前列腺素E2受體EP3及其調(diào)節(jié)劑的研究進(jìn)展

滕玉鷗，宋彬彬，郭茜楠，郁 彭

(天津科技大學(xué)生物工程學(xué)院，天津 300457)

前列腺素(prostaglandins，PGs)是廣泛存在于人體和動(dòng)物中的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的活性物質(zhì)．PGs在體內(nèi)前體物質(zhì)是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，其普遍存在并與心臟血管疾病和血液的動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)[1]．PGs對(duì)生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)均有調(diào)節(jié)作用，故其與多種人類疾病密切相關(guān)，對(duì)PGs的研究是目前的熱點(diǎn)和難點(diǎn)．

前列腺素類化合物種類繁多，分布廣泛．PGs為脂肪類激素，是二十碳的不飽和羥酸，它帶有兩個(gè)脂肪酸側(cè)鏈和一個(gè)環(huán)戊烷，根據(jù)五元環(huán)和脂肪酸側(cè)鏈中不飽和程度及取代基的不同，可以分為 A、B、C、D、E、F、G、H、I九類[2]．每一類又依其側(cè)鏈中所含雙鍵的數(shù)目分成 3個(gè)系列．不同類型的前列腺素類物質(zhì)通過(guò)其特定的受體來(lái)發(fā)揮生物學(xué)功能．PGs受體家族屬于G蛋白偶聯(lián)、視紫紅質(zhì)型受體，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域．目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的PGs受體共有 8種，分別是 PGD2受體 DP；PGE2受體 EP1、EP2、EP3和 EP4；PGF2受體 FP；PGI2受體 IP；血栓素A2(TxA2)受體TP[3]．本文主要就前列腺素E2(PGE2)受體 EP3的分布、功能及其調(diào)節(jié)劑的研究進(jìn)展作以綜述．

1 PGE2及其受體

1.1 PGE2生理功能及代謝

E型前列腺素，尤其是來(lái)自于花生四烯酸的前列腺素 E2(PGE2，如圖 1所示)存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物的體內(nèi)，也是作用最多樣、產(chǎn)生最廣泛的前列腺素．PGE2主要由腎臟產(chǎn)生，由樹(shù)突狀細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及一些腫瘤細(xì)胞分泌，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)和維持體內(nèi)水鹽內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用．

圖1 前列腺素E2 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.1 The structure of prostaglandin E2

正常生理狀態(tài)下 PGE2含量很低，卻具有很強(qiáng)的生理活性．它能誘發(fā)炎癥，調(diào)解血管緊張度[4]，舒張動(dòng)脈平滑肌，降低血壓；抑制胃酸分泌，促進(jìn)胃腸平滑肌蠕動(dòng)[5]；PGE2對(duì)于血小板的動(dòng)態(tài)平衡有重要作用，其對(duì)血小板的作用依靠它的濃度，低濃度的PGE2加強(qiáng)血小板的聚集，高濃度 PGE2抑制聚集[6].此外，PGE2在排卵過(guò)程中也起重要作用．

PGs在體內(nèi)迅速代謝，其生物半衰期僅有數(shù)分鐘．肺是 PGE2的重要代謝場(chǎng)所，它能主動(dòng)攝取 15–羥基前列腺素脫氫酶(15-PGDH)以降解循環(huán)中的PGE2．15-PGDH 是 PGs的降解酶，它能促使 PGE2中的 15–羥基氧化成 15–酮基，進(jìn)而使其轉(zhuǎn)變成沒(méi)有活性的PGE2代謝排出體外[7]．

1.2 PGE2受體

通過(guò)運(yùn)用分子生物學(xué)、藥理學(xué)工具和 cDNA圖庫(kù)的同源性篩選，確定了人的PGE2是通過(guò)4種受體EP1、EP2、EP3和 EP4調(diào)節(jié)一系列的生理和病理反應(yīng)[8]．EP1受體直接介導(dǎo) PGE2所引起的痛覺(jué)過(guò)敏；EP2受體作用參與 PGE2介導(dǎo)的排卵和生殖過(guò)程；PGE2通過(guò)激活 EP4受體來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能并抑制其細(xì)胞活素的釋放，通過(guò)EP2受體直接抑制T細(xì)胞的增殖，并經(jīng)由EP2和EP4受體來(lái)調(diào)節(jié)抗原呈現(xiàn)細(xì)胞的功能．EP3受體激活后主要介導(dǎo)cAMP的下降從而抑制平滑肌的收縮，屬于抑制型受體．EP3受體結(jié)構(gòu)的易變異性導(dǎo)致其亞型種類繁多，命名混亂，且 EP3具有與多種 PGs及其類似物結(jié)合的能力，決定了其功能的復(fù)雜性．以下針對(duì)EP3受體詳述研究近況．

2 EP3受體及其生理功能

2.1 EP3受體的分布及其亞型

EP3是一種組成型表達(dá)的PGs受體，在全身各組織臟器都有廣泛且穩(wěn)定的表達(dá)．Northern 印跡法分析表明，人類的EP3mRNA大量存在于腎臟、胰腺和子宮中，除此之外，心臟、肝臟、骨骼肌、小腸、結(jié)腸、睪丸和卵巢也有大量表達(dá)．例如 EP3mRNA 在人的子宮肌膜表達(dá)，而在子宮內(nèi)膜卻沒(méi)有[9]．EP3分布的復(fù)雜性和特殊性雖然有助于我們更好地理解和認(rèn)識(shí)EP3的生理學(xué)和藥理學(xué)意義，但也增加了我們對(duì)其深入研究的難度[10]．

不同種屬中EP3受體的同工型數(shù)目各異，主要由于 EP3受體胞外 C–末端序列差異引起的．鼠的 EP3受體有 3 種亞型：EP3α、EP3β和EP3γ．EP3α和 EP3β偶聯(lián) Gi蛋白，抑制腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)，且后者的活性比前者低；EP3γ偶聯(lián) Gs、Gi蛋白，當(dāng)激動(dòng) EP3γ的 PGE2濃度高時(shí)會(huì)激活 AC，濃度低時(shí)則會(huì)抑制 AC[11]．Hasegawa等[12]研究表明，EP3受體 3種亞型膜定位的不同也是由其羧基末端的差異決定的．目前報(bào)道人類的 EP3受體共有 10種mRNA的剪接變體，包括 3種非編碼變體和 7種編碼變體，最終編碼 5種異構(gòu)體，但各亞型的具體功能尚需進(jìn)一步研究．

2.2 EP3受體的生理功能

2.2.1 EP3受體與抗凝血

血小板在正常的脈管系統(tǒng)中處于靜息狀態(tài)，當(dāng)血管壁受損，血小板就會(huì)黏附于內(nèi)皮下的膠原組織．附著于受損內(nèi)皮細(xì)胞的血小板被激活時(shí)能釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，并導(dǎo)致產(chǎn)生游離花生四烯酸，最終分解成 PGs[13]．越來(lái)越多的證據(jù)顯示 EP3受體在人的血小板積聚和血栓形成過(guò)程中對(duì)控制血管調(diào)節(jié)和改造血管壁有重要作用．EP3受體是抗血小板聚集的新目標(biāo)靶點(diǎn)，EP3受體抑制劑不但可以有效抑制血小板的聚集，而且不會(huì)延長(zhǎng)出血時(shí)間[14]．這類受體與血管的動(dòng)態(tài)平衡和一些病情發(fā)展有關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化、微動(dòng)脈瘤和高血壓．特異性EP受體的利用會(huì)提供一種新型心臟血管疾病的治療方法[15]．

2.2.2 EP3受體與抗腫瘤

PGE2激活腫瘤細(xì)胞附近間質(zhì)細(xì)胞的EP3受體引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的釋放，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子會(huì)促進(jìn)血管生成和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)．Amano等[16]利用基因敲除證實(shí)了EP3受體信號(hào)在小鼠腫瘤的進(jìn)展和生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用，EP3受體抑制劑能抑制惡性腫瘤的發(fā)生．最新數(shù)據(jù)顯示，EP3受體通過(guò)作用于雄激素受體對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)也起到重要的調(diào)節(jié)作用[17]．

2.2.3 EP3受體的其他功能

EP3受體已經(jīng)被證實(shí)在受精過(guò)程中對(duì)離子的轉(zhuǎn)移、平滑肌的收縮和 Gi通路有重要的作用．妊娠初期，環(huán)形肌所表達(dá)的 EP3與 FP協(xié)同作用，介導(dǎo)子宮肌層收縮、調(diào)整胚泡間隔，使之在子宮均勻分布，有利于以后的發(fā)育．

PGE2可通過(guò)作用于位于節(jié)后交感神經(jīng)纖維突觸前膜上的EP3受體抑制兒茶酚胺的釋放，從而抑制電刺激節(jié)后交感神經(jīng)所引起的血壓升高．苗一非等[18]研究證實(shí)中樞注射和腦室注射 EP3受體激動(dòng)劑均可引起高血壓、腎臟交感神經(jīng)興奮性和心悸反應(yīng)．EP3受體具有選擇靶向性[19]，我們可利用這一特點(diǎn)，研究治療高血壓的有效策略．

靜脈注射致熱源后，腦脊液中的 PGE2會(huì)升高，說(shuō)明 PGE2是一種致熱介質(zhì)．利用藥理學(xué)和基因敲除實(shí)驗(yàn)表明，致熱源引起小鼠的致熱功能受損與 EP3受體密切相關(guān)[20]．

3 EP3受體調(diào)節(jié)劑的研究現(xiàn)狀

3.1 具有抗凝血作用的EP3調(diào)節(jié)劑

抗凝血藥是一類通過(guò)影響凝血過(guò)程不同環(huán)節(jié)，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病及其并發(fā)癥的預(yù)防與治療．目前抗凝血藥的研發(fā)局限主要是出血問(wèn)題．現(xiàn)有的主要抗凝血藥有阿司匹林和氯吡格雷．阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)減少血栓素A2的合成，發(fā)揮抗血小板作用，但用藥者存在阿司匹林抵抗，大量服用時(shí)也會(huì)有嚴(yán)重胃出血現(xiàn)象[21]．氯吡格雷是一種血小板的 P2Y12-ADP受體拮抗劑，能夠選擇性地抑制 ADP與血小板的結(jié)合，從而抑制血小板聚集[22]，但是在服用過(guò)程中會(huì)有氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[23]和用藥者食道出血、腦溢血等副作用發(fā)生．

總的來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的許多 P2Y12受體拮抗劑類抗血小板藥物是很好的抗凝血?jiǎng)?，但其在抑制血小板功能的同時(shí)會(huì)增加用藥者大量甚至致命出血的危險(xiǎn)．EP3受體有提高血小板活性的功能，而EP3受體拮抗劑可以通過(guò)阻塞 PGE2的 EP3受體來(lái)發(fā)揮作用，所以 EP3受體拮抗劑可以提供一種治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病的新方法[24]．

目前 DG-041(圖 2)是一種處于臨床二期實(shí)驗(yàn)的EP3拮抗劑．研究利用 EP3激動(dòng)劑硫前列酮(sulprostone)和 PGE2證實(shí)了 EP3對(duì)于血小板的功能，并且確定 DG-041對(duì)于血小板功能活性有抑制作用[25]．Iyú等[26]研究表明，其通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)的水平對(duì)血小板聚集起到抑制作用．因此，DG-041是一種潛在的有效抗凝血藥物，且與現(xiàn)有的抗凝血藥物相比具有一定的優(yōu)越性．

圖2 DG-041結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.2 DG-041 structure

Schober等[27]實(shí)驗(yàn)表明，300,nmol/L的 EP3受體拮抗劑 ONO-AE5-599(圖 3)可以完全特異性的抑制硫前列酮和 U46619(一種血栓素類似物)的協(xié)同效應(yīng)引起的血液中血小板聚集，然而其不能抑制動(dòng)脈硬化斑塊引起的血小板聚集，對(duì)血小板血栓形成也無(wú)影響.

圖3 ONO-AE5-599結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.3 ONO-AE5-599 structure

Rabausch等[28]對(duì)人的血管平滑肌細(xì)胞中血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)研究表明，TM是凝血酶的細(xì)胞表面受體，當(dāng)凝血酶與TM結(jié)合后會(huì)激活蛋白質(zhì) C(protein C，PC)，激活的 PC 則會(huì)抑制血液的凝固．EP2激動(dòng)劑 butaprost(1 μmol/L)和 EP4激動(dòng)劑ONO-AE1-329(100 nmol/L)會(huì)促進(jìn) TM 的表達(dá)，而EP3激動(dòng)劑 MB28767(100 nmol/L)會(huì)抑制 EP2和 EP4激動(dòng)劑的作用，從而抑制 TM 的表達(dá)．這表明 EP3調(diào)節(jié)劑對(duì)凝血過(guò)程有較強(qiáng)的影響．MB28767結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式見(jiàn)圖4．

圖 4 MB28767 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.4 MB28767 structure

3.2 具有抗腫瘤作用的EP3調(diào)節(jié)劑

ONO-AE-240也被認(rèn)為是 EP3的高選擇性拮抗劑，它的結(jié)構(gòu)仍未被公布．上文已經(jīng)說(shuō)明 EP3對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)有重要作用．在EP3受體基因敲除的小鼠和野生小鼠的肉瘤 180腫瘤細(xì)胞中分別注射入 EP1受體拮抗劑、EP4受體拮抗劑和EP3受體拮抗劑ONO-AE-240發(fā)現(xiàn)，ONO-AE-240會(huì)明顯地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而 EP1受體拮抗劑和 EP4受體拮抗劑是無(wú)效的[16]，這說(shuō)明ONO-AE-240是有效的EP3拮抗劑．

L-798106(圖5)是一種新型高選擇性EP3受體拮抗劑，其對(duì)電刺激誘導(dǎo)的荷蘭豬的輸精管的收縮反應(yīng)有一定影響．硫前列酮抑制電刺激誘導(dǎo)的荷蘭豬的輸精管的收縮反應(yīng)，而一定濃度的 L-798106可以拮抗硫前列酮的作用[29]．L-798106也可以增加雄激素受體的表達(dá)和細(xì)胞增殖，其顯示EP3對(duì)前列腺癌有重要作用[17]．

圖5 L-798106 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.5 L-798106 structure

3.3 其他功能的EP3調(diào)節(jié)劑

日本 ONO藥物公司研制出了一種高選擇性的EP3受體激動(dòng)劑 ONO-AE-248(圖6)，其可以抑制腎重吸收水分、胃酸分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、發(fā)熱、平滑肌的收縮及減小心肌梗塞的面積．腦室內(nèi)注射 ONOAE-248后可以引起心悸反應(yīng)和腎臟交感神經(jīng)興奮性，而其他 EP受體亞型激動(dòng)劑則不能引起類似反應(yīng)．李國(guó)利等[30]發(fā)現(xiàn) ONO-AE-248作用于中性粒細(xì)胞后誘導(dǎo)其非凋亡、非壞死性死亡中沒(méi)有出現(xiàn) DNA小片段化，故其死亡分子機(jī)制有待進(jìn)一步的研究．

圖6 ONO-AE-248結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.6 ONO-AE-248 structure

硫前列酮(sulprostone)(圖 7)作為 EP3受體激動(dòng)劑目前多用于抗早孕、擴(kuò)宮頸及中期引產(chǎn)；用于胎死宮內(nèi)、異常妊娠的引產(chǎn)；與米非司酮合用，可提高早孕完全流產(chǎn)率．但其有子宮收縮痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)．李滄海等[31]實(shí)驗(yàn)證實(shí)腦室注射硫前列酮可劑量依賴性升高大鼠體溫，較之同量的 PGE2持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)、發(fā)熱峰值更高．

圖7 硫前列酮結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.7 Sulprostone structure

Schlemper等[32]研究表明，30,μmol/L 的 EP3受體拮抗劑L-826266(圖8)可以抑制PGE2和緩激肽的誘導(dǎo)．這顯示緩激肽誘導(dǎo) PGE2的再合成并激活 EP3受體．Oliva等[33]報(bào)道顯示，向小鼠大腦附近的灰質(zhì)中注射L-826266后會(huì)抑制其對(duì)真皮內(nèi)福爾馬林的晚期痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)．然而，如此高濃度 L-826266的特異性不是十分明確，因?yàn)橄嗨聘邉┝康腅P2、EP4拮抗劑也會(huì)抑制此類反應(yīng)[34]．

圖8 L-826266 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.8 L-826266 structure

默克公司和日本參天制藥有限公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一種商品名為 Saflutan(圖 9)的 EP3激動(dòng)劑，其對(duì)降低眼內(nèi)壓有很好的臨床療效，且不良反應(yīng)少，在部分國(guó)家已經(jīng)上市．

圖9 Saflutan 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式Fig.9 Saflutan structure

4 展 望

PGE2通過(guò)不同的受體配合在眾多疾病中起重要作用，因而 PGE2相關(guān)受體的病理藥理受到國(guó)際生物醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注．例如新型 EP3受體拮抗劑 DG-041在抗凝血方面充分展現(xiàn)了其優(yōu)越性．DG-041在抗凝血的同時(shí)不延長(zhǎng)出血時(shí)間，與低劑量的氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，可以使出血程度降到最低[22]，這將是心血管疾病中抗血小板治療的有效策略．因此，開(kāi)展以DG-041為基礎(chǔ)的新型衍生物的構(gòu)效分析和改造對(duì)開(kāi)發(fā)新型高效低毒的EP3調(diào)節(jié)劑具有十分重要的意義．

相信伴隨著對(duì)EP3具體功能的深入研究，在眾多的新型EP3受體調(diào)節(jié)劑中，很有希望出現(xiàn)高效低毒的新型抗凝血候選藥物．

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