《科學(xué)》雜志盤點
——2013年度十大科學(xué)突破

何積惠/編譯

《科學(xué)》雜志盤點
——2013年度十大科學(xué)突破

何積惠/編譯

●2013年在攻克癌癥的征途上帶來了免疫療法臨床試驗的樂觀數(shù)據(jù)，然而，科學(xué)家仍無法判斷其前景如何。在其他領(lǐng)域也面臨著同樣的情況：目前如火如荼進(jìn)行的CIRSPR基因編輯技術(shù)是否會被更加靈活的工具取代？宇宙射線粒子確實受到超新星遺跡的加速，然而，粒子與磁場究竟是如何相互作用的？一項項喜人的科學(xué)突破總是帶來更多的不確定性。伴隨著欣喜、疑問和期待，《科學(xué)》雜志對2013年度領(lǐng)跑科學(xué)的十大重要突破進(jìn)行了盤點。

癌癥免疫療法：值得認(rèn)可和慶賀

癌癥免疫療法經(jīng)過數(shù)十年的醞釀，它已開始向癌癥患者展現(xiàn)出大有希望的前景，所以我們將其列為2013年度重大突破之首。這個在本質(zhì)上處于臨床試驗階段的話題入選一事，多少有點背離《科學(xué)》雜志的初衷。但我們相信，2013年是癌癥治療史上的重大轉(zhuǎn)折點，而且今天取得的成就值得認(rèn)可和慶賀，即使仍存在諸多不確定因素。

癌癥免疫療法力圖用人體自身免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。這類基于免疫的療法至少在原則上具有兩大超越其他癌癥藥物的優(yōu)勢：這些療法可應(yīng)用于多范疇的腫瘤類型，而且病人不至于對它們形成抵抗力。

研究導(dǎo)致的對若干抗體療法的開發(fā)，其中之一現(xiàn)已上市。同時，另一條戰(zhàn)線的研究人員正在對T細(xì)胞進(jìn)行以腫瘤細(xì)胞為標(biāo)靶的基因改造。盡管有數(shù)十個臨床試驗仍在進(jìn)行中，但結(jié)果是令人鼓舞的：有些轉(zhuǎn)移性疾病已到末期、其他侵入性治療均不見效的病人，其存活時間大大超過醫(yī)生預(yù)期。7月份發(fā)表的一篇論文聲稱，52名晚期黑斑病患者在接受兩種組合療法后有21人的腫瘤呈萎縮狀。

在2013年秋季會議上提交的更近期的研究成果表明：盡管存在不確定因素和有些治療帶來的副作用，但免疫療法的前景將會愈益看好。在平均壽命遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過65歲的人日益增多的今天，癌癥發(fā)病率在未來幾年預(yù)計會急遽上升。因此，受惠于免疫療法的病人數(shù)量可能是相當(dāng)巨大的。

——瑪西婭·麥克納特（美國《科學(xué)》雜志主編）

癌癥免疫療法可望延長病人生命

過去的一年，癌癥免疫療法領(lǐng)域不斷傳來病人生命被延長的喜訊：一名因黑色素瘤而導(dǎo)致肺部腫瘤如葡萄柚大小的女子不僅健在，而且此后13年健康狀況良好；一名因患白血病而處于彌留之際的6歲兒童如今已讀三年級，病情正在緩解中；一名腎癌轉(zhuǎn)移的男子即使在停止治療后，疾病仍逐漸消退。

免疫療法代表著一種與以往截然不同的治療范式，其目標(biāo)直指免疫系統(tǒng)而并非腫瘤本身。最早涉足這一領(lǐng)域的，是如今任職于得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的癌癥免疫學(xué)家詹姆斯·阿利森。上世紀(jì)80年代末，阿利森發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）可遏制T細(xì)胞對免疫系統(tǒng)發(fā)起進(jìn)攻，只要設(shè)法截住這一“攔路虎”，免疫系統(tǒng)就能不受羈絆地摧毀癌癥，并通過小鼠試驗證實了這個設(shè)想。

90年代初，日本生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種由瀕臨死亡的T細(xì)胞表達(dá)的分子——“程序性死亡因子”1（PD-1）——是遏制T細(xì)胞的另一個 “閘門”。2006年，以39名罹患5種不同癌癥的病人為對象的最初試驗開始。兩年后，醫(yī)生們不無驚訝地發(fā)現(xiàn)：在全部罹患不治之癥的志愿者中，有5人的腫瘤開始萎縮，少數(shù)患者存活時間超出了可能想象的預(yù)期。

2010年，美國癌癥研究所斯蒂文·羅森伯格提出了嵌合抗原受體療法 （CAR療法）——對病人的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，促使它們將腫瘤細(xì)胞作為標(biāo)靶。紐約癌癥中心的另一個團隊不久前在新奧爾良會議上披露：T細(xì)胞療法已使75名罹患白血病的成人和兒童中有45人病情完全緩解，雖然也有事后復(fù)發(fā)的案例。

眼下，免疫療法并非對每位患者都有效，研究人員對何以如此的緣由也一無所知。他們正在競相探索可望提供答案的生物標(biāo)記，尋覓完善和強化療法的良策。無論如何，癌癥治療的新篇章已被揭開。

癌癥免疫療法

以基因為標(biāo)靶的微型外科手術(shù)刀

上世紀(jì)20年代，顯微鏡被引入醫(yī)學(xué)界而發(fā)生一場外科手術(shù)革命，使主刀大夫能輕松完成對人體各器官的精準(zhǔn)定位。如今，由于一種代號為Cas9的蛋白，對基因組實施手術(shù)的生物學(xué)家也開始掌握與此相似的本領(lǐng)——Cas9一旦和靶向特異DNA序列的RNA結(jié)合，等同于為研究人員提供了一把可按慣例禁用、激活或改變基因的分子外科手術(shù)刀。

這種被稱為 “成簇規(guī)則間隔短回文重復(fù)序列”（CRISPR）的技術(shù)在2012年掀起了一股狂潮，十個月內(nèi)面世的出版物達(dá)50多份；一個介紹CRISPR“怎樣做”的網(wǎng)站，每天吸引約900名訪問者。自年初以來，有超過 12個團隊對小鼠、大鼠、細(xì)菌、酵母、斑馬魚、線蟲、果蠅、植物和人體細(xì)胞的特定基因作了操控，為理解這些基因功效和利用它們改善健康鋪平了道路。有一個團隊甚至報告稱，用這種方法使隱藏在T細(xì)胞內(nèi)的艾滋病病毒（HIV）陷于癱瘓。

2012年，研究人員首次用CRISPR在試管內(nèi)進(jìn)行了基因組編輯。目前這種技術(shù)正在完善中，隨著其標(biāo)靶精度的提高，從基礎(chǔ)研究邁向?qū)嵱冕t(yī)療只是一個時間問題。

透明如玻璃的大腦成像

觀察大腦的新窗口在這一年洞開了，它有望從根本上改變實驗室研究復(fù)雜器官的方式。這種被稱為CLARITY的成像技術(shù)可通過剔除構(gòu)成細(xì)胞膜的富含脂肪、光散射的脂質(zhì)分子，讓大腦組織變得透明如同玻璃——CLARITY用透明凝膠分子取代脂質(zhì)，卻保持所有的神經(jīng)元、其他大腦細(xì)胞及其細(xì)胞器完好無損，將大腦的紛繁復(fù)雜呈現(xiàn)得一清二楚。

早先創(chuàng)建透明大腦的嘗試，造成它們脆弱得難以承受處理，但CLARITY可保持組織的一定韌度，足以讓科學(xué)家用特定細(xì)胞類型、神經(jīng)傳遞質(zhì)或蛋白的標(biāo)記對它反復(fù)滲透，將它們洗掉，再度用不同的標(biāo)記對大腦進(jìn)行成像。研究人員表示，這一進(jìn)展可望將計算大腦區(qū)域神經(jīng)元總數(shù)的速度加快100倍。但目前這項技術(shù)仍限于少數(shù)組織，僅為直徑4毫米的小鼠大腦造像就要耗時9天。

人體克隆胚胎終于橫空出世

經(jīng)過漫長的挫折后，研究人員終于克隆出人體胚胎，并利用它們作為胚胎干細(xì)胞的來源?？寺〖夹g(shù)又名體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，也就是克隆“多利羊”的技術(shù)，科學(xué)家利用這種技術(shù)克隆出小鼠、豬、狗和其他動物，但人類細(xì)胞處理起來就棘手多了。

然而，俄勒岡靈長目動物研究中心的研究人員在2007年克隆出猴子胚胎并從中提取出胚胎干細(xì)胞。在這一過程中，他們發(fā)現(xiàn)很多微調(diào)訣竅可以讓這種技術(shù)更適合靈長目動物細(xì)胞，其中也包括人類細(xì)胞。最后的處方出奇地靈驗，胚胎干細(xì)胞的生成率約達(dá)到10%。一個關(guān)鍵的成分似乎是咖啡因，它有助于穩(wěn)定孱弱的人類卵細(xì)胞中的關(guān)鍵分子。

在初試人類克隆以來的年代里，研究人員發(fā)現(xiàn)可通過“重新編程”使成人細(xì)胞變成誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞，從而形成病人個性化的干細(xì)胞。經(jīng)科學(xué)家改進(jìn)用于人類細(xì)胞的方法，既不需要人類卵細(xì)胞也不涉及胚胎，但這項技術(shù)仍充滿爭議。俄勒岡的研究人員表示，盡管經(jīng)過數(shù)百次試驗，他們克隆的猴子胚胎沒有一個是讓代孕雌性動物妊娠的。

唯妙唯俏的“迷你”器官

盡管誘導(dǎo)干細(xì)胞生長為特異組織仍是一個挑戰(zhàn)，更不要說形成有組織的結(jié)構(gòu)了。但在2013年，研究人員在實驗室里仍培育出品種繁多的 “類器官”，除了肝芽、“迷你”腎外，最引人注目的是未成熟的人類大腦。

由奧地利研究人員培育的大腦，沒有血液供給，一旦達(dá)到蘋果種子般大小就會停止生長——核心細(xì)胞極度缺乏氧和其他滋養(yǎng)物也會相繼死亡——但是，類器官模擬發(fā)育人類大腦卻達(dá)到了驚人酷肖的程度，發(fā)育中的眼睛組織和膜層在顯微鏡下簡直跟人類早期胎兒大腦毫無二致。

研究人員先是激勵人類胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞變?yōu)樯窠?jīng)干細(xì)胞，然后將成簇的細(xì)胞懸浮于所謂基質(zhì)膠的膠狀物質(zhì)中，讓它們在生物反應(yīng)器內(nèi)生長——反應(yīng)器通過旋轉(zhuǎn)可幫助滋養(yǎng)物抵達(dá)細(xì)胞簇。

出乎意料的是，科學(xué)家看到了類似于眼睛早期發(fā)育的征狀：類器官已發(fā)育出與胎兒大腦的前腦、中腦和后腦屬于同一類別的膜層。他們還查看到外層腦下室區(qū)的證據(jù)，那是人類而并非鼠類的大腦所特有的。

宇宙粒子加速器被驗明正身

物理學(xué)家數(shù)十年來一直認(rèn)為，眾多以宇宙射線形式從太空潛入的高能質(zhì)子和原子核的起源，很可能是恒星或超新星爆炸后留下的殘骸?，F(xiàn)在這一構(gòu)想得到了確證。2013年，沿軌道運行的費米伽馬射線太空望遠(yuǎn)鏡，“出示”了第一份表明此類粒子在銀河系內(nèi)超新星的云狀殘余物中獲得加速的直觀證據(jù)。

恒星爆炸時噴出的物質(zhì)闖入恒星間一片稀薄的氣海中，幾乎沒有粒子會直接發(fā)生碰撞。然而，超新星粒子遇到太空磁場就會反彈，使磁場經(jīng)扭曲而形成雖無碰撞、卻揮之不去的震動，導(dǎo)致其他粒子在加速超前中被賦予更高的能量。70年代后期理論學(xué)家認(rèn)識到：質(zhì)子和核在震動中循環(huán)不已，可望經(jīng)加速而形成巨大能量——比粒子加速器所達(dá)到的高幾百倍。

然而，將宇宙射線追溯到超新星殘余物不是一件易事。質(zhì)子和核因帶電而在星際磁場中旋動。所以，等到宇宙射線抵達(dá)地球之際，不可能留下任何有關(guān)發(fā)源地的信息。費米團隊只得另覓他途以證明超新星對粒子的加速。

如果質(zhì)子是在超新星殘余物中被加速的，那么理應(yīng)會發(fā)生一些碰撞，即產(chǎn)生稍縱即逝、被稱為π零介子的粒子，并快速衰變?yōu)橐粚Ω吣芄庾?。然后，那些π零衰變理在超新星殘余物光子能譜中形成一個泄密的駝峰。費米團隊在收集5年的數(shù)據(jù)后，從兩種超新星殘余物中窺見到那種質(zhì)子加速的鮮明特征。

宇宙射線與超新星殘余物的關(guān)系

鈣鈦礦成為太陽能發(fā)電的新星

太陽能研究領(lǐng)域冉冉升起一顆新星，那就是廉價易制的鈣鈦礦結(jié)晶體，它們可將陽光中15%以上的能量轉(zhuǎn)化為電力。這一效率比4年前的3.8%大為提高，而且已超過研究人員摸索了數(shù)十年之久的其他兩項太陽能電池技術(shù)。

目前，鈣鈦礦太陽能電池依然落后于世界各地布滿屋頂?shù)墓杼柲茈姵匕?，后者的效率一般?0%左右，實驗室的可達(dá)到25%。但硅太陽能電池和其他高性能的太陽能材料，都要依賴必須在高溫中用昂貴的制造設(shè)備生成的半導(dǎo)體。鈣鈦礦則不然。迄今，用于太陽能電池的鈣鈦礦處理工藝非常簡單：在溶液中混合廉價的原始化合物，然后放到平面上干燥即可。出乎意料的是，采取這一工藝的鈣鈦礦具有很高的結(jié)晶品質(zhì)，竟有兩個小組用它制成了結(jié)晶要求近乎完美的激光器。

有關(guān)鈣鈦礦太陽能電池的最好消息，也許是它可以直接疊置到硅太陽能電池板上，和常規(guī)硅太陽能電池融匯一體。鈣鈦礦善于吸收陽光中藍(lán)綠相間的高能光子，而硅更擅長抓取低能的紅色和紅外光子，兩者結(jié)合的混合型效率可望高達(dá)30%。

睡眠的核心功能是清洗大腦

我們?yōu)槭裁匆撸可飳W(xué)面臨的問題沒有比它更關(guān)乎基本原理的。這一年，神經(jīng)科學(xué)家朝解答難題邁出了舉足輕重的一步。

大部分研究人員都承認(rèn)，睡眠可以達(dá)到很多目的，例如加強免疫系統(tǒng)和鞏固記憶。但是，他們長期以來一直在探尋休眠物種所共有的“核心”功能?？茖W(xué)家通過追蹤穿越入睡小鼠大腦的帶色染劑，直觀地探明了睡眠的基本目的：清洗大腦。他們發(fā)現(xiàn)小鼠處于酣睡狀態(tài)時，穿越其大腦的交通網(wǎng)絡(luò)會擴張60%，由此增加腦脊髓液的流量。波濤般涌動的髓液，將沖洗掉β淀粉樣蛋白等代謝排泄物；那些淀粉樣蛋白原本能讓神經(jīng)元平添斑塊，而且同老年癡呆癥有關(guān)。

在這項發(fā)現(xiàn)披露之前，研究人員認(rèn)為大腦處理細(xì)胞垃圾的唯一途徑，是讓它們經(jīng)分解后在細(xì)胞內(nèi)重新循環(huán)。如果未來的研究發(fā)現(xiàn)眾多其他物種也會經(jīng)歷這一大腦“家務(wù)料理”，那就表明睡眠的核心功能的確是清洗。

你的微生物，你的健康

承載著 300萬個不同基因的 100萬億個細(xì)胞——這就是寄宿在你體內(nèi)的微生物。它們不只是匆匆過客，如果動物研究得到印證的話，那么這些看不見的“蕓蕓眾生”還可從深層次上影響人體對周圍環(huán)境、疾病和醫(yī)學(xué)治療的反應(yīng)。2013年，研究人員開始精確鎖定微生物組促進(jìn)健康和引起疾病的特異方式。

·2008年，中國很多嬰兒因食用被三聚氰胺污染的配方乳粉而得腎結(jié)石（三聚氰胺是為增加配方表觀蛋白質(zhì)含量而非法使用的塑料添加劑）。2012年，研究人員發(fā)現(xiàn)“罪魁禍?zhǔn)住笨赡苁且环N桿菌。研究表明：接觸過三聚氰胺的小鼠在給予抗生素治療時患腎結(jié)石的較少。原因在于小鼠經(jīng)過治療后體內(nèi)缺少克雷伯氏菌，正是這種桿菌造成了三聚氰胺在腎內(nèi)的積聚。

·當(dāng)研究人員加大專食黏液的腸道細(xì)菌在小鼠內(nèi)臟的劑量時，即使飲食中脂肪含量偏高，它們的體重也會減輕而且胰島素控制狀況趨于良好。無論肥胖小鼠、大胖子還是2型糖尿病患者，這些細(xì)菌在體內(nèi)的含量一般都會減少。同樣的細(xì)菌似乎還會在伴隨胃旁路手術(shù)的減肥方面發(fā)揮作用。

針對更多頑癥的疫苗設(shè)計

結(jié)構(gòu)生物學(xué)就是從接近原子的水平去研究構(gòu)成活的有機物的分子，研究人員一直希望借助它能設(shè)計效力更強的疫苗。2013年，他們終于找到了令人信服的證據(jù)。

呼吸道合胞病毒（RSV）每年將數(shù)百萬患肺炎和其他肺病的兒童送進(jìn)醫(yī)院，疫苗研發(fā)卻始終步履艱難。嚴(yán)重的RSV疾病，每年在全世界造成16萬名兒童喪生。對高風(fēng)險的兒童來說，市售的帕利珠單抗雖能將送醫(yī)院的風(fēng)險降低一半，但必須反復(fù)使用，每劑量售價近1千美元，遠(yuǎn)不是多數(shù)病家所能承擔(dān)的。

最近，效率相當(dāng)于帕利珠單抗10到100倍的抗體被分離成功。美國過敏和傳染病研究所（NIAID）的研究團隊報告稱：它已完成對其中之一的結(jié)晶?？贵w可約束病毒表面F蛋白，而該蛋白是病毒在傳染過程中同細(xì)胞融合的。研究人員利用x射線衍射技術(shù)對結(jié)合抗體的結(jié)晶結(jié)構(gòu)作了鑒定，測繪出它附著于F蛋白的精確部位。

運用結(jié)構(gòu)分析的成果，NIAID設(shè)計出充當(dāng)免疫原的RSV F蛋白 （疫苗的主要成分）——F蛋白好比揭開匣盒即行跳起的玩偶——蛋白對高效力抗體的生成起到了刺激作用。它在一夜間成為RSV疫苗研發(fā)中的頭號 “黑馬”。目前盡管尚未涉及人類，但NIAID希望其產(chǎn)品可在18個月內(nèi)投入試驗。

[資料來源：Science][責(zé)任編輯：則 鳴]