果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶遺傳與分子機(jī)制研究進(jìn)展

呂卉卉 屠仁軍

LV Hui－h(huán)uiTU Ren－jun

（東南大學(xué)生命科學(xué)研究院，江蘇 南京 210096）

（Institute of Life Sciences，Southeast University，Nanjing，Jiangsu 210096，China）

學(xué)習(xí)記憶是動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)功能，一直都是神經(jīng)科學(xué)研究的焦點(diǎn)之一。對(duì)果蠅嗅覺(jué)聯(lián)想式學(xué)習(xí)記憶的深入研究，為了解大腦是如何行使學(xué)習(xí)記憶功能做出了很大貢獻(xiàn)。一種經(jīng)典的嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶方式是將一種氣味和一種懲罰或者獎(jiǎng)勵(lì)措施偶聯(lián)在一起，形成一種氣味偶聯(lián)式嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶，其中氣味分子作為一種條件刺激（conditioned stimulus，CS），懲罰性的（電擊）或獎(jiǎng)賞性的（蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)）刺激做為一種非條件刺激（unconditioned stimulus，US）。這需要果蠅的大腦中特定的分子、神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路，才能夠?qū)⑦@兩種信息整合在一起。

對(duì)果蠅學(xué)習(xí)記憶研究，一方面不斷獲取新的突變體種類，發(fā)現(xiàn)與果蠅學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的新的基因及其產(chǎn)物；另一方面，對(duì)己經(jīng)分離出來(lái)的突變體果蠅，進(jìn)一步分析其分子生物學(xué)以及細(xì)胞生物學(xué)等方面的功能。學(xué)習(xí)記憶突變體果蠅可以分為腦結(jié)構(gòu)突變體和生化突變體。對(duì)前者的研究［1］發(fā)現(xiàn)了果蠅的蘑菇體結(jié)構(gòu)以及中央復(fù)合體結(jié)構(gòu)在果蠅學(xué)習(xí)記憶中具有重要的中樞作用，對(duì)后者的研究［2，3］發(fā)現(xiàn)了眾多與果蠅學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的分子信號(hào)通路和神經(jīng)元環(huán)路。

1 學(xué)習(xí)記憶模式劃分

結(jié)合行為學(xué)分析手段、藥物學(xué)方法和各種單基因突變體果蠅，人們提出了果蠅在嗅覺(jué)聯(lián)想式學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中的多時(shí)程模型：短暫記憶（short－lived memory），即麻醉敏感記憶（anesthesia－sensitive memory，ASM），包 括 短 時(shí) 程 記 憶（short－term memory，STM）和 中 時(shí) 程 記 憶 （medial－term memory，MTM）；長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間記憶（long－lasting memory），包括抗麻醉記憶（anesthesia－resistant memory，ARM）和長(zhǎng)時(shí)程記憶（long－term memory，LTM）［4］。持續(xù)時(shí)間不同的學(xué)習(xí)記憶，它們各自所形成的機(jī)制也是不相同的。單次訓(xùn)練后產(chǎn)生的是不穩(wěn)定的記憶ASM，這種記憶可以被冷麻醉處理所阻斷，同時(shí)這些早期的記憶形式根據(jù)其分子機(jī)制的不同，又可以進(jìn)一步區(qū)分成STM和 MTM。這些記憶將會(huì)在數(shù)小時(shí)內(nèi)消退，而留下的ARM可以維持到1 d。假如多次間隔訓(xùn)練，則可以產(chǎn)生一種相對(duì)更穩(wěn)定的晚期記憶——LTM，這種記憶依賴于蛋白質(zhì)合成，能夠維持超過(guò)1個(gè)星期。

在過(guò)去30年的研究中，有報(bào)道［5］揭示了果蠅中的一些介導(dǎo)短時(shí)記憶和長(zhǎng)時(shí)記憶的遺傳分子機(jī)制。在分子生物學(xué)水平上，通過(guò)單個(gè)基因突變引起單個(gè)記憶階段的缺失，提示人們形成記憶的通路是按照一定的順序產(chǎn)生的。到目前為止，對(duì)突變體果蠅的研究表明，當(dāng)阻斷短時(shí)程記憶，往往跟隨著影響了后階段記憶的形成。例如，果蠅rutabaga（adenylyl cyclase），dunce（c AMPphosphodiesterase），以及 NF1基因的突變產(chǎn)生短時(shí)程記憶的缺陷，從而隨后造成長(zhǎng)時(shí)程記憶的缺陷［6，7］。

在神經(jīng)解剖學(xué)水平上，不同時(shí)程的記憶在大腦中的存儲(chǔ)區(qū)域在空間上是相互獨(dú)立的。蘑菇體是昆蟲(chóng)的高級(jí)活動(dòng)中樞，被稱為昆蟲(chóng)的智能中心，是記憶形成的中樞。蘑菇體神經(jīng)元可以分成三類：α／β，α’／β’，γ，每一個(gè)蘑菇體神經(jīng)元細(xì)胞，都把它們的軸突延伸至蘑菇體的神經(jīng)纖維區(qū)域，稱之為葉（lobes）。α／β，α’／β’神經(jīng)元的軸突分成兩個(gè)分支，α和α’分支構(gòu)成蘑菇體的垂直葉（vertical lobes），同時(shí)β和β’分支形成蘑菇體的水平葉（horizontal lobes），γ神經(jīng)元只形成一個(gè)水平葉。蘑菇體的γ神經(jīng)元參與短時(shí)記憶，而α／β神經(jīng)元?jiǎng)t參與長(zhǎng)時(shí)程記憶［6，8］。記憶的形成也會(huì)在其他神經(jīng)解剖學(xué)組織中發(fā)生和形成，包括觸角葉（antennal lobe，AL）、橢圓體（ellipsoid body，EB）、扇型體（fanshap body，F(xiàn)B）和 DAL神經(jīng)元等［3，9］，這些證據(jù)表明不同時(shí)相記憶的神經(jīng)通路是相互獨(dú)立的。

Rugose（rg）基因在蘑菇體中調(diào)控獎(jiǎng)罰性短時(shí)程嗅覺(jué)記憶的形成［10］。到目前為止，只有rg基因突變的果蠅，表現(xiàn)出短時(shí)程記憶的缺陷，而抗麻醉記憶和需要蛋白質(zhì)合成參與的長(zhǎng)時(shí)程記憶卻都表現(xiàn)正常［11］。這提示，在分子和神經(jīng)解剖學(xué)水平上，短時(shí)程記憶和長(zhǎng)時(shí)程的記憶鞏固也存在分離。

2 嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶的形成需要多種分子參與

很多基因?qū)π嵊X(jué)學(xué)習(xí)記憶的生理基礎(chǔ)起著重要作用，這些基因突變后會(huì)影響到嗅覺(jué)記憶形成，文獻(xiàn)［12］介紹了關(guān)于這些基因及其主要的生理學(xué)功能。很多參與學(xué)習(xí)記憶的基因在蘑菇體神經(jīng)元中高表達(dá)，例如dunce（dnc），rutabaga（rut），DCo，PKA－RI，leonardo （leo），Volado （Vol），fasciclin II（fasII）和pumilio （pum）等，其它一些基因（cre，osk，eIF－5C）通過(guò)報(bào)告基因的表達(dá)而推測(cè)出在蘑菇體中高表達(dá)。

很多影響學(xué)習(xí)記憶的新基因及其表達(dá)產(chǎn)物也被逐漸鑒定出來(lái)，盡管更加精確的機(jī)制并不清楚。Zeng等［13］發(fā)現(xiàn)突觸粘附分子Neurexin參與到了果蠅幼蟲(chóng)的嗅覺(jué)聯(lián)想學(xué)習(xí)記憶，Neurexin突變體果蠅表現(xiàn)出嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶的缺陷。Neurexin是一類神經(jīng)粘附分子，它們?cè)谕挥|的發(fā)生、維持以及功能中都扮演重要的角色［14］，在果蠅的大腦中廣泛表達(dá)，特別集中于蘑菇體。Knapek等［15］報(bào)道了一種廣泛表達(dá)的突觸前分子Bruchpilot（BRP），對(duì)抗麻醉記憶的形成是必須的。利用RNAi的方法降低BRP在蘑菇體中的表達(dá)，影響了果蠅的抗麻醉記憶的形成。BRP能夠促進(jìn)突觸前活性區(qū)的組裝，Ca2＋離子通道的募集以及突觸囊泡的釋放［16，17］。突觸前的Neurexin，BRP，Syd－1之間能夠形成一類復(fù)合體，起到募集組裝突觸的功能［18］，這些證據(jù)表明這些分子在同一條通路中參與學(xué)習(xí)記憶的形成。CHICO是脊椎動(dòng)物胰島素受體在果蠅中的同源蛋白，它在果蠅的大腦中廣泛表達(dá)，包括蘑菇體，Naganos等［19］發(fā)現(xiàn)果蠅CHICO突變體也表現(xiàn)出嗅覺(jué)聯(lián)想學(xué)習(xí)記憶的缺陷，但是其機(jī)制并不清楚。隨著更多的學(xué)習(xí)記憶分子被鑒定出來(lái)，相信人們將能夠更深入的了解學(xué)習(xí)記憶的遺傳分子機(jī)制。

3 不同類型神經(jīng)元在嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶中的作用

上級(jí)神經(jīng)元通過(guò)突觸前釋放的神經(jīng)遞質(zhì)作用于突觸后的遞質(zhì)受體，進(jìn)而傳遞信號(hào)到下級(jí)神經(jīng)元。果蠅大腦中神經(jīng)遞質(zhì)有谷氨酸（glutamate）、多巴胺（dopamine，DA）、章胺（octopamin，OA）、γ－氨基丁酸（GABA）、5－羥色胺（5－h(huán)ydroxy tryptamine，5－HT）等［20］，根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)以及遞質(zhì)受體的不同，神經(jīng)元可以分為不同類型。多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergic neurons）能夠傳遞懲罰性刺激信號(hào)，而章胺能神經(jīng)元（octopaminergic neurons）傳遞獎(jiǎng)賞性刺激信號(hào)到蘑菇體。來(lái)自GABA能神經(jīng)元的抑制性輸入作為控制嗅覺(jué)信號(hào)到蘑菇體的出入口，以此來(lái)控制果蠅學(xué)習(xí)某種氣味的能力。

3.1 多巴胺能神經(jīng)元

多巴胺是一種兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，涉及到大腦的眾多功能，包括行為、認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶等。在果蠅中，一般認(rèn)為多巴胺能神經(jīng)元傳遞懲罰性無(wú)條件刺激到蘑菇體［21］。多巴胺神經(jīng)元的軸突投射到蘑菇體的神經(jīng)纖維區(qū)，和臨近的蘑菇體神經(jīng)元形成突觸。根據(jù)在果蠅腦中的分布，多巴胺能神經(jīng)元可以分成13類，其中有三類（PAM，PPL1，PPL2ab）投射到蘑菇體的神經(jīng)纖維區(qū)［22］。電刺激果蠅的腹部，可以引起從多巴胺神經(jīng)元投射到蘑菇體lobes明顯的鈣信號(hào)［23］。這些證據(jù)表明多巴胺能神經(jīng)元能夠響應(yīng)電刺激，因此可以介導(dǎo)非條件刺激到蘑菇體中。15 min之前或者給出懲罰的條件刺激的同時(shí)阻斷多巴胺能神經(jīng)元的突觸傳遞，能夠阻斷刺激1 h之后的果蠅學(xué)習(xí)表現(xiàn)［24］。這表明條件刺激的同時(shí)多巴胺能神經(jīng)元突觸釋放對(duì)記憶的形成是必須的，這與這些神經(jīng)元在非條件信號(hào)呈現(xiàn)中所扮演的角色是一致的。dDA1和DAMB基因編碼蘑菇體神經(jīng)元中的D1樣DA受體，其中d DA1的突變體（dumb）表現(xiàn)出很少的或者幾乎缺失的嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶［25］。

但是多巴胺能神經(jīng)元并不是僅僅或者專一的在懲罰性嗅覺(jué)刺激的非條件刺激通路中起到作用。這些神經(jīng)元的激活對(duì)獎(jiǎng)賞性記憶形成也是需要的［26］。同時(shí)與學(xué)習(xí)記憶相反，多巴胺能神經(jīng)元還參與了遺忘的過(guò)程［27］。

3.2 章胺能神經(jīng)元

章胺做為節(jié)肢動(dòng)物中的神經(jīng)激素、神經(jīng)調(diào)質(zhì)以及神經(jīng)遞質(zhì)，是生命所必須的一種胺類物質(zhì)。其中被鑒定出的一個(gè)章胺受體基因優(yōu)先在蘑菇體中表達(dá)，同時(shí)和腺苷環(huán)化酶相偶聯(lián)，這暗示章胺在調(diào)控行為可塑性中的重要作用。酪氨β羥化酶，一種合成章胺所必須的酶，其突變體果蠅獎(jiǎng)賞性學(xué)習(xí)記憶受到損傷，但是懲罰性條件刺激學(xué)習(xí)記憶正常。訓(xùn)練前在果蠅的食物中添加章胺能夠挽救這種突變體的獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)的缺陷［24］。阻斷章胺能神經(jīng)元的突觸傳遞，能夠損傷幼蟲(chóng)的嗅覺(jué)獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)［28］。這些結(jié)果暗示，章胺對(duì)獎(jiǎng)賞的加固是充分且必須的，這可能是通過(guò)激活章胺受體在蘑菇體神經(jīng)元中的表達(dá)起作用的。

3.3 GABA能神經(jīng)元

γ－氨基丁酸是調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮的主要的抑制性遞質(zhì)［29］。在果蠅和哺乳動(dòng)物中，學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)環(huán)路都受GABA能神經(jīng)元的抑制性輸入高度調(diào)控。昆蟲(chóng)的蘑菇體受到GABA能中間神經(jīng)元的支配，利用Gad－Gal4（限制在GABA神經(jīng)元中表達(dá)）驅(qū)動(dòng)UAS－GFP的表達(dá)，顯示GFP全部在蘑菇體Calyx處聚集。由于GFP和突出前的標(biāo)記分子Synaptobrevin共表達(dá)，因此推測(cè)這些投射在蘑菇體的Calyx部位形成了功能性的突觸［30］。有人［31］發(fā)現(xiàn)蘑菇體的lobes區(qū)表達(dá)GABA 受體 RDL（resistance to dieldrin），這暗示 GABA能神經(jīng)元的投射可能在記憶的形成中扮演重要的角色。在蘑菇體中過(guò)表達(dá)RDL損害了嗅覺(jué)記憶的形成。另外，利用RNAi的方法降低RDL在蘑菇體中的表達(dá)增強(qiáng)了記憶的獲得，而不是記憶的穩(wěn)定，因此，蘑菇體中RDL的表達(dá)水平影響了記憶的獲取水平。

APL （anterior paired lateral）神經(jīng)元投射的 GABA能輸入到蘑菇體lobes區(qū)。APL的胞體定位于蘑菇體Calyx的側(cè)面，靠近側(cè)角（lateral horn，LH）［30］。通過(guò)特異性 RNAi方法阻斷APL神經(jīng)元中GABA的生物合成能夠增強(qiáng)嗅覺(jué)記憶的獲取。APL神經(jīng)元的功能成像分析顯示在接受氣味和電刺激時(shí)能夠增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平和遞質(zhì)的釋放。這些結(jié)果顯示APL神經(jīng)元通過(guò)釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，抑制嗅覺(jué)學(xué)習(xí)，而GABA則是通過(guò)激活蘑菇體突觸后的RDL受體起作用的。這些都表明，GABA能神經(jīng)元的信息傳遞在學(xué)習(xí)和記憶中扮演著重要的角色。

4 腺苷酸環(huán)化酶

c AMP信號(hào)通路是了解最多的第二信使介導(dǎo)的信號(hào)途徑，在脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物的突觸可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶中都起著重要的作用。在果蠅中，有一系列c AMP信號(hào)通路中的效應(yīng)分子都是學(xué)習(xí)記憶所必須的。

腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）能夠催化 ATP脫去一個(gè)焦磷酸生成c AMP，生成的c AMP作為第二信使通過(guò)激活PKA（c AMP依賴性蛋白激酶），使靶細(xì)胞蛋白磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)。腺苷酸環(huán)化酶在蘑菇體神經(jīng)元中表達(dá)，參與嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶，由rut基因編碼。rut突變體表現(xiàn)出嗅覺(jué)學(xué)習(xí)的缺陷，在成蟲(chóng)蘑菇體中表達(dá)rut能夠恢復(fù)學(xué)習(xí)能力［32］。很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)這種形式的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)條件刺激與非條件刺激信號(hào)的整合至關(guān)重要。該酶對(duì)鈣和鈣調(diào)蛋白以及G蛋白的刺激很敏感［33］。因此，由于同時(shí)發(fā)生的電刺激和氣體分子的刺激，嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶可以引發(fā)兩種通路。刺激非條件刺激通路能夠激活多巴胺或者章胺受體相關(guān)聯(lián)的G蛋白，刺激條件刺激通路能夠通過(guò)電壓門(mén)控離子通道增加蘑菇體神經(jīng)元的鈣離子內(nèi)流。

通過(guò)果蠅大腦神經(jīng)元功能成像試驗(yàn)，Tomchik等［34］報(bào)道多巴胺、章胺或者乙酰膽堿（Ach）能夠提高蘑菇體中c AMP的濃度。把ACh添加到蘑菇體的Calyx能夠模擬氣味的信號(hào)，把多巴胺添加到蘑菇體的lobes能夠模擬電刺激信號(hào)，同時(shí)能夠增加c AMP的積累。重要的是，同時(shí)把乙酰膽堿添加到蘑菇體的Calyx，把多巴胺添加到蘑菇體的lobes能夠產(chǎn)生一個(gè)協(xié)同的增加c AMP的信號(hào)。這種協(xié)同作用增加的c AMP的濃度要比它們單獨(dú)作用增加的總和還要多得多。這種c AMP信號(hào)的協(xié)同作用依賴于腺苷酸環(huán)化酶，突變體則不能夠顯示這種協(xié)同效應(yīng)。報(bào)道［35］也證實(shí)腺苷酸環(huán)化酶激活c AMP的一個(gè)效應(yīng)分子PKA，做為條件刺激和非條件刺激信號(hào)同時(shí)發(fā)生的檢測(cè)器。

5 嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶神經(jīng)環(huán)路

5.1 嗅覺(jué)信號(hào)、電刺激傳遞途徑

果蠅的嗅覺(jué)器官由天線（antennae）和下顎須（maxillary palps）組成，它們上面存在許多毛狀突起（sensilla），起到感知環(huán)境中氣味分子的作用。在果蠅的頭部，大約有1 300個(gè)嗅覺(jué)受體神經(jīng)元（olfactory receptor neurons，ORN），它們的樹(shù)突深入毛狀突起，其中嗅覺(jué)受體（olfactory receptor，OR）則分布在嗅覺(jué)受體神經(jīng)元中［36］。如圖1所示，嗅覺(jué)受體能夠識(shí)別環(huán)境中的氣味分子，從而引發(fā)嗅覺(jué)受體神經(jīng)元去極化，進(jìn)而傳導(dǎo)該信號(hào)。嗅覺(jué)受體神經(jīng)元的軸突投射至觸角葉區(qū)，它是昆蟲(chóng)大腦的嗅覺(jué)中心。嗅覺(jué)神經(jīng)元和投射神經(jīng)元（projection neurons，PN）在小球區(qū)（glomeruli）形成突觸。小球區(qū)是突觸密集、球形的神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)，起到翻譯來(lái)自嗅覺(jué)神經(jīng)元信號(hào)的作用。大約180個(gè)投射神經(jīng)元把它們的突觸伸展到蘑菇體的Calyx區(qū)域以及側(cè)角。蘑菇體神經(jīng)元也把它們的樹(shù)突投射到Calyx區(qū)域，和投射神經(jīng)元的軸突形成突觸。通常，科學(xué)家們用全細(xì)胞記錄或者鈣離子成像來(lái)研究嗅覺(jué)信號(hào)［37］。目前，人們還不明確果蠅接受電擊信號(hào)的神經(jīng)環(huán)路，但確切的是多巴胺能神經(jīng)元在傳遞懲罰性電擊信號(hào)中扮演著重要的角色。

圖1 果蠅嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶神經(jīng)環(huán)路簡(jiǎn)圖Figure 1 Neuronal circuit of Drosophila learning ＆ memory

5.2 DAL神經(jīng)元

長(zhǎng)時(shí)程記憶依賴于蛋白質(zhì)的合成，Chen等［9］利用溫度敏感的毒素介導(dǎo)的核糖體失活抑制蛋白質(zhì)合成的方法，對(duì)果蠅中條件性嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶后蛋白質(zhì)合成進(jìn)行單個(gè)神經(jīng)元的篩選。令人意外的是，在一對(duì) DAL（dorsal－anterior－lateral）神經(jīng)元中抑制蛋白質(zhì)的合成破壞了長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成，而不是在通常認(rèn)為學(xué)習(xí)記憶的中樞——蘑菇體。利用光轉(zhuǎn)變熒光蛋白KAEDE報(bào)告內(nèi)源性蛋白質(zhì)合成技術(shù)，在間斷性訓(xùn)練后，它們可以直接觀察到DAL神經(jīng)元中c AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 CREB依賴的 Ca MKII（calcium／calmodulin－dependent protein kinase II）和period 基因的轉(zhuǎn)錄激活。阻斷 DAL神經(jīng)元的輸出后，會(huì)破壞記憶的索取，而不是記憶的獲得和鞏固。這些發(fā)現(xiàn)提示一個(gè)蘑菇體之外的記憶環(huán)路：長(zhǎng)時(shí)程記憶的鞏固（從蘑菇體到DAL神經(jīng)元），記憶的存儲(chǔ)（DAL神經(jīng)元），記憶的索?。―AL神經(jīng)元到蘑菇體）。同時(shí)這些發(fā)現(xiàn)也表明了蘑菇體之外的CREB介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)在學(xué)習(xí)記憶中的重要作用。

5.3 橢圓體R2／R4m神經(jīng)元

橢圓體位于蘑菇體的后方，是中央復(fù)合體比較靠前的結(jié)構(gòu)，它由四類Large－field ring神經(jīng)元（R1－R4）構(gòu)成了典型的圓環(huán)形結(jié)構(gòu)。有人［38］報(bào)道了橢圓體中的NMDA受體對(duì)長(zhǎng)時(shí)程記憶的鞏固起到重要的作用。Zhang等［3］發(fā)現(xiàn)激活橢圓體中的R2／R4m神經(jīng)元并不影響果蠅的學(xué)習(xí)指數(shù)，而是特異的消除了麻醉敏感記憶。他們又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其中約有2／3的R2／R4m是GABA能神經(jīng)元，起到抑制麻醉敏感記憶的作用。利用 GRASP （GFP reconstitution across synaptic partners）技術(shù)，他們又揭示了位于橢圓體神經(jīng)元突觸區(qū)域的橢圓體和蘑菇體之間潛在的突觸聯(lián)系，暗示了存在于這兩種重要的大腦結(jié)構(gòu)之間的雙向連接。他們的發(fā)現(xiàn)揭示了橢圓體和蘑菇體之間的直接連接，為對(duì)嗅覺(jué)學(xué)習(xí)記憶之間的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)提供了新的見(jiàn)解。

5.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)元：APL和DPM

DPM（dorsal paired medial）神經(jīng)元能夠支配蘑菇體，同時(shí)它們主要投射到蘑菇體α’和β’lobes區(qū)域，懲罰性和獎(jiǎng)賞性的嗅覺(jué)記憶的形成均需要DPM神經(jīng)元的輸出［39］。神經(jīng)元細(xì)胞之間也會(huì)形成縫隙連接（gap junction），它們形成的連接能夠使得小分子穿梭于細(xì)胞之間，同時(shí)使得細(xì)胞之間的活性同步化，從而起到調(diào)節(jié)神經(jīng)元的代謝和穩(wěn)態(tài)的作用，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)縫隙連接和記憶的形成有一定的關(guān)系［40］。Wu等［41］發(fā)現(xiàn)APL和DPM神經(jīng)元，能夠和 MB之間形成異性的縫隙連接。利用RNA干擾技術(shù)，分別降低APL和DPM神經(jīng)元中in x 7和in x 6基因的表達(dá)水平，他們發(fā)現(xiàn)果蠅表現(xiàn)出正常的嗅覺(jué)學(xué)習(xí)能力和完整的抗麻醉記憶，但是不能夠形成麻醉敏感記憶。這些結(jié)果提示APL、DPM神經(jīng)元和蘑菇體之間形成的異嗜性縫隙連接是形成記憶的蘑菇體神經(jīng)環(huán)路中至關(guān)重要的組成部分，潛在的構(gòu)成穩(wěn)固麻醉敏感記憶的新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

6 結(jié)語(yǔ)和展望

從信息的加工處理角度來(lái)看，記憶需要被接收，編碼，存儲(chǔ)，保留以及索取等一系列過(guò)程［42］，最后才能形成一個(gè)完整的學(xué)習(xí)記憶回路，其中記憶的鞏固顯得尤為重要。在該過(guò)程中，每個(gè)涉及到的單個(gè)神經(jīng)元內(nèi)，都會(huì)發(fā)生很多的變化，比如配體與受體結(jié)合，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，蛋白質(zhì)的磷酸化，新基因的合成等等。此外，也需要不同類型的神經(jīng)元以及腦區(qū)組織之間信息交流、傳遞。目前，對(duì)此了解依然很有限，很多的科學(xué)問(wèn)題仍需探索解決。

基于果蠅強(qiáng)大的分子工具以及遺傳學(xué)操作，已經(jīng)了解了很多學(xué)習(xí)記憶的潛在機(jī)制。這幫助人們闡釋了關(guān)于學(xué)習(xí)的條件刺激和非條件刺激的神經(jīng)通路以及整合的調(diào)控分子、實(shí)時(shí)分子動(dòng)態(tài)。由于果蠅的大腦結(jié)構(gòu)比高等生物簡(jiǎn)單得多，人們能夠很容易地鑒定出參與形成學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)元、相關(guān)的神經(jīng)元環(huán)路，從而解析出學(xué)習(xí)記憶的遺傳與分子機(jī)制。至今，對(duì)果蠅學(xué)習(xí)記憶的研究已經(jīng)歷了一個(gè)從行為學(xué)到分子神經(jīng)生物學(xué)的過(guò)程。得益于新的生物學(xué)手段技術(shù)的改進(jìn)，人們能夠更加微觀地研究、揭示學(xué)習(xí)記憶的遺傳分子機(jī)制。除此之外，為了進(jìn)一步解析嗅覺(jué)信息的傳遞通路，人們目前最關(guān)心的是如何將果蠅中得到的研究成果推廣到高等動(dòng)物的研究中去。學(xué)習(xí)記憶是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，在神經(jīng)科學(xué)研究的漫漫長(zhǎng)路中我們還有很長(zhǎng)的路要走，其明確的機(jī)制將會(huì)對(duì)日后神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，尤其是學(xué)習(xí)記憶相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的治療帶來(lái)巨大的飛躍。

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