手術(shù)清除卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對患者IVF-ET療效的影響

楊 琨，羅海寧，張?jiān)粕?/p>

(1天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070;2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)

體外受精—胚胎移植(IVF-ET)患者中10%～25%有子宮內(nèi)膜異位癥，其中17% ～44%為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(簡稱巧克力囊腫)［1，2］。研究［3，4］表明，子宮內(nèi)膜異位病灶隱匿產(chǎn)生的雌激素和孕激素會(huì)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、血管表皮生長因子、白介素-8對組織產(chǎn)生損傷，與此同時(shí)，受損傷的組織會(huì)產(chǎn)生相關(guān)炎性因子(如白介素-6、腫瘤壞死因子等)。異位病灶正是通過以上損傷機(jī)制對配子、胚胎、輸卵管活力產(chǎn)生細(xì)胞毒性，使女性生育力下降，是否應(yīng)在IVF前對巧克力囊腫進(jìn)行手術(shù)清除尚有爭議。2009年1月～2013年3月，我們觀察了手術(shù)清除巧克力囊腫對患者行IVF-ET療效的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡＜45歲;②基礎(chǔ)FSH值＜12 mIU/mL;③無男方因素導(dǎo)致的不孕、不合并其他已確診或疑診的不孕因素、非自然周期取卵;④依據(jù)其典型的臨床癥狀和陰道B超成像，或手術(shù)病理確診為巧克力囊腫。選擇天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診、符合上述標(biāo)準(zhǔn)并行IVFET治療者296例。其中，巧克力囊腫直徑＜4 cm、IVF-ET前未經(jīng)手術(shù)清除者65例(A組)，囊腫直徑＜4 cm、IVF-ET前行手術(shù)清除者70例(B組)，囊腫直徑＞4 cm、IVF-ET前未經(jīng)手術(shù)清除者77例(C組);囊腫直徑＞4 cm、IVF-ET前行手術(shù)清除者84例(D 組)。A 組年齡(32.77±3.35)歲、BMI為21.91 ±2.82、不孕病程(4.00 ±4.10)a，B 組年齡(32.29 ±3.82)歲、BMI為 23.06 ±4.11、不孕病程(2.71±2.63)a;兩組一般資料具有可比性(P均＞0.05)。C 組年齡(33.33 ±3.58)歲、BMI為 22.08±2.26、不孕病程(4.37 ±3.18)a，D 組年齡(32.83±4.01)歲、BMI為21.40 ±2.98、不孕病程(3.40 ±2.99)a;兩組一般資料具有可比性(P均＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 B、D兩組于 IVF-ET前行巧克力囊腫清除手術(shù)。根據(jù)患者的卵巢儲(chǔ)備功能選擇促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長方案或短方案進(jìn)行降調(diào)節(jié)，超促排卵選擇r-FSH或HMG，并根據(jù)卵泡生長情況調(diào)整Gn用量;當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)18～20 mm時(shí)，當(dāng)晚肌注hCG;36 h后經(jīng)陰道穿刺取卵，同時(shí)丈夫手淫取精，進(jìn)行體外受精;體外培養(yǎng)72 h后行胚胎移植。以移植后14 d尿hCG陽性、血hCG＞25 mIU/mL確定為生化妊娠，以移植后第28天B超下見胎心搏動(dòng)確定為臨床妊娠?；仡櫺苑治龀倥怕堰^程中Gn總量、Gn天數(shù)、hCG日內(nèi)膜厚度、內(nèi)膜形態(tài)，以及各組獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 控制性超促排卵過程中各組指標(biāo)比較 A組A型內(nèi)膜為42.92%，B 組為 76.91%;兩組比較，P ＜0.05。C 組 A 型內(nèi)膜為 54.88%，D 組為83.33%;兩組比較，P＜0.05。各組Gn總量、Gn天數(shù)、hCG日內(nèi)膜厚度比較，見表1。

表1 控制性超促排卵過程中各組Gn總量、Gn天數(shù)、hCG日內(nèi)膜厚度比較(±s)

表1 控制性超促排卵過程中各組Gn總量、Gn天數(shù)、hCG日內(nèi)膜厚度比較(±s)

注:與 A組比較，*P ＜0.05;與 C 組比較，#P ＜0.05

組別 n Gn總量(支)Gn天數(shù)(d)hCG日內(nèi)膜厚度(mm)A組65 48.05 ±21.23 8.77 ±2.01 10.75 ±1.68 B 組 70 59.86 ± 5.18*13.29 ±4.35* 12.81 ±1.54 C 組 77 37.17 ±10.40 8.27 ±1.39 10.76 ±1.51 D 組 84 51.16 ±19.46#10.19 ±3.12#10.57 ±2.14

2.2 IVF-ET結(jié)局比較 A組獲卵(13.53±11.01)個(gè)，B 組為(11.29 ±5.12)個(gè);兩組比較，P ＞0.05。C 組獲卵(7.53 ±3.36)個(gè)，D 組為(8.43 ±6.62)個(gè);兩組比較，P＜0.05。各組受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率的比較，見表2。

表2 各組受精率、卵裂率、優(yōu)胚率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率比較(%)

3 討論

巧克力囊腫往往會(huì)使卵巢組織受到壓迫甚至變形，不利于醫(yī)生B超下計(jì)數(shù)和測量卵泡，且穿刺取卵過程中也可能刺破巧克力囊腫造成感染，增加了取卵手術(shù)的難度。非手術(shù)治療巧克力囊腫的優(yōu)點(diǎn)在于費(fèi)用低，避免了外科手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。GnRH激動(dòng)劑能夠使內(nèi)異病灶縮小51%左右［5］，但對于不孕患者來說，手術(shù)清除巧克力囊腫仍然是常用方法。其優(yōu)點(diǎn)在于可發(fā)現(xiàn)微小惡變，阻止巧克力囊腫因促性腺激素的刺激而進(jìn)一步發(fā)展，但在清除病灶的過程中有惡性轉(zhuǎn)移及感染的危險(xiǎn)。

很多外科醫(yī)生建議，直徑＞3 cm的病灶會(huì)影響到卵泡的測量和取卵，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)清除［6～8］。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)推薦，對直徑＞4 cm的病灶進(jìn)行腹腔鏡下清除術(shù)［9］。有學(xué)者表示，是否進(jìn)行手術(shù)取決于患者的年齡、卵巢手術(shù)史、卵巢儲(chǔ)備功能、卵巢對激素刺激的反應(yīng)以及內(nèi)異病灶的大小。目前只有一項(xiàng)研究對IVF-ET前手術(shù)清除內(nèi)異病灶和期待療法進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，直徑在3～6 cm的內(nèi)異病灶進(jìn)行手術(shù)清除后，患者需要更大劑量的促性腺激素，以及更長時(shí)間的卵巢刺激，獲卵數(shù)量不及期待療法組，兩組臨床妊娠率無明顯差異［10］。這些數(shù)據(jù)未根據(jù)巧克力囊腫大小進(jìn)行分組比較，本研究從一定程度上彌補(bǔ)了這一缺陷。本研究顯示，對于直徑＜4 cm的巧克力囊腫，無論是否進(jìn)行手術(shù)清除病灶，兩組間獲卵數(shù)無明顯差異，因?yàn)樾〉那煽肆δ夷[對B超計(jì)數(shù)和測量、取卵過程均無明顯影響;而對于直徑＞4 cm的巧克力囊腫，手術(shù)組獲卵數(shù)要明顯多于非手術(shù)組，這可能是由于較大的巧克力囊腫經(jīng)過手術(shù)清除后，緩解了對卵巢皮質(zhì)的壓迫，且在一定程度上消除了取卵過程中的限制。

研究顯示，巧克力囊腫患者進(jìn)行手術(shù)清除后，卵巢儲(chǔ)備功能會(huì)下降，2.4%的患者發(fā)生卵巢功能衰竭，30.4% 的患者囊腫復(fù)發(fā)［11～13］。本研究顯示，無論巧克力囊腫大小，手術(shù)組Gn總量和Gn天數(shù)均高于非手術(shù)組，因此，手術(shù)對卵巢功能的損傷是不容忽視的。研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者抗子宮內(nèi)膜抗體表達(dá)增加，對孕激素產(chǎn)生拮抗作用，并使調(diào)節(jié)胚胎種植的整聯(lián)蛋白表達(dá)減少［14，15］。因此，巧克力囊腫不但影響到卵巢的排卵功能，還使得子宮內(nèi)膜容受性降低，對胚胎種植產(chǎn)生不利影響。本研究顯示，無論巧克力囊腫大小，手術(shù)組A型內(nèi)膜百分比高于非手術(shù)組;雖然巧克力囊腫未對內(nèi)膜厚度產(chǎn)生明顯影響，但內(nèi)膜形態(tài)也是影響內(nèi)膜功能的重要因素。因此，手術(shù)清除巧克力囊腫后對子宮內(nèi)膜形態(tài)有一定的幫助。巧克力囊腫對盆腔微環(huán)境及血流等方面的改變不易測得，本研究通過比較內(nèi)膜厚度和形態(tài)淺析其影響，尚有不足。

本研究顯示，A組與B組間、C組與D組間受精率、卵裂率、優(yōu)胚率均無明顯差異，說明巧克力囊腫對受精卵的發(fā)育與成熟并未產(chǎn)生明顯影響。但D組臨床妊娠率明顯高于C組，可能與D組內(nèi)膜形態(tài)優(yōu)于C組且獲卵數(shù)較多有關(guān)。雖然A組與B組間、C組與D組間流產(chǎn)率無明顯差異，但C組和D組的流產(chǎn)率均高于A組和B組，即當(dāng)巧克力囊腫較大時(shí)，對胚胎的后期發(fā)育產(chǎn)生了更為不利的影響。

綜上所述，不論巧克力囊腫大小，手術(shù)清除后卵巢對Gn的反應(yīng)性均下降、內(nèi)膜形態(tài)均改善。對于直徑＜4 cm的巧克力囊腫，手術(shù)清除后臨床妊娠率未提高，因此不提倡手術(shù)。對于直徑＞4 cm的巧克力囊腫，手術(shù)清除可提高獲卵數(shù)和臨床妊娠率，可綜合考慮患者自身情況決定是否手術(shù)。

［1］Jenkins S，Olive DL，Haney AF.Endometriosis:pathogenetic implications of the anatomic distribution［J］.Obstet Gynecol，1986，67(3):335-338.

［2］Redwine DB.Ovarian endometriosis:a marker for more extensive pelvic and intestinal disease［J］.Fertil Steril，1999，72(2):310-315.

［3］Shifren JL，Tseng JF，Zaloudek CJ，et al.Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in the human endometrium:implications for angiogenesis during the menstrual cycle and in the pathogenesis of endometriosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，1996，81(8):3112-3118.

［4］Piva M，Horowitz GM，Sharpe-Timms KL.Interleukin-6 differentially stimulates haptoglobin production by peritoneal and endometriotic cells in vitro:a model for endometrial-peritoneal interaction in endometriosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(6):2553-2561.

［5］Rana N，Thomas S，Rotman C，et al.Decrease in the size of ovarian endometriomas during ovarian suppression in stage IV endometriosis.Role of preoperative medical treatment［J］.J Reprod Med，1996，41(6):384-392.

［6］Demirol A，Guven S，Baykal C，et al.Effect of endometrioma cystectomy on IVF outcome:a prospective randomized study［J］.Reprod Biomed Online，2006，12(5):639-643.

［7］Esinler I，Bozdag G，Aybar F，et al.Outcome of in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection after laparoscopic cystectomy for endometriomas［J］.Fertil Steril，2006，85(6):1730-1735.

［8］Loo TC，Lin MY，Chen SH，et al.Endometrioma undergoing laparoscopic ovarian cystectomy:its influence on the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer(IVF-ET)［J］.J Assist Reprod Genet，2005，22(9-10):329-333.

［9］Kennedy S，Bergqvist A，Chapron C，et al.ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis［J］.Hum Reprod，2005，20(10):2698-2704.

［10］Gelbaya TA，Gordts S，D'Hooghe TM，et al.Management of endometrioma prior to IVF:compliance with ESHRE guidelines［J］.Reprod Biomed Online，2010，21(3):325-330.

［11］Busacca M，Riparini J，Somigliana E，et al.Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral endometriomas［J］.Am J Obstet Gynecol，2006，195(2):421-425.

［12］Koga K，Takemura Y，Osuga Y，et al.Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision［J］.Hum Reprod，2006，21(8):2171-2174.

［13］Benaglia L，Somigliana E，Vighi V，et al.Rate of severe ovarian damage following surgery for endometriomas［J］.Hum Reprod，2010，25(3):678-682.

［14］Kao LC，Germeyer A，Tulac S，et al.Expression profiling of endometrium from women with endometriosis reveals candidate genes for disease-based implantation failure and infertility［J］.Endocrinology，2003，144(7):2870-2881.

［15］ Mettler L，Salmassi A，Schollmeyer T，et al.Comparison of c-DNA microarray analysis of gene expression between eutopic endometrium and ectopic endometrium(endometriosis)［J］.J Assist Reprod Genet，2007，24(6):249-258.