基于循證醫(yī)學(xué)的子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療

謝多，陳薪，全松

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院生殖中心，廣州 510515）

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有功能的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)及生長在子宮腔被覆粘膜以外的其它部位，廣義上還包括子宮內(nèi)膜組織侵入子宮肌層的疾病—子宮腺肌癥。子宮內(nèi)膜異位癥可通過多個環(huán)節(jié)影響受孕：卵巢異位囊腫會破壞卵巢組織，導(dǎo)致卵巢儲備功能降低，卵子質(zhì)量下降；重度子宮內(nèi)膜異位癥病灶會導(dǎo)致盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變、導(dǎo)致輸卵管結(jié)構(gòu)和功能異常，從而影響拾卵以及受精卵和胚胎的運(yùn)輸；子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中前列腺素（PGs）升高，造成子宮異常收縮，干擾胚胎著床等［1－4］。子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療方案取決于患者的癥狀、年齡、病變嚴(yán)重程度和對生育的要求，以及基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，主要治療方法包括期待治療、藥物、手術(shù)、藥物聯(lián)合手術(shù)治療和輔助生殖技術(shù)等［5］。

一、期待治療

子宮內(nèi)膜異位癥自然妊娠成功與否與病變程度有關(guān)，輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者是有自然妊娠機(jī)會的，每月受孕機(jī)會波動在14%～45%［5］，中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者在沒有任何藥物和手術(shù)的干預(yù)下仍有自然妊娠的幾率，其必要條件是沒有嚴(yán)重解剖異常［6］。幾項(xiàng)關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的期待治療研究結(jié)果顯示，患者的生育力為2．4～3．0／100病人／月［7－8］。但隨著疾病程度的加重、年齡的增加、不孕年限的延長，妊娠率顯著下降［5］。因此，在子宮內(nèi)膜異位癥患者進(jìn)行生育咨詢時(shí)需要充分考慮到子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重性。對輕度子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者，可以進(jìn)行期待治療，如果經(jīng)短期觀察（0．5～1年）仍未妊娠，則應(yīng)采取其它治療措施。中、重度子宮內(nèi)膜異位癥患者也可以進(jìn)行期待治療，但其妊娠率低于輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者，業(yè)已證實(shí)重度子宮內(nèi)膜異位癥的自然受孕率接近于0［5］；對于嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥患者期待治療無效且推遲有效治療的開始，從而影響其它治療的助孕結(jié)局，故嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥患者不適合期待治療［9］。

二、藥物治療

鑒于子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，藥物治療的目的是營造體內(nèi)低雌激素環(huán)境，抑制異位子宮內(nèi)膜的生長或使之萎縮，以此緩解子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀，改善或恢復(fù)生育功能。盡管藥物治療對改善子宮內(nèi)膜異位癥引起的盆腔痛、性交困難、痛經(jīng)等癥狀有較好療效，且能降低術(shù)后癥狀復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，卻沒有證據(jù)表明這些藥物治療能提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的生殖力［10］。2007年，一項(xiàng)納入了3 043名患者共23個卵巢抑制藥物臨床試驗(yàn)的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)表明，口服避孕藥、孕激素或達(dá)那唑并不能改善低生育能力子宮內(nèi)膜異位癥患者的受孕率［11］。此外，上述藥物治療因?yàn)橐种坡殉补δ堋⒁种婆怕褟亩档褪茉袡C(jī)會，并推遲了這類患者獲得活產(chǎn)的時(shí)間［10，11］。因此，歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會（ESHRE）的子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療指南中明確指出，抑制卵巢功能的藥物單獨(dú)應(yīng)用治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者無價(jià)值［12］。

然而，一項(xiàng)綜述了3個隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）研究的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者在體外受精（IVF）或卵泡漿內(nèi)單精子注射（ICSI）之前使用3-6個月的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療能夠明顯增加臨床妊娠率［13］。其它研究也證實(shí)子宮內(nèi)膜異位癥患者在IVF之前予以GnRH-a超長治療能夠顯著提高妊娠率［14－16］。其機(jī)制主要是改善子宮內(nèi)膜容受性，提高著床率和降低流產(chǎn)率［17－18］。與 GnRHa超長治療一樣，Ziegler等［19］的研究顯示輔助生殖助孕（ART）之前6～8周的口服避孕藥也能夠提高ART妊娠率。但是，另一項(xiàng)2010年Cochrane綜述得出的結(jié)論是ART之前的GnRH-a不能顯著影響子宮內(nèi)膜異位癥患者的ART臨床妊娠率，但是可以提高卵巢反應(yīng)性、增加成熟卵母細(xì)胞數(shù)［20］。因此，子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者在IVF之前使用GnRH-a超長治療和口服避孕藥6～8周可能有益。

近年來，一些新的治療子宮內(nèi)膜異位癥藥物相繼問世，具體有激素類藥物（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑）和非激素類藥物（他汀類藥物、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體拮抗劑和免疫偶聯(lián)劑）［21］。此外，有研究表明環(huán)氧化酶-2抑制劑，ω-3脂肪酸、大麻素受體激動劑等也認(rèn)為可以抑制異位子宮內(nèi)膜，改善在位子宮內(nèi)膜，可望用于治療子宮內(nèi)膜異位癥［22］。但這些研究結(jié)論均來自動物模型研究的結(jié)果，其臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

三、手術(shù)治療

子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療目的在于清除病灶、緩解盆腔疼痛、重建和恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)，具體手術(shù)方式有子宮內(nèi)膜異位病灶電灼術(shù)、卵巢巧克力囊腫剝除術(shù)、遠(yuǎn)處病灶清除術(shù)、盆腔粘連松解術(shù)、盆腔重建術(shù)等。隨著微創(chuàng)意識的深入，腹腔鏡手術(shù)逐步替代開腹手術(shù)用于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的治療，這是因?yàn)楦骨荤R手術(shù)性價(jià)比較高、住院時(shí)間較短、恢復(fù)較快［23］。因此，腹腔鏡手術(shù)成為了治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的首選手術(shù)方式。

手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的效果仍存在爭議?，F(xiàn)有的研究多針對輕中度子宮內(nèi)膜異位癥患者，對于中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者目前仍缺乏隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù)來評估手術(shù)療效。Marcoux等［7］研究對比了輕中度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的患者分別行單純內(nèi)鏡檢查和內(nèi)鏡下治療（消融或切除）后的受孕率，結(jié)果顯示治療組36周的累積受孕率為30．7%，對照組為17．7%，兩組有明顯差異，說明手術(shù)治療可以提高生育能力。近期一項(xiàng)Meta分析顯示，腹腔鏡手術(shù)治療可以改善早期子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的生育狀況（OR＝1．66，95%CI＝1．09-2．51）［24］。對于重度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者，只要不影響卵巢儲備功能，也應(yīng)該建議手術(shù)治療［6］。

但是對于手術(shù)方式的選擇目前多有爭議，是切除異位病灶還是消融異位病灶？何種手術(shù)方式更為有效？2008年含2個隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)表明，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑大于3cm并且伴有疼痛癥狀的患者行腹腔鏡下囊腫摘除術(shù)后的受孕率顯著高于行消融術(shù)組的患者（61．0%vs．23．4%）［25］。另有研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)后，卵巢的儲備功能會降低，并且行雙側(cè)巧克力囊腫切除術(shù)后的卵巢反應(yīng)性明顯低于單側(cè)手術(shù)者，對于單側(cè)切除者手術(shù)側(cè)的取卵數(shù)則明顯低于非手術(shù)側(cè)［26］。因此，對子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕患者的治療應(yīng)充分評估腹腔鏡手術(shù)的利弊，慎重選擇手術(shù)治療，對復(fù)發(fā)型內(nèi)異癥合并不孕的患者，二次手術(shù)應(yīng)更加謹(jǐn)慎［12］。

四、藥物和手術(shù)聯(lián)合治療

雖然手術(shù)前使用GnRH-a能夠減少子宮內(nèi)膜異位癥的病變大小、嚴(yán)重程度，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但是沒有足夠的證據(jù)證實(shí)它影響手術(shù)成功率或是提高生育力［5］。2009年一項(xiàng)Cochrane綜述了16項(xiàng)關(guān)于術(shù)前和術(shù)后使用激素藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的研究，沒有充分的證據(jù)證實(shí)術(shù)前和術(shù)后用藥對緩解疼痛、減低子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)或提高生育力獲益［27］。因此，不推薦手術(shù)聯(lián)合藥物治療。最近的Cochrane系統(tǒng)評價(jià)，將子宮內(nèi)膜異位合并不孕的治療總結(jié)如下：對于輕中度子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的患者，腹腔鏡手術(shù)是有效的；子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑≥4cm建議在ART之前進(jìn)行手術(shù)，但是尚無RCT證實(shí)可以提高妊娠率［28］。

五、展望

近期一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析，納入了3 194名手術(shù)確診為子宮內(nèi)膜異位癥的患者和7 060名正常女性對照，研究結(jié)果顯示在7p15．2染色體上的rs12700667基因多態(tài)序列與子宮內(nèi)膜異位的發(fā)生相關(guān)（OR＝1．22；95%CI1．13-1．32），并且與中－重度子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性更高（OR＝2．38；95%CI，1．24-1．53）［29］。該單核苷酸多態(tài)性（SNP）的區(qū)域位于同源異性盒A10（HOX A10）基因的上游，而HOX A10基因在分泌中期內(nèi)膜中的表達(dá)減少已被證實(shí)與子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的不孕有關(guān)，更有研究進(jìn)一步表明HOX A10基因的表達(dá)減少與DNA的甲基化相關(guān)［30］。這些研究為子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療開辟了新的方向，但在未來這些新方法的應(yīng)用仍有待臨床的實(shí)踐以及循證醫(yī)學(xué)的評估。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位合并不孕癥應(yīng)根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)疾病、不孕年限、渴望受孕的程度以及現(xiàn)有臨床研究的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，選擇有效治療措施，以免耽誤治療時(shí)機(jī)，提高助孕治療效果。2014年最新的ESHRE關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療指南可以為我們的臨床工作提供幫助［31］（表1）。

表1 2014年ESHRE關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕的治療指南［31］

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