重磅炸彈級農(nóng)藥的中間體市場與開發(fā)（續(xù)）

胡笑形

2.3重磅炸彈級殺菌劑的中間體市場與開發(fā)

現(xiàn)在選擇Strobin類和三唑類殺菌劑的重點品種進行分析。

2.3.1 Strobin類殺菌劑

Strobin類殺菌劑是近十幾年發(fā)展起來的新型殺菌劑。全球銷售連年增加，2011年這類殺菌劑的全球銷售31.71億美元，占全球殺菌劑銷售133.05億美元的23.8%，見圖4。近十年Strobin類殺菌劑已超過三唑類殺菌劑，成為銷售最大的一類殺菌劑。

2009年全球銷售超過1億美元的6個品種的銷售達到25.95億美元，2010年28.2億美元，增長8.67%，2011年30.90億美元，增長9.57%，占2011年全球殺菌劑銷售的23.23%。在2011年全球銷售超過5億美元的5個殺菌劑中，3個是Strobin類殺菌劑，嘧菌酯、吡唑醚菌酯和肟菌酯，分別占據(jù)第一、第二和第四位。

（1）嘧菌酯

嘧菌酯是由捷利康公司（現(xiàn)歸屬先正達公司）開發(fā)的仿生型殺菌劑。1997年上市。它是一種高效、廣譜的殺菌劑，幾乎對所有真菌綱病害都有很好的活性。近十年來一直是全球銷售第一的殺菌劑，2005年銷售已突破5億美元，處于持續(xù)增長的態(tài)勢中，見表4、圖5。

*預(yù)測值。 2003-2011年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

嘧菌酯已經(jīng)在100多個國家，120多種作物的400多種植物病害上獲得登記，幾乎涵蓋了全部殺菌劑作物市場。2010年專利到期后，先正達公司與MAI、Nufarm等公司簽訂了嘧菌酯合作協(xié)議，更多的公司介入了嘧菌酯的銷售市場。

至今在我國登記嘧菌酯原藥的企業(yè)已經(jīng)達到41家，除了瑞士先正達有限公司外，國內(nèi)企業(yè)40家。有13家企業(yè)登記的原藥含量達到98%，而先正達僅為93%。

2011年我國嘧菌酯原藥生產(chǎn)廠家已經(jīng)超過10家，產(chǎn)能約2000t/a，產(chǎn)品主要用于出口。

嘧菌酯的合成

以（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯為關(guān)鍵中間體的合成路線，是包括先正達在內(nèi)的國內(nèi)外大部分企業(yè)廣泛使用的合成方法。一種典型的工藝是以鄰羥基苯乙酸為起始原料，經(jīng)環(huán)合為苯并呋喃酮，接著用原甲酸三甲酯或者甲酸甲酯引入甲氧甲烯基，再用甲酸鈉/甲醇開環(huán)加成得到（E）-甲基-2-（2′-羥基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯，然后再與4，6-二氯嘧啶縮合后用硫酸氫鉀脫甲醇得到（E）2-（2-（6-氯嘧啶-4-氧基）苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯，最后與鄰氰基苯酚縮合得到嘧菌酯。此工藝路線的總收率為59%。

不同的專利在原料的選擇、投料順序、催化劑的選擇、反應(yīng)條件上有所區(qū)別。

1、嘧菌酯

2、鄰羥基苯乙酸

3、苯并呋喃酮

4、3-甲氧基甲烯基-2（3H）-苯并呋喃酮

5、（E）-甲基-2-（2′-羥基苯基）-3-甲氧基丙烯酸酯

6、（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯

泰州百力化學(xué)有限公司、北京穎泰嘉和科技有限公司、淄博萬昌科技股份有限公司、重慶紫光化工股份有限公司、江西中科合臣實業(yè)有限公司、河北威遠生物化工有限公司等開發(fā)了嘧菌酯及其中間體的專利技術(shù)。

（2）吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯是1993年巴斯夫公司發(fā)現(xiàn)的含吡唑結(jié)構(gòu)的Strobin類殺菌劑，2002年上市。它高效、廣譜、低毒，而且對環(huán)境安全、友好。2005年全球銷售已達到3.85億美元，吡唑醚菌酯市場繼續(xù)擴大，2011年達到7.90億美元，預(yù)計它的潛在銷售峰值為12.95億美元，見表5、圖6。

表5 2003-2011年吡唑醚菌酯全球銷售與預(yù)測（億美元）

* 預(yù)測值。 2003-2011年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

吡唑醚菌酯成功的關(guān)鍵不僅在于它的高效、廣譜，還在于它是一個保健產(chǎn)品。它有利于作物生長，增強作物對環(huán)境的耐受力，提高作物產(chǎn)量。它的保健增產(chǎn)作用已經(jīng)獲得美國EPA的認可，是EPA就此用途登記的第一個產(chǎn)品。 吡唑醚菌酯的化合物專利EP 0804421和兩項中國專利都在2015年6月21日到期，工藝專利（DE 4423612）2014年7月6日到期。

吡唑醚菌酯已在50多個國家的100多種作物上登記，可以防治近百種病害。在中國，由巴斯夫歐洲公司與廣東德利生物科技有限公司登記、上市。

國外吡唑醚菌酯的原藥含量為97.5%以上。

吡唑醚菌酯的合成方法主要有2種，均以鄰硝基甲苯和對氯苯胺為起始原料。下述合成路線更易工業(yè)化：

中間體1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的制備：

（3）肟菌酯

肟菌酯是1998年由先正達公司發(fā)現(xiàn)的含氟Strobin類殺菌劑，后來因公司合并的緣故賣給了拜耳公司，由拜耳公司開發(fā)，于2000年上市。它高效、廣譜，兼有保護、治療、鏟除作用，而且與目前已有殺菌劑沒有交互抗性。全球市場迅速擴大，2001年全球銷售僅9000萬美元，2010年已突破5億美元，達到5.35億美元，2011年5.90億美元，年增長10.28%，見表6、圖7。 表6 2001-2011年肟菌酯全球銷售與預(yù)測（億美元）

* 預(yù)測值。 2003-2011年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

肟菌酯已在全球80多個國家登記。拜耳作物科學(xué)公司沒有在中國申請專利，但申請了行政保護，有效期至2015年2月16日。在我國，拜耳公司進行了96%原藥的正式登記。

肟菌酯的合成 肟菌酯主要通過2-鹵代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯與間三氟甲基苯乙酮肟縮合得到，其中鹵素通常是氯或溴。 按起始原料不同，中間體2-鹵代甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯的合成方法大約有10種，下面這條路線比較可行： 以鄰羥甲基苯甲酸內(nèi)酯為起始原料，4步反應(yīng)制得2-氯甲基-α-甲氧亞胺基苯乙酸甲酯，總收率46%。endprint

中間體間三氟甲基苯乙酮肟，以間三氟甲基苯胺為原料，經(jīng)重氮化，與乙醛肟偶合反應(yīng)得到間三氟甲基苯乙酮肟。雖然收率比較低，但是原料便宜，來源廣泛，反應(yīng)條件溫和，是一條較好的清潔化生產(chǎn)工藝。

綜上，肟菌酯的合成路線如下；

2.3.2三唑類殺菌劑

三唑類殺菌劑在10多年前就是全球銷售最大的一類殺菌劑，但近年已經(jīng)讓位于Strobin類殺菌劑，占據(jù)第二位。2011年三唑類殺菌劑的全球銷售為27.63億美元，占殺菌劑銷售額的20.8%。由于其他新殺菌劑的發(fā)展，沖擊三唑類殺菌劑的市場，近年的銷售有波動，但是2011年又出現(xiàn)新高，這與三唑類殺菌劑與很多新殺菌劑具有良好的配伍性有關(guān)，見圖8。2011年全球銷售超過1億美元的7個品種的銷售達到24.90億美元，占2011年全球殺菌劑銷售的16.94%。

丙硫菌唑

丙硫菌唑是拜耳公司開發(fā)的1，2，4-三唑硫酮類殺菌劑。在前面統(tǒng)計三唑類殺菌劑的銷售中，沒有包括在內(nèi)。但是從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，還是歸屬于三唑類進行介紹。

丙硫菌唑幾乎對麥類所有的病害都有優(yōu)良防效，具有很好的內(nèi)吸作用，優(yōu)異的保護、治療和鏟除活性，而且持效期長，增產(chǎn)明顯。2004年上市后迅速成為很受市場歡迎的殺菌劑產(chǎn)品，2005年全球銷售就突破1億美元，2011年突破5億美元。

表7 2004-2011年丙硫菌唑全球銷售與預(yù)測（億美元1）

注1 2004-2010年拜耳公司報道的歐元銷售值，按1歐元=1.37美元折算。

*預(yù)測值。2011-2012年為Phillips公司數(shù)據(jù)。

丙硫菌唑已經(jīng)在十幾個國家登記，特別是大量優(yōu)良的混劑獲得了大面積推廣應(yīng)用。如丙硫菌唑與拜耳的新殺菌劑聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）混配的Xpro系列產(chǎn)品，2011年引入市場，上半年的銷售就突破1億歐元（1.37億美元）。

截至2012年底，丙硫菌唑尚未在中國登記。

丙硫菌唑的化合物專利EP0793657，US5789430，2015年11月8日到期；中國專利CN1164229，2015年11月8日到期。

國外丙硫菌唑原藥含量為97%。

丙硫菌唑的合成

丙硫菌唑的4條合成路線中，初步分析認為路線B和C較好。這兩條路線的起始原料相同，為1-乙?；?1-氯環(huán)丙烷，路線B共3步反應(yīng)，它的總收率未見報道；路線C共4步反應(yīng)，總收率18.61%，高于路線A的11.65%；路線4共5步反應(yīng)，總收率31.9%，此路線收率較高，但步驟多，條件復(fù)雜。

關(guān)鍵中間體3-氯-2-（1-氯環(huán)丙基）-1-（2-氯苯基）-丙-2-醇（e）和2-（1-氯環(huán)丙基）-1-（2-氯苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基） 丙-2-醇（g）的合成見上述反應(yīng)式。

2.3.3 吡唑酰胺類殺菌劑—潛在的重要殺菌劑

吡唑酰胺類殺菌劑是近年發(fā)展起來的一類新型殺菌劑，蜂擁上市，勢頭強勁，已經(jīng)成為殺菌劑研發(fā)的新熱點。這里重點討論含氟的吡唑甲酰胺類殺菌劑。近年申請專利、公開和上市的有8個殺菌劑。這類殺菌劑的最早的品種是日本三井化學(xué)公司1996申請專利，2009年上市的吡噻菌胺（penthiopyrad） ，此后4家跨國公司：先正達、拜耳、巴斯夫和杜邦公司都紛紛成功開發(fā)和上市了這類新殺菌劑，專利申請在2005-2008年間，陸續(xù)在2010-2012年上市。

5個新殺菌劑—benzovindiflupyr，isopyrazam，環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）和氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）的關(guān)鍵中間體之一都是1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，現(xiàn)在舉兩個殺菌劑說明合成路線。

（1）聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）

聯(lián)苯吡菌胺是拜耳作物科學(xué)公司開發(fā)的新殺菌劑，2010年上市。性能優(yōu)越，特別是在很多復(fù)配殺菌劑中發(fā)揮了很好的作用。

聯(lián)苯吡菌胺有3條合成路線，選擇路線1較好，收率較高，條件比較溫和。

合成路線 1：二氟甲基吡唑酰氯和2-溴-4-氟苯胺反應(yīng)得到酰胺中間體，再與 3，4-二氯苯硼酸通過 Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)制得目標物聯(lián)苯吡菌胺，總收率 53. 4 %。

關(guān)鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸的合成：

（2）氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）

氟唑菌酰胺是巴斯夫公司開發(fā)的新殺菌劑，2012年上市。從申請專利到上市，僅用了4年時間。

巴斯夫原藥含量98%以上。已于2013年9月在中國登記。

氟唑菌酰胺的合成路線：

吡唑酰胺類另外3個新殺菌劑是吡噻菌胺（penthiopyrad）、氟唑菌苯胺 （penflufen ）和oxathiapiprolin。

2.4 含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥

我們初步調(diào)查了近10多年開發(fā)上市的含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥有40個，其中銷售已經(jīng)超過5億美元的有3個，殺蟲劑氟蟲腈、氯蟲苯甲酰胺和殺菌劑吡唑醚菌酯。

2011年這3個品種的全球銷售達到19.75億美元，占全球農(nóng)業(yè)用農(nóng)藥市場（440.15億美元）的4.5%。足見它們在市場中的份量。

按照化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點，把這40個化合物分為3類：

2.4.1 含氟的吡唑甲酰胺類殺菌劑

共8個品種，全是殺菌劑。開發(fā)公司有5家—日本三井、先正達、拜耳、巴斯夫和杜邦公司。

2.4.2含吡唑環(huán)、含氟原子的農(nóng)藥

共8個品種，殺蟲劑4個；殺螨劑1個；除草劑3個。開發(fā)公司有7家—日本農(nóng)藥、日本組合化學(xué)、拜耳、巴斯夫、日本三井、日本三菱化學(xué)和中國大連瑞澤農(nóng)藥公司。endprint

2.4.3含吡唑環(huán)、不含氟的農(nóng)藥

共24個品種，殺蟲劑5個；殺螨劑3個；除草劑3個；殺菌劑13個。開發(fā)公司有 9家—日本農(nóng)藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產(chǎn)化學(xué)、住友化學(xué)、中國沈陽化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個新農(nóng)藥中，殺蟲劑9個、殺螨劑4個、殺菌劑21個和除草劑6個。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括有吡唑酰胺類、磺酰脲類、吡唑酮類、吡唑醚類等等各種結(jié)構(gòu)，為改變結(jié)構(gòu)，化合物創(chuàng)新，或?qū)υ谢衔镞M行修飾提供了很大空間，預(yù)計含吡唑類農(nóng)藥會迎來新的發(fā)展高潮。

3幾點建議

3.1 把握世界農(nóng)藥發(fā)展方向，結(jié)合國情，正確選擇農(nóng)藥開發(fā)品種

農(nóng)藥品種是中間體開發(fā)的基礎(chǔ)，根據(jù)全球農(nóng)藥市場格局和我國農(nóng)藥工業(yè)水平，在相當長的時期內(nèi)，我國的新農(nóng)藥開發(fā)仍然以非專利農(nóng)藥為主，特別是專利即將過期的品種，應(yīng)當作為優(yōu)先選擇的開發(fā)對象。

中間體的需求和市場取決于相應(yīng)農(nóng)藥的需求和市場，市場的調(diào)查、分析與判斷至關(guān)重要。

3.2結(jié)合國情選擇農(nóng)藥與中間體的合成路線

現(xiàn)代農(nóng)藥多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機化合物，一般都有多條合成路線。需要結(jié)合國情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環(huán)境保護要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關(guān)鍵中間體

作為關(guān)鍵中間體，要考慮兩個特點，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農(nóng)藥，或者可以跨行業(yè)“服務(wù)”，比如既可以用于生產(chǎn)農(nóng)藥，又可以用于生產(chǎn)醫(yī)藥、染料等精細化學(xué)品。

3.4 中間體開發(fā)的重點是得到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的清潔工藝

如吡蟲啉的關(guān)鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經(jīng)過南開大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團隊的科技攻關(guān)，開發(fā)了大幅度減少廢水的清潔工藝，既保護環(huán)境，又降低生產(chǎn)成本，為企業(yè)帶來很好的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益，也為吡蟲啉產(chǎn)業(yè)的提升發(fā)揮了重大作用。

3.5培育、建設(shè)中間體產(chǎn)品樹

實例1 如從3-甲基吡啶出發(fā)，通過2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產(chǎn)一系列新煙堿類殺蟲劑；啶蟲丙醚、氟啶脲殺蟲劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過2-氯-3-氯甲基吡啶，生產(chǎn)啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過3-氰基吡啶，生產(chǎn)吡蚜酮殺蟲劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過2-氯煙酸，生產(chǎn)氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺殺蟲劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個殺菌劑：聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達3個。拜耳1個，巴斯夫1個）。

3.6 開發(fā)跨行業(yè)的共用中間體

近期上海農(nóng)藥所的張一賓老師就“農(nóng)藥與醫(yī)藥的雙向開發(fā)”課題發(fā)表了不少文章，值得關(guān)注。舉一個例子。根據(jù)醫(yī)用藥物苦木酮（NBTC）的結(jié)構(gòu)，引發(fā)了三酮類除草劑的開發(fā)。原捷利康經(jīng)過苦木酮的結(jié)構(gòu)改變，開發(fā)了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環(huán)己二酮來制備。

3.7 加大研發(fā)投入，加強中間體的自主創(chuàng)新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創(chuàng)新，獲得自主知識產(chǎn)權(quán)和更多話語權(quán)

我們可以在現(xiàn)有專利的基礎(chǔ)上，開辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對現(xiàn)有專利的一些關(guān)鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應(yīng)器進行改進、創(chuàng)新，獲得專利后，與原來的專利權(quán)人實施“交叉許可”，共同推進中間體技術(shù)的發(fā)展。

3.8 采取多種中間體產(chǎn)業(yè)化模式，爭取最大的經(jīng)濟效益與環(huán)境效益

第一種模式是建設(shè)大宗中間體的生產(chǎn)基地，以經(jīng)濟規(guī)模和優(yōu)勢技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品覆蓋全國，甚至全世界。如有機磷的關(guān)鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關(guān)鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產(chǎn)規(guī)模的農(nóng)藥的相應(yīng)中間體，一般由原藥生產(chǎn)廠自己配套生產(chǎn)。另外，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產(chǎn)廠就近生產(chǎn)。

第三種模式是目前處于專利保護期內(nèi)的農(nóng)藥與中間體，選擇國外公司已經(jīng)在中國開發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品，與他們合作開發(fā)中間體技術(shù)，或由他們授權(quán)使用其專利進行產(chǎn)業(yè)化。雅本化學(xué)公司與杜邦公司在殺蟲劑康寬中間體的產(chǎn)業(yè)化方面已經(jīng)有很成功的經(jīng)驗。endprint

2.4.3含吡唑環(huán)、不含氟的農(nóng)藥

共24個品種，殺蟲劑5個；殺螨劑3個；除草劑3個；殺菌劑13個。開發(fā)公司有 9家—日本農(nóng)藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產(chǎn)化學(xué)、住友化學(xué)、中國沈陽化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個新農(nóng)藥中，殺蟲劑9個、殺螨劑4個、殺菌劑21個和除草劑6個。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括有吡唑酰胺類、磺酰脲類、吡唑酮類、吡唑醚類等等各種結(jié)構(gòu)，為改變結(jié)構(gòu)，化合物創(chuàng)新，或?qū)υ谢衔镞M行修飾提供了很大空間，預(yù)計含吡唑類農(nóng)藥會迎來新的發(fā)展高潮。

3幾點建議

3.1 把握世界農(nóng)藥發(fā)展方向，結(jié)合國情，正確選擇農(nóng)藥開發(fā)品種

農(nóng)藥品種是中間體開發(fā)的基礎(chǔ)，根據(jù)全球農(nóng)藥市場格局和我國農(nóng)藥工業(yè)水平，在相當長的時期內(nèi)，我國的新農(nóng)藥開發(fā)仍然以非專利農(nóng)藥為主，特別是專利即將過期的品種，應(yīng)當作為優(yōu)先選擇的開發(fā)對象。

中間體的需求和市場取決于相應(yīng)農(nóng)藥的需求和市場，市場的調(diào)查、分析與判斷至關(guān)重要。

3.2結(jié)合國情選擇農(nóng)藥與中間體的合成路線

現(xiàn)代農(nóng)藥多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機化合物，一般都有多條合成路線。需要結(jié)合國情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環(huán)境保護要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關(guān)鍵中間體

作為關(guān)鍵中間體，要考慮兩個特點，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農(nóng)藥，或者可以跨行業(yè)“服務(wù)”，比如既可以用于生產(chǎn)農(nóng)藥，又可以用于生產(chǎn)醫(yī)藥、染料等精細化學(xué)品。

3.4 中間體開發(fā)的重點是得到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的清潔工藝

如吡蟲啉的關(guān)鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經(jīng)過南開大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團隊的科技攻關(guān)，開發(fā)了大幅度減少廢水的清潔工藝，既保護環(huán)境，又降低生產(chǎn)成本，為企業(yè)帶來很好的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益，也為吡蟲啉產(chǎn)業(yè)的提升發(fā)揮了重大作用。

3.5培育、建設(shè)中間體產(chǎn)品樹

實例1 如從3-甲基吡啶出發(fā)，通過2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產(chǎn)一系列新煙堿類殺蟲劑；啶蟲丙醚、氟啶脲殺蟲劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過2-氯-3-氯甲基吡啶，生產(chǎn)啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過3-氰基吡啶，生產(chǎn)吡蚜酮殺蟲劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過2-氯煙酸，生產(chǎn)氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺殺蟲劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個殺菌劑：聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達3個。拜耳1個，巴斯夫1個）。

3.6 開發(fā)跨行業(yè)的共用中間體

近期上海農(nóng)藥所的張一賓老師就“農(nóng)藥與醫(yī)藥的雙向開發(fā)”課題發(fā)表了不少文章，值得關(guān)注。舉一個例子。根據(jù)醫(yī)用藥物苦木酮（NBTC）的結(jié)構(gòu)，引發(fā)了三酮類除草劑的開發(fā)。原捷利康經(jīng)過苦木酮的結(jié)構(gòu)改變，開發(fā)了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環(huán)己二酮來制備。

3.7 加大研發(fā)投入，加強中間體的自主創(chuàng)新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創(chuàng)新，獲得自主知識產(chǎn)權(quán)和更多話語權(quán)

我們可以在現(xiàn)有專利的基礎(chǔ)上，開辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對現(xiàn)有專利的一些關(guān)鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應(yīng)器進行改進、創(chuàng)新，獲得專利后，與原來的專利權(quán)人實施“交叉許可”，共同推進中間體技術(shù)的發(fā)展。

3.8 采取多種中間體產(chǎn)業(yè)化模式，爭取最大的經(jīng)濟效益與環(huán)境效益

第一種模式是建設(shè)大宗中間體的生產(chǎn)基地，以經(jīng)濟規(guī)模和優(yōu)勢技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品覆蓋全國，甚至全世界。如有機磷的關(guān)鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關(guān)鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產(chǎn)規(guī)模的農(nóng)藥的相應(yīng)中間體，一般由原藥生產(chǎn)廠自己配套生產(chǎn)。另外，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產(chǎn)廠就近生產(chǎn)。

第三種模式是目前處于專利保護期內(nèi)的農(nóng)藥與中間體，選擇國外公司已經(jīng)在中國開發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品，與他們合作開發(fā)中間體技術(shù)，或由他們授權(quán)使用其專利進行產(chǎn)業(yè)化。雅本化學(xué)公司與杜邦公司在殺蟲劑康寬中間體的產(chǎn)業(yè)化方面已經(jīng)有很成功的經(jīng)驗。endprint

2.4.3含吡唑環(huán)、不含氟的農(nóng)藥

共24個品種，殺蟲劑5個；殺螨劑3個；除草劑3個；殺菌劑13個。開發(fā)公司有 9家—日本農(nóng)藥、拜耳、巴斯夫、杜邦公司、日產(chǎn)化學(xué)、住友化學(xué)、中國沈陽化工研究院、Saeryyung和日本Ishihara Sangyo。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括殺蟲劑、殺螨劑、殺菌劑和除草劑。這40個新農(nóng)藥中，殺蟲劑9個、殺螨劑4個、殺菌劑21個和除草劑6個。

含吡唑環(huán)的新農(nóng)藥包括有吡唑酰胺類、磺酰脲類、吡唑酮類、吡唑醚類等等各種結(jié)構(gòu)，為改變結(jié)構(gòu)，化合物創(chuàng)新，或?qū)υ谢衔镞M行修飾提供了很大空間，預(yù)計含吡唑類農(nóng)藥會迎來新的發(fā)展高潮。

3幾點建議

3.1 把握世界農(nóng)藥發(fā)展方向，結(jié)合國情，正確選擇農(nóng)藥開發(fā)品種

農(nóng)藥品種是中間體開發(fā)的基礎(chǔ)，根據(jù)全球農(nóng)藥市場格局和我國農(nóng)藥工業(yè)水平，在相當長的時期內(nèi)，我國的新農(nóng)藥開發(fā)仍然以非專利農(nóng)藥為主，特別是專利即將過期的品種，應(yīng)當作為優(yōu)先選擇的開發(fā)對象。

中間體的需求和市場取決于相應(yīng)農(nóng)藥的需求和市場，市場的調(diào)查、分析與判斷至關(guān)重要。

3.2結(jié)合國情選擇農(nóng)藥與中間體的合成路線

現(xiàn)代農(nóng)藥多為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機化合物，一般都有多條合成路線。需要結(jié)合國情、廠情，綜合原料條件、工藝難度、環(huán)境保護要求等方面的因素做出合理選擇。不一定收率高的路線就好。

3.3 正確判斷關(guān)鍵中間體

作為關(guān)鍵中間體，要考慮兩個特點，一是難度，往往是某一條工藝路線的“瓶頸”；二是廣度，它可以合成一系列農(nóng)藥，或者可以跨行業(yè)“服務(wù)”，比如既可以用于生產(chǎn)農(nóng)藥，又可以用于生產(chǎn)醫(yī)藥、染料等精細化學(xué)品。

3.4 中間體開發(fā)的重點是得到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的清潔工藝

如吡蟲啉的關(guān)鍵中間體 2-氯-5-氯甲基吡啶，經(jīng)過南開大學(xué)鄒小毛教授帶領(lǐng)的團隊的科技攻關(guān)，開發(fā)了大幅度減少廢水的清潔工藝，既保護環(huán)境，又降低生產(chǎn)成本，為企業(yè)帶來很好的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益，也為吡蟲啉產(chǎn)業(yè)的提升發(fā)揮了重大作用。

3.5培育、建設(shè)中間體產(chǎn)品樹

實例1 如從3-甲基吡啶出發(fā)，通過2-氯-5-氯甲基吡啶，可生產(chǎn)一系列新煙堿類殺蟲劑；啶蟲丙醚、氟啶脲殺蟲劑；氟啶胺、氟啶酰菌胺殺菌劑；吡氟甲禾靈、吡氟禾草靈除草劑等。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過2-氯-3-氯甲基吡啶，生產(chǎn)啶嘧磺隆除草劑；啶斑肟殺菌劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過3-氰基吡啶，生產(chǎn)吡蚜酮殺蟲劑。

從3-甲基吡啶出發(fā)，可通過2-氯煙酸，生產(chǎn)氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺殺蟲劑：啶酰菌胺殺菌劑；吡氟酰草胺和煙嘧磺隆除草劑等等。

實例2 1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸，可以合成5個殺菌劑：聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、環(huán)氟唑菌胺 （sedaxane）、benzovindiflupyr和isopyrazam。（先正達3個。拜耳1個，巴斯夫1個）。

3.6 開發(fā)跨行業(yè)的共用中間體

近期上海農(nóng)藥所的張一賓老師就“農(nóng)藥與醫(yī)藥的雙向開發(fā)”課題發(fā)表了不少文章，值得關(guān)注。舉一個例子。根據(jù)醫(yī)用藥物苦木酮（NBTC）的結(jié)構(gòu)，引發(fā)了三酮類除草劑的開發(fā)。原捷利康經(jīng)過苦木酮的結(jié)構(gòu)改變，開發(fā)了高活性的除草劑硝磺草酮。而且，兩者可以用相同的原料、中間體間苯二酚、1，3-環(huán)己二酮來制備。

3.7 加大研發(fā)投入，加強中間體的自主創(chuàng)新，包括化合物、工藝路線和工藝條件的創(chuàng)新，獲得自主知識產(chǎn)權(quán)和更多話語權(quán)

我們可以在現(xiàn)有專利的基礎(chǔ)上，開辟新的工藝路線，引入新的中間體；或者對現(xiàn)有專利的一些關(guān)鍵工藝條件，如特殊溶劑、催化劑，特殊反應(yīng)器進行改進、創(chuàng)新，獲得專利后，與原來的專利權(quán)人實施“交叉許可”，共同推進中間體技術(shù)的發(fā)展。

3.8 采取多種中間體產(chǎn)業(yè)化模式，爭取最大的經(jīng)濟效益與環(huán)境效益

第一種模式是建設(shè)大宗中間體的生產(chǎn)基地，以經(jīng)濟規(guī)模和優(yōu)勢技術(shù)生產(chǎn)，產(chǎn)品覆蓋全國，甚至全世界。如有機磷的關(guān)鍵中間體之一乙基氯化物、草甘膦的關(guān)鍵中間體亞胺基二乙腈、雙甘膦等。

第二種模式是很多中、小生產(chǎn)規(guī)模的農(nóng)藥的相應(yīng)中間體，一般由原藥生產(chǎn)廠自己配套生產(chǎn)。另外，一些性質(zhì)不穩(wěn)定的，或者是安全性方面有特殊要求的中間體，則必須由原藥生產(chǎn)廠就近生產(chǎn)。

第三種模式是目前處于專利保護期內(nèi)的農(nóng)藥與中間體，選擇國外公司已經(jīng)在中國開發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品，與他們合作開發(fā)中間體技術(shù)，或由他們授權(quán)使用其專利進行產(chǎn)業(yè)化。雅本化學(xué)公司與杜邦公司在殺蟲劑康寬中間體的產(chǎn)業(yè)化方面已經(jīng)有很成功的經(jīng)驗。endprint