血清CA199、CEA、CA125、CA724聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷中的價(jià)值

孫 潔，孟祥軍

血清CA199、CEA、CA125、CA724聯(lián)合檢測(cè)在胃癌診斷中的價(jià)值

孫 潔，孟祥軍＊

（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200080）

目的應(yīng)用Logistic回歸和受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）探討血清CA199、癌胚抗原（CEA）、CA125和CA724在診斷胃癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法收集258例胃癌患者、85例良性胃病患者和64例正常人的靜脈血，用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定CA199、CEA、CA125和CA724的含量，通過Logistic回歸建立回歸模型，繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）來評(píng)價(jià)各指標(biāo)的診斷價(jià)值。結(jié)果胃癌組四種腫瘤標(biāo)志物的水平與良性胃病組和正常對(duì)照組比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；在胃癌／正常對(duì)照組中，四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的AUC大于各單項(xiàng)檢測(cè)的AUC，且差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；在胃癌／良性胃病組中，單獨(dú)檢測(cè)四種腫瘤標(biāo)志物時(shí)，CA724的AUC（0.862）最大，且與其他三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)的差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。CA199、CEA、CA724聯(lián)合與CA199、CEA、CA125、CA724聯(lián)合檢測(cè)的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.906），且CA199、CEA、CA724三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC大于CA199、CEA、CA125或CA724任一單項(xiàng)檢測(cè)的AUC。結(jié)論單獨(dú)檢測(cè)CA724對(duì)鑒別良惡性胃病具有一定的價(jià)值，而CA125在判定良惡性胃病的意義不大。CA199、CEA、CA724聯(lián)合檢測(cè)可為臨床鑒別良惡性胃病提供有效的參考，而CA199、CEA、CA125、CA724四項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的必要性不大。

胃癌；腫瘤標(biāo)志物；Logistic回歸；ROC曲線

（Chin J Lab Diagn，2014，18：1936）

胃癌在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率在所有癌癥中居第四位，全球每年死于胃癌的患者就有70萬(wàn)例。2010年世界衛(wèi)生組織資料顯示，全球的胃癌病例中有70%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，而中國(guó)胃癌病人占全球的47%，我國(guó)每年胃癌死亡人數(shù)占全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的23.2%［1］。由于早期胃癌缺乏明顯的癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)，增加了死亡率，所以早期確診胃癌對(duì)提高患者的預(yù)后有重要意義。目前臨床上主要通過電子胃鏡檢查，在鏡下取活檢進(jìn)行病理學(xué)診斷來確診胃癌。這種侵入性的檢查方法很多病人難以耐受，往往會(huì)拒絕檢查，導(dǎo)致早期診斷率低。而腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)具有安全、簡(jiǎn)便、快速、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，患者更容易接受。本研究通過Logistic回歸及ROC曲線探討CA199、CEA、CA125和CA724單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胃癌診斷的臨床價(jià)值。

1 材料與方法

1.1研究資料我院2013年1月至2014年4月收治的胃癌病患258例，良性胃病患者85例，健康體檢人員64例為研究對(duì)象。胃癌組：男性151例，女性107例，平均（61.25±11.31）歲；良性胃病組：男性44例，女性41例，平均（62.69±14.71）歲；正常對(duì)照組：男性31例，女性33例，平均（60.77± 17.47）歲。胃癌及良性胃病均經(jīng)檢驗(yàn)、內(nèi)鏡、影像、手術(shù)及病理證實(shí)。正常對(duì)照組均為隨機(jī)抽取的同期我院體檢中心確定的正常合格者，無(wú)心、肝、脾、肺、腎等重要器官疾病。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 標(biāo)本采集 采集受檢者清晨空腹靜脈血3 ml，離心分離血清后進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2 儀器與試劑 所用儀器為美國(guó)雅培AXSYM全自動(dòng)免疫分析儀及該公司提供的配套試劑。CA199≥37kU／L、CEA≥5μg／L、CA125≥35kU／L、CA724≥6.9kU／L為陽(yáng)性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用單樣本K－S檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)性檢驗(yàn)；用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間率的比較；運(yùn)用逐步Logistic回歸法（P＞0.10剔除）和強(qiáng)制選入Logistic回歸法建立回歸方程式；對(duì)新變量Y1、Y2和Y3及各單項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，手工Z檢驗(yàn)比較曲線下面積差異；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果胃癌、良性胃病和正常對(duì)照組的CA199、CEA、CA125和CA724經(jīng)單樣本K－S檢驗(yàn)均為非正態(tài)分布，檢測(cè)結(jié)果用中位數(shù)和數(shù)據(jù)范圍表示，見表1。

2.2腫瘤標(biāo)志物的陽(yáng)性檢出率胃癌組四種腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果與良性胃病組和正常對(duì)照組比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；良性胃病組CEA、CA125的檢測(cè)結(jié)果與正常對(duì)照組比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），而CA199、CA724與正常對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表1 各組CA199、CEA、CA125和CA724的檢測(cè)結(jié)果

表2 各組CA199、CEA、CA125和CA724的陽(yáng)性檢出率

2.3胃癌組與正常對(duì)照組CA199、CEA、CA125和CA724的Logistic回歸和ROC曲線因變量為二分類變量，正常記為0，胃癌標(biāo)記為1，自變量分別為CA199、CEA、CA125和CA724的檢測(cè)值，經(jīng)逐步Logistic回歸分析四種腫瘤標(biāo)志物均與胃癌診斷密切正相關(guān)（P＜0.05，表3）。得到回歸方程：Y1＝1／［1＋EXP（6.771－0.041X1－0.660X2－0.014X3－0.434X4）］；其中生成的新變量Y1為四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的預(yù)測(cè)概率，X1＝CA199，X2＝CEA，X3＝CA125，X4＝CA724。CA199、CEA、CA125、CA724及聯(lián)合四種腫瘤標(biāo)志物的Logistic回歸曲線轉(zhuǎn)化參數(shù)Y1繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的AUC大于各單項(xiàng)檢測(cè)的AUC，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)中，CA199的AUC最大，但與其他三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)差異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4，圖1。

表3 四種腫瘤標(biāo)志物L(fēng)ogistic回歸分析結(jié)果

表4 胃癌與正常對(duì)照組四種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的AUC

圖1 胃癌組與正常對(duì)照組Y1、CA199、CA724、CEACA125的ROC曲線

2.4胃癌組與良性胃病組CA199、CEA、CA125和CA724的Logistic回歸和ROC曲線因變量為良性胃病記為0，胃癌標(biāo)記為1，自變量分別為CA199、CEA、CA125和CA724的檢測(cè)值，經(jīng)逐步Logistic回歸分析CA125被剔除（P＝0.315），篩選出有意義的變量為CA199、CEA和CA724（見表5，圖2）。得到回歸方程：Y2＝1／［1＋EXP（1.964－0.008X1－0.017X2－0.256X4）］；忽略CA125的剔除條件，強(qiáng)制選入Logistic回歸法計(jì)算CA199、CEA、CA125和CA724聯(lián)合檢測(cè)的回歸方程式：Y3＝1／［1＋EXP（2.048－0.008X1－0.016X2－0.002X3－0.247X4）］。其中生成的新變量Y2為CA199、CEA和CA724三項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的預(yù)測(cè)概率，Y3為強(qiáng)制選入的四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)診斷胃癌的預(yù)測(cè)概率，X1＝CA199，X2＝CEA，X3＝CA125，X4＝CA724。單獨(dú)檢測(cè)四種腫瘤標(biāo)志物時(shí)，CA724的AUC最大為0.862，且與其他三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)的差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，逐步Logistic回歸篩選的CA199、CEA、CA724聯(lián)合與強(qiáng)制選入Logistic回歸CA199、CEA、CA125、CA724聯(lián)合的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.942vs0.944，P＝0.906），見表6，圖2。

表5 三種腫瘤標(biāo)志物經(jīng)逐步Logistic回歸分析結(jié)果

表6 胃癌與良性胃病組四種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的AUC

圖2 胃癌組與良性結(jié)胃病組Y3、Y2、CA724、CA199、CA125、CEA的ROC曲線

3 討論

CA199是一種粘蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，是Koprowski等［2］在1979年發(fā)現(xiàn)的，其主要由消化道腫瘤細(xì)胞分泌，但在一些良性的胃腸道及肝臟疾病和感染性疾病中也有部分升高。CEA又稱作癌胚抗原，是1965年Gold和Freedman［3］首先從胎兒及結(jié)腸癌組織中發(fā)現(xiàn)的，是一種非器官特異性腫瘤相關(guān)抗原。分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，如胃腸道、呼吸道、泌尿道等，良性腫瘤、炎癥和退行性疾病中CEA也有部分升高［4］。CA125是1981年由Bast等從上皮性卵巢癌抗原檢測(cè)出可被單克隆抗體OC125結(jié)合的一種糖蛋白［5］。除外卵巢癌，其他惡性腫瘤也有一定的陽(yáng)性率，如胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌。其在良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胃炎、肝硬化中也有不同程度升高。CA724是一種粘蛋白類癌胚抗原，存在于多種腫瘤中，如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等，也是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，對(duì)胃癌診斷具有較高敏感性和特異性［6］，且其在胃癌復(fù)發(fā)的臨床診斷前2－8個(gè)月升高，因此有利于早期診斷胃癌的復(fù)發(fā)［7］。

本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組CA199、CEA、CA125和CA724的水平顯著高于良性胃病組和正常對(duì)照組（P＜0.01）；良性胃病組CEA、CA125的水平顯著高于正常對(duì)照組，而CA199、CA724與正常對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在胃癌組／正常對(duì)照組中經(jīng)逐步Logistic回歸分析四種腫瘤標(biāo)志物均與胃癌診斷密切正相關(guān)（P＜0.05），四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的AUC（0.989）均大于各單項(xiàng)檢測(cè)的AUC，且差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在胃癌組／良性胃病組中，單獨(dú)檢測(cè)CA724的AUC（0.862）最大，且與其他三項(xiàng)指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)的差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），所以就單一腫瘤標(biāo)志物鑒別良惡性胃病的能力而言，CA724要優(yōu)于其他三種腫瘤標(biāo)志物。聯(lián)合檢測(cè)方面，經(jīng)逐步Logistic回歸分析CA125被剔除（P＝0.315），說明單獨(dú)檢測(cè)CA125對(duì)判斷良惡性胃病的意義不大。當(dāng)強(qiáng)制選入CA125進(jìn)行Logistic回歸后，CA199、CEA、CA125和CA724四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合鑒別良惡性胃病的能力與CA199、CEA、CA724三者聯(lián)合檢測(cè)無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（0.944vs0.942，P＝0.906）。CA199、CEA、CA724三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC大于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)的AUC，且差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

綜上所述，CA724在診斷胃癌方面具有一定的臨床價(jià)值，CA199、CEA、CA724三者聯(lián)合檢測(cè)可為臨床鑒別良惡性性胃病提供有效的參考，而CA199、CEA、CA125、CA724四項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的意義不大。Logistic回歸屬于概率型非線性回歸，其對(duì)資料的正態(tài)性和方差齊性不做要求、對(duì)自變量類型也不做要求，其可以篩選出相關(guān)性好的診斷指標(biāo)來構(gòu)建回歸方程［8］。ROC曲線是以不同截?cái)帱c(diǎn)的靈敏度為縱坐標(biāo)，1－特異度為橫坐標(biāo)繪制曲線，而AUC的大小可以從量上具體表明診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確度。ROC曲線下面積實(shí)際的取值范圍為0.5－1，而一般認(rèn)為對(duì)于一個(gè)診斷試驗(yàn)，ROC曲線下面積在0.5－0.7之間時(shí)診斷價(jià)值較低，在0.7－0.9之間時(shí)診斷價(jià)值中等，在0.9以上時(shí)診斷價(jià)值較高［9］。靈活運(yùn)用這兩種方法能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物對(duì)良惡性疾病的臨床診斷價(jià)值。

［1］Rahman R，Asombang AW，Ibdah JA.Characteristics of gastric cancer in Asia［J］.World journal of gastroenterology，2014；20（16）：4483.

［2］Lindner JR，Song J，Jayaweera AR，et al.Microvascular rheology of Definity microbubbles after intra－arterial and intravenous administration［J］.Journal of the American Society of Echocardiography，2002，15（5）：396.

［3］Gold P，F(xiàn)reedman SO.Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system［J］.The Journal of experimental medicine，1965，122（3）：467.

［4］Kochi M，F(xiàn)ujii M，Kanamori N，et al.Evaluation of serum CEA and CA19－9levels as prognostic factors in patients with gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2000，3（4）：177.

［5］Bast Jr RC，F(xiàn)eeney M，Lazarus H，et al.Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma［J］.Journal of Clinical Investigation，1981，68（5）：1331.

［6］Ucar E，Semerci E，Ustun H，et al.Prognostic value of preoperative CEA，CA 19－9，CA 72－4，and AFP levels in gastric cancer［J］.Advances in therapy，2008，25（10）：1075.

［7］Matter R，Andrade C，Difavero G.Preoperative serum levels of CA72－4，CEA，CA19－9and alpha－fetoprotein in patients with gastic cancer［J］.Rev Hosp Clin Fac Med Uni Sao Paulo，2002，57（3）：89.

［8］馮國(guó)雙，陳景武，周春蓮.logistic回歸應(yīng)用中容易忽視的幾個(gè)問題［J］.中華流行病學(xué)雜志，2004，25（6）：544.

［9］陳衛(wèi)中，倪宗瓚，潘曉平，等.用ROC曲線確定最佳臨界點(diǎn)和可疑值范圍［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2005，32（7）：729.

Clinical value of combined detection of serum CA199，CEA，CA125 and CA724in patients with gastric cancer

SUN Jie，MENG Xiang－jun.（Department of Gastroenterology，Affiliated First People’s Hospital of Shanghai Jiaotong U－niversity，Shanghai 200080，China）

ObjectiveTo explore the diagnostic value of CA199，CEA，CA125and CA724for gastric cancer with logistic regression and the receiver operating characteristic curve.MethodsBlood samples from 258patients with gastric cancer，85patients with benign pancreatic diseases and 64disease－free controls were measured by the automated chemiluminesescence immunoassay analyzer.We established regression equations，drew ROC curve and compared the area under curve to evaluate the diagnostic value of each indicator of tumors.ResultsThe levels of serum CA199，CEA，CA125and CA724in patients with gastric cancer were significantly higher than other two groups（P＜0.01）.In the cancer／normal control group，the AUC of combined four tumor markers was larger than any AUC of CA199，CEA，CA125and CA724alone，and the differences was statistically significant（P＜0.01）.In the cancer／benign gastric diseases group，the AUC of CA724（0.862）was larger than AUC of CA199，CEA，CA125alone（P＜0.01）.There was no statistically significant difference between the AUC of combined CA199，CEA，CA125，CA724and the AUC of combined CA199，CEA，CA724（P＝0.906）.The AUC of combined CA199，CEA，CA724was larger than AUC of CA199，CEA，CA125，CA724alone.ConclusionDetection of CA724alone has a definite value in differentiating gastric cancer from benign gastric diseases，while the CA125has slight significance.Combined detection of CA199，CEA，CA724can provide effective reference for clinical identification of benign and malignant gastric diseases，while there was no need for detecting the combined of CA199，CEA，CA125and CA724.

Gastric cancer；Tumor marker；Logistic regression；ROC curve

R735.2

：A

孫潔（1988－），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橄的[瘤發(fā)生的機(jī)理及靶向治療；孟祥軍，男，50歲，主任醫(yī)師，法國(guó)斯特拉斯堡大學(xué)博士后，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)槟[瘤的發(fā)生機(jī)理與防治。

2014－05－10）

1007－4287（2014）12－1936－04

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81272745）資助

＊通訊作者