骨髓脂肪的生物學(xué)功能及其與骨密度的關(guān)系研究進(jìn)展

盛佳智，弓臘梅，胡 敏

(1.四川文理學(xué)院體育學(xué)院，四川 達(dá)州 635000；2.廣州體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康系，廣東 廣州 510500)

·綜 述·

骨髓脂肪的生物學(xué)功能及其與骨密度的關(guān)系研究進(jìn)展

盛佳智1*，弓臘梅2*，胡 敏2

(1.四川文理學(xué)院體育學(xué)院，四川 達(dá)州 635000；2.廣州體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康系，廣東 廣州 510500)

近年來研究表明骨髓脂肪在不同的年齡段、不同的營養(yǎng)狀況呈現(xiàn)不同的功能，其與骨密度的關(guān)系也呈現(xiàn)不一致性，且不同人群其含量變化趨勢有差異。本文就骨髓脂肪與骨密度的關(guān)系及其潛在的生物學(xué)功能進(jìn)行綜述。

骨髓脂肪；骨密度；脂肪堆積

骨髓脂肪是骨髓微環(huán)境的重要組成部分，然而它的功能我們還是不清楚的。骨髓脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞共同來源于骨髓基質(zhì)細(xì)胞，二者存在基因同源性，在一定的條件下可以相互轉(zhuǎn)分化[1]。在人體生長發(fā)育與衰老過程中骨髓會(huì)逐漸由紅骨髓轉(zhuǎn)變成為黃骨髓，即骨髓脂肪化，其本質(zhì)是骨髓中脂肪細(xì)胞增多。骨髓脂肪細(xì)胞對(duì)造血微環(huán)境具有負(fù)調(diào)節(jié)作用，能抑制骨髓造血、抑制造血重建時(shí)造血干細(xì)胞在骨髓中的植入[2]。脂肪細(xì)胞來源于間充質(zhì)干細(xì)胞，其分化過程經(jīng)歷了間充質(zhì)干細(xì)胞、成脂肪細(xì)胞、前體脂肪細(xì)胞、不成熟脂肪細(xì)胞和成熟脂肪細(xì)胞幾個(gè)階段[3]。骨髓脂肪細(xì)胞具有和其他基質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的功能，如在部分血細(xì)胞成熟過程中起支持細(xì)胞作用，在骨形成中起成骨細(xì)胞作用[4]，主要在未成年階段(比如青春期和青春前期等)[5]。前體脂肪細(xì)胞在人胚胎發(fā)育的后期開始分化為脂肪組織，但其主要分化過程在出生后進(jìn)行[5]。許多研究表明；骨髓脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間可以相互轉(zhuǎn)換[1]，影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨或者成脂分化的途徑主要有(1)hh-BMPs途徑；(2)核激素受體途徑；(3)G蛋白偶聯(lián)受體途徑；(4)縫隙接合通信途徑；(5)有絲分裂原激活蛋白激酶信號(hào)通路途徑[6]。

最新的研究顯示骨髓脂肪與骨密度[7]、骨的完整性負(fù)相關(guān)[8]，因此，其可能是骨轉(zhuǎn)化的一種重要調(diào)控器。本文的重點(diǎn)是討論骨髓脂肪的生物學(xué)功能、與年齡以及骨密度的關(guān)系。因此，將來的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究將對(duì)較好的理解骨髓脂肪的生理角色和臨床應(yīng)用更為必要。

1 骨髓脂肪的特征、測量方法和測試部位

1.1 特征 雖然骨髓脂肪來源于白色脂肪組織，卻具有褐色脂肪組織的特征，骨髓脂肪具有特色的表現(xiàn)型，即白色脂肪組織和褐色脂肪組織，然而褐色脂肪組織為其標(biāo)志物，由于年齡和2型糖尿病引起的褐色脂肪組織下降，有助于骨髓造血環(huán)境的負(fù)改變，支持骨重建和紅細(xì)胞生成[9-10]。

1.2 骨髓脂肪的測量方法和測試部位 使用磁共振波譜分析，非侵襲性的精確量化髓質(zhì)的脂肪組織含量以脂滴/水的形式[11]，也有研究使用T1-W磁共振測試的[12-13]。在測試方法上的爭論，允許他們在較大的范圍內(nèi)測量骨髓脂肪，使用CT定量評(píng)價(jià)骨髓中的脂肪也是可行的方法[14]，最重要的是，這些方法都有相似的發(fā)現(xiàn)。在測試部位上眾多研究測試的為腰椎[12]，也有測試部位在骨盆和全身，以及股骨[15]等處。

2 不同人群的骨髓脂肪

2.1 健康人群的骨髓脂肪 對(duì)于健康人群的研究，表明不論男性還是女性，骨髓脂肪含量均隨著年齡的增長而增加，白色脂肪組織與骨密度的關(guān)系依從于位點(diǎn)作用。內(nèi)臟脂肪組織在青少年和成年群體中與骨密度呈負(fù)相關(guān)[12]，然而，對(duì)于肥胖的青少年，皮下脂肪組織與骨密度正相關(guān)[10]；在高加索女人這個(gè)群體中，骨髓脂肪與骨密度呈負(fù)相關(guān)[16]；在亞、非和拉美的男性和中年女性(38～52歲)人群中也是這種趨勢，這種相關(guān)關(guān)系在年輕和年老的群體也同樣存在[17]。Wren等[15]研究顯示：在兩組年輕的個(gè)體(小于25歲)和年長的男女(大于55歲)中股骨皮質(zhì)骨骨密度與骨髓脂肪呈負(fù)相關(guān)。然而：骨密度與骨髓脂肪的關(guān)系是復(fù)雜的，不是單一的負(fù)相關(guān)關(guān)系。比如：在青春發(fā)育期，骨髓脂肪與骨密度均增加[4]。暗示：不同的過程并不一直相伴相反的模式。相似的，雖然男性骨髓脂肪高于女性，但男性依然具有相當(dāng)高的骨量。

2.2 特殊人群的骨髓脂肪 與普通體重正常的健康對(duì)照組相比，神經(jīng)性厭食的個(gè)體具有較高的骨髓脂肪含量[18]，肥胖人群也具有較高的骨髓脂肪含量，且骨髓脂肪與內(nèi)臟脂肪呈正相關(guān)，與胰島素樣生長因子1呈負(fù)相關(guān)。這暗示內(nèi)臟脂肪對(duì)骨健康的有害影響可能部分通過胰島素樣生長因子1介導(dǎo)來調(diào)控骨髓脂肪與骨家族的關(guān)系，而骨髓脂肪在這個(gè)過程中起到什么作用是未知的[18]。

臨床的研究描述：1型糖尿病顯著的特征為較低的骨量，較高的骨折發(fā)病率，雖然其中的機(jī)制還不清楚[19]。最近的研究發(fā)現(xiàn)：與健康對(duì)照組比較，1型糖尿病患者骨髓脂肪含量沒有顯著不同。骨髓脂肪含量與代謝性疾病也沒有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)[19]。因此，目前不清楚的是骨髓脂肪是否在糖尿患者的骨量流失過程中起到核心作用。進(jìn)一步的研究需要調(diào)查1型糖尿患者的骨密度與骨髓脂肪含量之間的關(guān)系。在患有2型糖尿病的絕經(jīng)期超重婦女群體中，骨髓脂肪含量與骨密度顯著呈負(fù)相關(guān)，一個(gè)借助CT的研究發(fā)現(xiàn)，患有2型糖尿病的絕經(jīng)期超重婦女，骨髓脂肪含量可能影響或者被糖控制或者影響[19]。

3 骨髓脂肪組織潛在的功能

目前對(duì)于骨髓脂肪功能的認(rèn)識(shí)還是很有限的，幾乎沒有專門的數(shù)據(jù)表明骨髓脂肪組織、成骨組織或者造血增生方面的獨(dú)立作用[20]。Naveiras等[9]認(rèn)為骨髓脂肪細(xì)胞負(fù)調(diào)控造血微環(huán)境]。Baker等[21]對(duì)大鼠運(yùn)用跑臺(tái)模型，證實(shí)耐力運(yùn)動(dòng)顯著降低了成年雄性C57BL/6大鼠股骨骨髓腔脂肪含量，增加了造血成分。而人體骨髓脂肪分泌的瘦素又可以通過交感神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)控骨的形成，這支持Elefteriou等[22]和Takeda等[23]的研究結(jié)論，這里就有一個(gè)假設(shè)，通過對(duì)瘦素水平的調(diào)節(jié)從而進(jìn)一步調(diào)控造血增生是一件值得思考的事情。另外Gevers等[24]發(fā)現(xiàn)生長激素在骨髓脂肪上有特殊的作用，而不是簡單地調(diào)控骨和脂肪的代謝，且認(rèn)為骨髓脂肪譜系對(duì)于生長激素是一個(gè)靶，且具有主要的作用，生長激素獨(dú)立的降脂作用，提供更重要的激素提供局部的高能代謝。而Bathija等[25]更早地支持骨髓脂肪更多的涉及到造血過程，而不是能量代謝。

在和骨骼的關(guān)系方面的研究，筆者已經(jīng)注意到(提示)在成骨作用降低和脂肪組織的浸入之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，這被Takeda等[23]和Schellinger等[26]證實(shí)。這些數(shù)據(jù)產(chǎn)生了一系列批判性的問題，尤其是骨髓脂肪在調(diào)控脂肪分化和功能方面的角色。

4 骨髓脂肪與年齡、骨密度的關(guān)系

4.1 骨髓脂肪含量與年齡 在人類，骨髓脂肪隨著年齡的增長而增加，同時(shí)下降的荷爾蒙可能歸因于這一因素。在動(dòng)物模型，C57BL/6大鼠是一種頻繁勞損的研究模型，大于20個(gè)月的大鼠，在其遠(yuǎn)側(cè)股骨和近側(cè)脛骨聚積了骨髓脂肪，而不是在椎骨，鑒于這一點(diǎn)，這是一種與年齡相關(guān)的骨小梁骨量下降，而不是皮質(zhì)骨骨密度下降。Syed等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充雌激素可以防止(阻止)切除卵巢大鼠的骨髓脂肪組織過多，這些發(fā)現(xiàn)主要體現(xiàn)在絕經(jīng)期且補(bǔ)充雌激素的女性個(gè)體上。Justesen等[28]研究發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，骨髓脂肪/總骨體積比值增加，且與年齡顯著正相關(guān)(r=0.53，P＜0.001；n=53)。在白種女性人群，骨盆骨髓脂肪含量亦隨著年齡增長[13]。

4.2 骨髓脂肪含量與骨密度 Bredella等[29]對(duì)神經(jīng)性厭食的成年女性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)比較10名神經(jīng)性厭食和10名健康的對(duì)照組研究(年齡等相匹配)，在椎骨和股骨處的骨髓脂肪含量與腰椎和臀部的骨密度負(fù)相關(guān)，并且控制有無月經(jīng)之后，那些關(guān)系依然顯著。在對(duì)肥胖的女性研究發(fā)現(xiàn)，腰椎4骨髓脂肪與骨小梁骨密度負(fù)相關(guān)。Justesen等[28]在對(duì)骨質(zhì)疏松的群體研究發(fā)現(xiàn)骨小梁體積/總體積與骨髓脂肪/總骨體積負(fù)相關(guān)，或者骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)[13]，不論是在男性還是女性，都表現(xiàn)出這種結(jié)果[17]。

關(guān)于對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病群體在此方面的研究，認(rèn)為骨盆、腰椎處的骨髓脂肪與腰椎骨密度負(fù)相關(guān)[12]，同時(shí)，不論是在1型還是在2型糖尿病，均被證實(shí)骨髓脂肪含量與骨密度負(fù)相關(guān)[19]。在健康的群體，眾多研究(包含我們的前期研究)顯示骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)，具體見表1。然而，Newton等[4]對(duì)青春期前期的25名黑人和34名白人女性研究發(fā)現(xiàn)，骨髓脂肪與總骨量正相關(guān)，這也說明在不同的階段，骨髓脂肪的作用以及與骨量，骨密度的關(guān)系是不同的。

表1 支持骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)的研究()

表1 支持骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)的研究()

文獻(xiàn)Justesen et al.[28]年份2001樣本79 Shen et al.[13]200756組成骨質(zhì)疏松：26，女對(duì)照組(31女22男) 56女年齡(歲) 70±3 65±3 47.4±7.6 Di Iorg iet al.[17]2008255女126/男129 BMI(kg/m2) 23±4 26±1 24.3±4.2其他特征骨質(zhì)疏松17.9±1.9/18.3±1.8 Bredella et al.[29]200920女 實(shí)驗(yàn)組10/對(duì)照組10 24.2±4.4/23.3±3.7無無29.8±7.6/29.2±5.2 Di Iorgi et al.[14]20103939女17.2±1.4 Wren et al.[15]201117 Shen et al.[12]2012560 Slade et al.[19]201228 Min Hu et al.[7]201425年輕組：5女/3男年長組：3女/6男年輕組：(98男/180女)年長組：(82男/198女)男：13(5對(duì)照/8患病)女：15(7對(duì)照/8患病) 25男(14摔跤/11普通對(duì)照) 17.6±1.0/21.9±1.7神經(jīng)性厭食癥23.4±3.1無無無1型糖尿病主要結(jié)果骨小梁體積/總體積與骨髓脂肪/總骨體積負(fù)相關(guān)全身骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)骨髓脂肪與腰椎和大腿骨密度負(fù)相關(guān)L4腰椎骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)骨髓脂肪與皮質(zhì)骨面積負(fù)相關(guān)股骨處骨髓脂肪與皮質(zhì)骨骨密度負(fù)相關(guān)骨盆，腰椎處的骨髓脂肪與腰椎骨密度負(fù)相關(guān)骨髓脂肪與骨密度負(fù)相關(guān)21.1±2.4 62.6±4.2 29.4±5.8/30.3±5.3 58.4±13./57.1±13.9 36±14/37±12 38±13/40±12 22.9±3.4/22.4±1.6 22.9±2.6 27.1±5.3 25.2±3.7/26.2±6.2 26.2±3.9/27.4±5.4 26.2±3.7/27.7±4.2 22.0±3.0/24.0±5.2 23.2±1.5/21.1±2.3健康群體 腰椎2～4骨髓脂肪含量與腰椎骨密度負(fù)相關(guān)

在運(yùn)動(dòng)能否降低骨髓脂肪含量方面的動(dòng)物模型[25]，對(duì)大鼠運(yùn)用跑臺(tái)訓(xùn)練，證實(shí)耐力運(yùn)動(dòng)顯著降低了成年雄性C57BL/6大鼠股骨骨髓腔脂肪含量，增加了造血成分。王穎捷等[30]也取得了類似的發(fā)現(xiàn)。在人體實(shí)驗(yàn)方面，Casazza等[31]報(bào)道了每周訓(xùn)練3次，每次20 min，為期10周的中等強(qiáng)度訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)顯著降低了發(fā)育期青少年的骨髓脂肪含量，增加了全身骨量。

5 結(jié) 論

骨髓脂肪在不同的年齡段其呈現(xiàn)生理功能是不同的，與骨密度的關(guān)系也是不一致的，在不同的人群其含量變化趨勢有差異。不論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人體測試，大都揭示了骨髓脂肪組織與骨密度負(fù)相關(guān)。即骨髓脂肪含量越高，骨密度越低，發(fā)生骨折的可能性越大。不同的人群及營養(yǎng)狀況，骨髓脂肪與身體成分的關(guān)系是不一致的。理解骨髓脂肪的功能和它的調(diào)控激素，對(duì)理解它在骨骼的完整性與骨髓脂肪在造血調(diào)控以及骨流失的病理學(xué)中的關(guān)系起著至關(guān)重要的作用。

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Research progress on biological function of bone marrow adipose and its relationship with bone mineraldensity.

SHENG Jia-zhi1*,GONG La-mei2*,HU Min2.

1.Department of Physical Education,Sichuan University of Artsand Science,Dazhou 635000,Sichuan,CHINA;2.Department of Sport Science and Health,Guangzhou Institute of Physical Education,Guangzhou 510500,Guangdong,CHINA

Recent studies showed that bone marrow adipose tissue(BMAT)displayed different functions with various ages and nutritional status,and it had diverse relationships with bone mineral density(BMD).Meanwhile,the content of BMAT was various in different groups.In this paper,the potential biological function of BMAT and its relationship with BMD was reviewed.

Bone marrow adipose tissue;Bone mineral density;Fat accumulation

R338.2+1

A

1003—6350（2014）24—3668—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.24.1428

2014-07-20)

國家自然科學(xué)基金(編號(hào)：30971419)；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：S2012010009966)；四川省教育廳項(xiàng)目(編號(hào)：14ZB0311)*并列第一作者。

胡 敏。E-mail:whovmin@hotmail.com