素

2.1.1 年齡女性心血管疾病多發(fā)生在40歲以后，45歲以前由于雌激素的保護作用，女性心血管疾病的患病率顯著低于男性，但絕經(jīng)期雌激素分泌量減少,女性心血管疾病的患病率逐年升高，60歲以上患病率明顯升高，與男性無顯著差異。一般來說，＞45歲的男性和＞55歲的女性患病風險大幅提高。2.1.2家族史近年來，大量的研究證實心血管疾病的家族聚集現(xiàn)象,認為大多數(shù)冠狀動脈性疾病是

由遺傳和環(huán)境因素共同作用所致。心血管疾病家族史中一級家屬中發(fā)生心血管疾病時間較早，患病親屬越多，其心血管疾病的危險性越高。然而有研究表明,女性心血管疾病患者的家族聚集現(xiàn)象高于男性，但其他危險因素也常聚集于家族成員中，這些因素累加也可導致心血管疾病的發(fā)生[10]。

2.1.3 出生體重已發(fā)表的多項研究證實出生體重與心血管事件風險呈負相關(guān)，發(fā)現(xiàn)出生體重每增加1kg，冠心病風險下降約20%。在女性患者中，Longitudinaly研究[11]隨訪了66 111名婦女發(fā)現(xiàn)出生體重每增加1kg，冠心病風險下降約23%，對于出生體重低的女性，如其成年后長胖，則患病風險更為增加。也就是說，體重指數(shù)（BMI）高的女性本來就容易患冠心病，如果其出生體重低，則可能預示更為不良的心血管疾病預后。

2.2 可逆的危險因素

2.2.1 高血壓大量流行病學資料已證實，血壓升高是冠心病的獨立危險因素，我國一項“上海女性健康（SWHS）研究[12]”共納入74 942名40～70歲的女性，隨訪5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn):收縮壓、舒張壓、脈壓和平均動脈壓均與全因死亡率和心血管疾?。òX卒中和冠心?。┎∷缆曙@著相關(guān)，尤其收縮壓和平均動脈壓。各級高血壓均與冠心病病死率升高顯著相關(guān)，血壓控制者病死率低于未控制者。值得關(guān)注的是，血壓在正常高值者病死率顯著升高，與女性健康WISE研究[13]及最新WHI研究（絕經(jīng)后婦女）[14]的結(jié)果相一致。

2.2.2 糖尿病流行病學研究證實糖尿病是引發(fā)女性心血管疾病獨立且最重要的危險因素，糖尿病患者的心血管疾病患病率是普通人群的2～4倍，并且早發(fā)，50%～70%糖尿病患者死于心血管疾病。研究表明，與男性相比，糖尿病可能給女性帶來更大危害，糖尿病女性患心血管疾病的風險較男性高[15]，患冠心病的風險女性為3～7倍，男性為2～3倍，且女性糖尿病患者心肌梗死死亡率更高[16]。薈萃分析顯示糖尿病相關(guān)的致死性心血管疾病相對危險女性比男性高50%[17]。女性在糖尿病前期（空腹糖耐量異常:空腹血糖5.6～6.9mmol/L）即可表現(xiàn)出冠狀動脈事件增加，其發(fā)生率與糖尿病患者相同，而男性只有達到了糖尿病診斷標準之后才表現(xiàn)出冠狀動脈事件的增加，提示女性對高血糖更加不耐受，在低于糖尿病診斷標準的血糖水平，女性較男性更容易發(fā)生冠心病[18]。另外，2型糖尿病較1型糖尿病危險性更大，因為2型糖尿病婦女常伴有肥胖、高血壓及高血脂。

2.2.3 吸煙吸煙是心血管疾病強獨立危險因素，吸煙可大大增加女性的患病風險。吸煙女性心肌梗死的發(fā)病風險是非吸煙女性的6～9倍。最新一項權(quán)威薈萃分析顯示女性吸煙者較男性吸煙者心血管疾病相對風險比高約25%[19]。嚴重吸煙者（每天吸煙＞25支以上）患心血管疾病的風險為不吸煙者的6倍,心臟性猝死的風險增加2～4倍,即使是輕度吸煙者（每日吸煙1～4支）患非致命性心肌梗死的風險和心血管疾病的死亡風險也為不吸煙者的2倍。與男性相比,女性主動吸煙者相對較少，而被動吸煙者較多，被動吸煙增加女性心血管疾病發(fā)病風險[20]。女性戒煙成功率低，且目前女性吸煙率呈上升趨勢。戒煙可降低心血管疾病的病死率和致殘率，戒煙1年心肌梗死風險下降50%，戒煙10年心血管疾病的發(fā)生率與不吸煙者相差無幾。但最新數(shù)據(jù)均顯示年輕女性吸煙者接受戒煙意愿的程度遠低于老年女性患者及男性患者[10]，所以對年輕吸煙女性的早期戒煙教育尤為重要。

2.2.4 血脂異常研究證實動脈粥樣硬化的首要危險因素是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的增高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的降低，且血脂水平在絕經(jīng)后女性可出現(xiàn)輕度變化（HDL-C水平下降，而LDL-C水平則正好呈相反趨勢），可能與雌激素的保護能力減弱有關(guān)[21]。多數(shù)研究表明與男性相比，低水平的HDL-C是預測女性心血管疾病風險的更重要因素。同時，有研究也顯示高甘油三酯血癥是女性冠心病的獨立危險因子，尤其是65歲以上的老年女性，如家族性高甘油三酯血癥，常伴有糖耐量受損和高尿酸血癥，冠心病發(fā)病風險也較高[22]，但是此研究結(jié)論仍存在一定程度的爭議[23]。

2.2.5 肥胖肥胖是心血管疾病的獨立危險因素，是導致高血壓、血脂異常和糖尿病等多個心血管疾病危險因素的重要原因。肥胖對血管的損傷機制是促使內(nèi)皮功能失調(diào)，血管僵硬，最終形成動脈粥樣硬化。中國健康和營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，18～55歲男女人群中工作和家務(wù)體力活動量均呈明顯下降趨勢，導致BMI增加[24]。同時，生理絕經(jīng)婦女BMI，特別是內(nèi)臟脂肪也會增加，這將導致心血管疾病風險增加。研究也顯示絕經(jīng)婦女BMI、脂肪含量與血脂具有相關(guān)性，通過適當?shù)捏w力勞動來控制絕經(jīng)婦女的BMI過度增長將有助于預防心血管疾病的發(fā)生[25]。

2.2.6 雌激素減少與激素替代治療絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素水平較絕經(jīng)后女性高約10倍，雌激素能提高女性血管順應性和冠狀動脈血流儲備，提高心肌活動耐量，絕經(jīng)后女性體內(nèi)內(nèi)源性雌激素水平急劇下降，使女性暴露于冠心病風險之中。大量流行病學證據(jù)表明，女性絕經(jīng)后冠心病發(fā)病率明顯升高，甚至超過男性，內(nèi)源性雌激素缺乏是女性冠心病發(fā)病的最大危險因素。盡管女性絕經(jīng)后進行雌激素替代治療（HRT）有益于血脂、血糖和胰島素水平，但同時也升高了高敏C反應蛋白（hs-CRP）的水平，是冠心病的獨立預測因子。因此，目前對于雌激素替代治療的冠心病的益處尚未闡明，且可能增加靜脈血栓栓塞的風險，因此不作為常規(guī)推薦絕經(jīng)后婦女預防冠心病的治療手段[26]。

2.2.7 焦慮和抑郁焦慮和抑郁是最為常見影響心血管疾病的精神疾患，是心血管疾病預后的獨立預測因素。抑郁癥的女性患者，尤其更年期女性發(fā)生冠心病的危險顯著增加[27]，心肌梗死和糖尿病的女性患者較男性更易合并抑郁癥。薈萃分析顯示女性糖尿病患者抑郁發(fā)生率是非糖尿病女性患者的2倍，女性冠心病抑郁患者長期死亡率增加84%，有抑郁情緒的女性更容易體驗心絞痛，但藥物對抑郁癥的有效治療是否會帶來臨床心血管事件減少的益處還有待于進一步證明[28]。

2.2.8 其他危險因素包括血漿同型半胱氨酸、血尿酸、血清膽紅素、纖維蛋白原、C反應蛋白（CRP）、幽門螺旋桿菌及肺炎支原體及病毒等感染、礦物質(zhì)和微量元素等。這些新發(fā)現(xiàn)的危險因素彌補了傳統(tǒng)危險因素對女性心血管疾病風險評估的不足。與炎癥相關(guān)的血漿標志物CRP，尤其是hs-CRP是心肌梗死等心血管事件的強烈的獨立的危險因素。hs-CRP可在各LDL-C水平和各總的危險分層基礎(chǔ)上增加重要的預后信息，可能會成為心血管疾病危險評估的常規(guī)檢查項目。與纖溶和凝血功能有關(guān)的血漿標志物有纖維蛋白原、D-二聚體等，其對女性心血管疾病意義還有待進一步研究，目前還缺乏大規(guī)模的循證資料。此外,環(huán)境、氣候等因素在女性心血管疾病的發(fā)生中也有一定影響。

綜上所述，對女性心血管疾病病理生理機制及危險因素的進一步了解，能夠更好地預防和控制危險因素，預防女性心血管疾病的發(fā)生，根據(jù)女性心血管疾病的病理生理特征及時診斷和有效治療。近年來針對女性冠心病患者的診療現(xiàn)狀，在心血管診療指南中提出了相應的治療方案，將大大改善女性心血管疾病患者的預后。

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2014-01-05）

（本文編輯：馬雯娜）

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